糖尿病神经病变治疗与思考

*P< 0.05
H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153–159.
25
前列腺素E1治疗糖尿病 周围神经病变Meta分析
目的：系统评价前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变（ DPN）的疗效及安全性。
外周神经传导速度（ 米/秒）
皮肤温度（℃）
Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin
22
and various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.
Res Clin Pract. 2007 ;77S184-9.
无症状≠无神经病变
糖尿病神经病变分期
致残性 有症状 无症状 无证据
• N3：致残性神经病变
• N2：症状性神经病变
N2a：有症状、体征且检测异常 N2b：N2a+显著踝关节内翻缺陷
• N1：无症状性糖尿病神经病变
N1a：没有症状或体征但神经病变检测*异常 N1b：检测异常且神经检查（+）
2 糖尿病神经病变发病机制
• 糖尿病神经病变是微血管病变
3 糖尿病神经病变的治疗
• 指南建议治疗应改善微循环 • 早期应用凯那可显著改善微循环 • 后期应用凯时靶向改善病变血管微循环
12
糖尿病神经病变发生机制
神经病变
神经血供不足 神经内膜缺氧
微血管 损伤
13 N E Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.
对照组的症状评分没有改善
Akahori H, Takamura T, Hayakawa T, et al. Prostaglandin E1 in lipid microspheres ameliorates diabetic peripheral neuropathy: clinical usefulness o2f3
4 Diabetes Care. published online June 29, 2012
糖尿病神经病变的危害
周围神经病变—可致关节脱位、畸形，影响关节功能， 并导致下肢溃疡、坏疽甚至截肢，严重影响患者生活质量
自主神经病变—可引起胃肠道、泌尿生殖系及心血管等 症状，可导致无痛性心梗甚至猝死
？ 治疗效果不尽如人意
我们忽视了什么
应根据发病机制 选择合适的治疗方法
11 ANDREW JM, et al. DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 4, APRIL 2005.
目录
1 糖尿病神经病变流行病学
• 糖尿病神经病变发病率高，危害严重 • 糖尿病神经病变漏诊率高 • 强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效
• 强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效
2
糖尿病神经病变发病机制
• 糖尿病神经病变是微血管病变
3
糖尿病神经病变的治疗
• 指南建议治疗应改善微循环 • 早期应用凯那可显著改善微循环 • 后期应用凯时靶向改善病变血管微循环
17
ADA指南根据机理研究结果显示： 前列腺素类似物改善神经病变是有效的
Ø根据微血管因素导致神经组织缺血缺氧机制，微血管扩张剂是有效的 Ø根据其他机制研发的药物，基本都是无效的
方法：收集以PGE1为干预措施治疗DPN的随机对照试验， 按Cochrane系统评价方法，评价纳入研究的方法学质量并 提取有效数据进行Meta分析。
结果：共纳入了31个RCT，包括2497例 DPN患者。
26
李 亚等 前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-16
各大指南明确指出神经病变属于微血管病变
美国临床内分泌医师协会指南
微血管病变分为视网膜病变、肾脏病变及神经病变
美国糖尿病协会指南 苏格兰院际指南网络 中国糖尿病指南
将糖尿病视网膜病变、 肾脏病变及神经病变列入微血管病变
• Add your title in here
糖尿病神经病变属于微血管病变
糖尿病神经病变是微血管病变
生产
工艺
直径0.2μm
研究表明脂微球粒径在0.2 µm粒径，有更强的悬浮性能，
最符合病变部位血管内壁环境，极易及血管内壁亲和。 微球原研针剂，其卓越的生产工艺，良好的粒径
凯时®脂
大小控制工艺，脂微球粒径基本在0.2 µm粒径，这是脂微球药剂靶 向性的保证，也是凯时®独一无二的技术优势。
31
脂微球粒径均一性差, 稳定性和安全性的隐患
总结
糖尿病神经病变发病率高，危害严重 神经病变漏诊率高，应早诊早治 神经病变应根据发病机制—微血管病变选择合适的治疗方
法 凯时可有效改善微循环，治疗糖尿病神经病变，改善患者
临床症状。
29
凯时®自上市以来获得最广泛的认可度
• 凯时上市至今，以其卓越的疗效及安全性得到了广大医生的认可，
30
高品质的脂微球粒径 凯时疗效的基础
凯时显著改善糖尿病 伴神经病变患者症状评分
纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组及对照组，显示凯时可显著 改善患者总体症状评分，而病情较重（评分较高）的患者亦有显著改善
。*P< 0.05
凯时组症状评分明显改善(*P< 0.05)
（●）凯时组11例使用脂微球PGE1
（○）凯时组中的评分≥60的8例患者明显改善
凯时-靶向改善微循环
20
凯时显著减少内皮素-1， 改善微循环
40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著 降低ET-1(P<0.05) ET-1强力收缩血管、促进平滑肌细胞增生，及糖尿病微血管病变的发 生发展显著相关
。
Itoh Y, Yasui T, Kakizawa H,et al. The therapeutic effect of lipo PGE1 on diabetic neuropathy-changes in endothelin and
神经传导速度（m·s-1）
○抗氧化剂组 △醛糖还原酶抑制剂组 *血管扩张剂组 ●其他组（包括氨基胍及必需脂肪酸等）
血流量
16 NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.
目录
1 糖尿病神经病变流行病学
• 糖尿病神经病变发病率高，危害严重
• 糖尿病神经病变漏诊率高
Bouhon AJ，et al．Diabetes Care，2005，28：956-62．
18
2013版中国2型糖尿病防治指南
糖尿病神经病变的治疗
•改善微循环：提高神经细胞的血供及氧供。常用 药如前列腺素类似物（前列腺素E1）、己酮可可 碱、山莨菪碱、西洛他唑、钙拮抗剂和活血化瘀 类中药等
19 2013年中国糖尿病防治指南
14
荧光相对强度
神经滋养血管血流受损
研究显示，糖尿病神经病变患者神经血流显著减少（荧光强度代表血流量）。
c-对照 d-糖尿病 n-神经病变
15 NE Cameron, et al. Diabetologia (2001) 44:1973-1988.
神经传导速度及血流量密切相关
将大鼠分为四个不同治疗组（抗氧化剂、醛糖还原酶抑制剂、血管扩张剂及其他）， 结果显示，血流量低时神经传导速度较低，随血流量增大神经传导速度亦加快，到高 血流量时达到渐近线，及正常大鼠一致。
• N0：无糖尿病神经病变客观证据
*神经传导，定量感觉检查 （QST）， 或自主神经检测异常
7 ANDREW JMB, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 6, JUNE 2004.
糖尿病神经病变漏诊率高
纳入40岁以上糖尿病患者419例，调研其下肢病变发病率，显示糖尿病神 经病变无症状患者占患者总数一半以上，导致漏诊率高，治疗延迟。
2
中国糖尿病微血管并发症患病率高
中国糖尿病防治指南2008指出，微血管并发症眼部病变、肾脏病变、
神经病变患病率都很高，特别是神经病变，高达60.3%。
3 中国糖尿病防治指南2008
KORA F4研究显示： 糖尿病前期人群也易发生周围神经病变
IFG和IGT人群中多发性四肢末端感觉运动神经病变（DSPN）的患病率及糖尿病患者相似，其中IFG-IGT人群患 病率接近正常人群的3倍
糖尿病神经病变治疗 与思考
目录
1 糖尿病神经病变流行病学
• 糖尿病神经病变发病率高，危害严重 • 糖尿病神经病变漏诊率高 • 强化降糖治疗对糖尿病神经病变无效
2 糖尿病神经病变发病机制
• 糖尿病神经病变是微血管病变
3 糖尿病神经病变的治疗
• 指南建议治疗应改善微循环 • 早期应用凯那可显著改善微循环 • 后期应用凯时靶向改善病变血管微循环
发生率（%）
下肢动脉 周围神经
疾病
病变
溃疡
任何下肢 疾病
8 EDWARD WG, et al. DIABETES CARE, VOLUME 27, NUMBER 7, JULY 2004.
糖尿病早期神经病变无症状患者 比例较高，导致漏诊率高
有神经病变 主诉者—
25%
经音叉震动 觉检查—
50%
电生理检查 —增至80%
Semmes–Weinstein monofilaments for evaluating diabetic sensory abnormality. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(3):153-159.
凯时显著改善患者麻木及感觉缺失
纳入27例糖尿病神经病变患者分为凯时治疗组及对照组，结果显示 凯时可显著改善患者神经病变症状如麻木与感觉缺失症状。
麻木评分 感觉缺失评分
*P<0.05
H Akahori, et al. Diabetes Research and Clinical Practice 64 (2004) 153–159.
24
凯时改善神经功能疗效持久
对3例病人进行了长期随访， 凯时疗效至少持续6个月，进一步说明了凯时 对糖尿病神经病变的疗效，不仅在治疗的过程中疗效很好，而且在停药后 也会持续很长的时间。
various angiopathic factors. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2001;66(3):221-234.
21
凯时显著提高 不同部位神经传导速度
40例糖尿病神经病变患者分为凯时组和对照组，治疗4周。凯时显著提高 感觉神经和运动神经速度（p<0.05），并提高手足皮肤温度（p<0.05）
生产 工艺
直径0.2μm 各仿制品由于在技术和工艺的限制，粒径大小控制工艺欠
佳，粒径通常在0.12-028 µm之间。粒径过大无法在血 管中顺畅流动，无法到达血管病变部位，粒径过小无法及 血管内壁亲和，并在血管内循环中分解，药剂被肺循环灭 活。脂微球起不到靶向作用，药效也远
2008年中国糖尿病防治指南
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5
神经病变及病程呈正相关
病变初期神经纤维变性或者髓鞘再生功能损害，临床表现为疼痛或感觉异常等阳性症状 晚期神经纤维数量逐渐减少，表现为感觉消失（阴性症状）的区域以及严重程度不断增加 神经内膜微血管的数量随着神经纤维数减少相应降低，且基底膜增厚
Yagihashi S, Yamagishi S, Wada R. Pathology and pathogenetic mechanisms of diabetic neuropathy: correlation with clinical signs and symptoms. Dia6betes
凯时显著改善DPN症状及体征 优于B族维生素
27
李 亚等 前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6):404-16
凯时显著改善DPN神经传导速度 优于其他改善微循环的药物
28
李 亚等 前列腺素E1治疗糖尿病周围神经病变的系统评价 Chin J Evid-based Med, 2006, Vol.6(6) :404-16
经复杂的周围 感觉神经及自 主神经功能检 查阳性率高达
90%
9 赵志刚. 中华医学会糖尿病学分会第14次全国学术会议.苏州，2010年11月.
Steno-2研究-多因素干预治疗13.3年 神经病变患病率仍很高
强化治疗
传统治疗
10 Gaede P, et al. N Engl J Med. 2008 ;358(6):580-91.