结直肠癌的免疫治
MSS型结直肠癌的免疫治疗----路在何方？
MSS型结直肠癌的免疫治疗----路在何方？展开全文肠癌是全球第三大最常见的癌症类型，尽管部分肠癌患者能利用免疫疗法药物来进行治疗，但这部分具有dMMR/MSI的病人仅占肠癌病人的5%，其余的占肠癌95%具有pMMR/MSS特征的对当前的免疫疗法并无反应，免疫治疗仍然处于裹足不前的状态。
这些肠癌细胞在患者体内所产生的环境会抑制宿主机体免疫系统，最后会抵抗免疫治疗导致治疗无效。
pMMR/MSS类型的肠癌免疫治疗应答不良的原因有以下4点：••••低TMB。
低新抗原产生。
pMMR患者平均体细胞的突变为73个，而dMMR患者平均体细胞突变为1782个。
低TILs浸润。
肿瘤间质高浸润TAM（肿瘤相关巨噬细胞）针对pMMR/MSS类型肠癌的免疫治疗策略••••增加肿瘤抗原提呈增加效应细胞对肿瘤抗原的识别重建免疫原性的肿瘤微环境降低免疫抑制性信号策略一：增加新抗原与抗原的提呈通过肿瘤疫苗或特异性双抗，增加肿瘤相关抗原的暴露，联合免疫检查点抑制剂增加治疗的响应率。
理想的肿瘤抗原应该是肿瘤细胞高表达，正常细胞不表达或低表达，使其对正常细胞的毒性降至最低。
CEA是肿瘤相关的癌胚抗原，在80%的结直肠癌上过表达，正常组织低表达，可以作为较理想的肿瘤抗原。
Cibisatamab(CEA-TCB)是一种T细胞双特异性抗体，能同时与白细胞表面的CD3蛋白和肿瘤细胞表面名为CEA的蛋白进行结合，该结构使得Cibisatamab的一只“手臂”附着在CEA上，另一只手臂拉过来，激活T细胞，促使其攻击肿瘤。
T细胞重定向双特异性抗体的一个主要优势是，它们可以独立于新生抗原负载介导T细胞对癌细胞的识别。
CEA在许多结直肠癌细胞表面过表达，Cibisatamab是一种有前途的非高突变MSS结直肠癌免疫治疗药物。
I期试验显示，至少两种既往化疗方案失败的CEA表达转移性CRC 患者中，分别有11%(4/36)和50%(5/10)的患者接受单药治疗或联合PD-L1抑制抗体治疗后表现出抗肿瘤活性，影像上表现为肿瘤组织有收缩。
结直肠癌
定义
结直肠肿瘤就是发生于结、直肠及 肛管粘膜上皮的肿瘤。有良性与恶 性之分。 结直肠的恶性肿瘤既大肠癌。包括 肛管直肠癌，结肠癌。
结直肠癌流行病学
男性：16.6/10万 全球结肠癌平均发病率 女性：14.7/10万
男性：11.9/10万
全球直肠癌平均发病率
女性：7.7/10万
化
疗
化疗作为根治术的辅助治疗有一定的 价值。 术前化疗是安全的，优点是不易导致吻 合口裂开 术后化疗的优点在于能够提高手术效果 或延长病人的生存期。
常用化疗药物
1．氟尿嘧啶及其衍生物: 5-Fu＼替加氟\卡培他滨＼S1 ２．奥沙利铂(Oxaliplatin) ３．伊立替康(Irinotecan) ４．靶向治疗药物 ： 西妥昔单抗 (Cetuximab;C225） 贝伐单抗(Bevacizumab;Avastin) 吉非替尼(Gefitinib) 泊尼单抗（panitumumab）
临床症状
便血、大便形状改变、大便习惯改 变、腹部肿块，急慢性肠梗阻，肠 穿孔，消瘦，乏力，贫血，水肿等 临床症状。
现代仪器与病原学诊断
大便潜血试验 钡灌肠和气钡双对比造影检查 内窥镜检查 CT检查 腔内B超检查 细胞学检查
中医辨证诊断
本病中医称为锁肛痔，肠结。临床 分三个阶段辨证施治。 早期阶段：癌肿较小，局限，未侵 犯重要脏器，正气不衰，临床多以 气滞血瘀，湿热蕴结症型出现。治 易用下法。以消瘤驱邪为主。
Gastroenterol 2006;130:16341648
溃结的肠镜监视注意事项
扁平的炎性黏膜:每10cm,直、乙结肠每5cm活检4块
氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌试验
氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌试验结直肠癌作为一种常见的恶性肿瘤，早期诊断与治疗一直备受关注。
近年来，氟尿嘧啶替代治疗方式的试验引起了广泛的关注与讨论。
本文将介绍氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌试验的相关研究进展、治疗机制及可能的前景。
结直肠癌是一种以结直肠粘膜上皮细胞为起源的恶性肿瘤，多见于中老年人群。
传统的治疗方法包括手术切除、放化疗等，但对于晚期病例，治疗效果较差。
因此，寻找新的治疗手段对于结直肠癌患者的生存期和生活质量提高具有重要意义。
氟尿嘧啶是一种经典的化疗药物，常用于结直肠癌的治疗。
然而，长期使用氟尿嘧啶容易产生耐药性和副作用，限制了其临床应用。
针对这一问题，研究者开始探索氟尿嘧啶的替代治疗方法。
目前，针对氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌的试验主要集中在以下几个方面：1. 靶向药物联合治疗：研究者通过结合氟尿嘧啶与靶向药物，如抗血管生成药物（如贝伐单抗）、靶向EGFR的药物（如曲妥珠单抗），以期提高治疗效果。
这些靶向药物可以阻断肿瘤血液供应，抑制肿瘤生长和转移，从而增强氟尿嘧啶的疗效，减少毒副作用。
2. 免疫疗法的应用：免疫疗法作为一种新兴的治疗手段，通过激活机体自身免疫应答来抑制肿瘤生长。
近年来，氟尿嘧啶与免疫疗法的联合应用在结直肠癌的治疗中取得了一定的突破。
例如，通过将检查点抑制剂与氟尿嘧啶联合应用，可以提高免疫系统对结直肠癌的攻击力，从而延长患者的生存期。
3. 基因治疗：基因治疗是利用基因工程技术将特定基因导入到患者体内，以修复或增强肿瘤抑制基因的功能。
在氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌的试验中，研究者将基因治疗与氟尿嘧啶联合应用，以提高对抗肿瘤的能力。
例如，研究者通过导入MTHFR基因，可以增强氟尿嘧啶的代谢，从而提高药物的疗效。
总的来说，氟尿嘧啶替代治疗结直肠癌的试验主要集中在靶向药物联合治疗、免疫疗法的应用和基因治疗等方面。
尽管这些试验在一定程度上取得了一些突破，但目前仍面临着一些挑战。
首先，这些试验还处于早期阶段，尚需进一步的研究验证其安全性和有效性。
不可切除结直肠癌治疗
不可切除结直肠癌的治疗面临诸多挑 战，如肿瘤耐药性的产生、治疗副作 用的影响、患者身体状况的限制等。
PART 02
诊断与评估
诊断标准及流程
诊断标准
通常基于临床表现、内窥镜检查 、组织病理学检查等多方面的信 息进行综合判断。
诊断流程
包括初步筛查、内窥镜检查、影 像学检查、组织病理学检查等步 骤，确保准确诊断。
影像学检查在评估中应用
腹部CT
评估肿瘤大小、位置、 与周围器官关系及淋巴
结转移情况。
胸部X线或CT
检查肺部是否有转移病 灶。
超声内镜
评估肿瘤浸润深度及与 周围组织关系。
MRI
对软组织分辨率高，有 助于评估肿瘤与周围结
构的关系。
实验室检查与分子生物学标志物
01
02
03
常规检查
包括血常规、尿常规、便 常规、生化检查等，评估 患者一般状况。
象。
新型联合模式探索
01
免疫联合化疗
通过联合使用免疫药物和化疗药物，能够增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀
伤作用，同时降低化疗药物的毒副作用，提高患者的耐受性和治疗效果
。
02
靶向联合免疫治疗
针对结直肠癌患者的不同基因突变情况，设计个性化的靶向药物和免疫
药物联合治疗方案，能够更精准地抑制肿瘤细胞的生长和扩散，提高治
未来不可切除结直肠癌的治疗 将更加注重多学科协作，包括 肿瘤科、外科、放疗科、影像 科等多个学科的专家共同参与 ，为患者制定更加科学、合理 的治疗方案。
2023-2026
END
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REPORTING
伊立替康
通过抑制DNA拓扑异构酶I来发挥抗肿瘤作用，主 要用于治疗晚期大肠癌。
中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)
中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）导语：结直肠癌是世界范围内发病率和死亡率排名前列的恶性肿瘤之一。
随着人口老龄化的趋势和环境及生活方式的改变，结直肠癌在中国的发病率呈增长趋势。
为了规范结直肠癌的诊疗，提高患者的生存率和生活质量，中国肿瘤学会结直肠癌专业委员会制定了《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》。
一、诊断1. 临床观察：对高危人群进行常规的体格检查和腹部触诊，了解患者病史、症状及体征，重点询问家族史和肠道疾病史。
2. 高危人群筛查：根据年龄、家族史、环境和生活方式等因素对高危人群进行筛查，如粪便DNA检测、结肠镜检查等。
3. 影像学检查：包括盆腔超声、腹部CT、胸部CT以及骨扫描等，以评估肿瘤的分期及转移情况。
4. 病理学检查：通过组织活检或手术标本病理学分级，确定肿瘤的类型、分化程度和淋巴结转移情况。
二、治疗1. 外科治疗：手术切除是结直肠癌的主要治疗方式，根据癌肿的位置和分期选择不同的手术方法，包括肠道吻合术、直肠切除术等。
对于早期癌或无法耐受手术的患者，还可以考虑内镜下黏膜切除术或介入治疗。
2. 化疗：手术后的化疗可减少复发和转移的风险，同时也可以通过新辅助化疗或姑息化疗来缓解症状和控制疾病进展。
3. 放疗：结直肠癌的放疗主要用于术前辅助治疗、术中放疗或姑息治疗，可以通过减少局部复发和控制疾病进展来提高患者生存率。
4. 靶向治疗：EGFR抗体、VEGF抗体等靶向药物的应用可以有效抑制肿瘤生长和进展，提高患者的生存率。
5. 免疫治疗：PD-1抗体、PD-L1抗体等免疫治疗药物的应用在结直肠癌治疗中也显示出一定的效果，可用于晚期或转移性结直肠癌患者。
三、术后辅助治疗1. 化疗：对于高危患者，术后化疗可以减少复发和转移的风险，主要通过氟尿嘧啶联合奥沙利铂等化疗药物。
2. 靶向治疗：EGFR抗体、VEGF抗体等可以用于KRAS野生型患者进行靶向治疗，提高患者的生存率。
免疫治疗在癌症中的应用
联合治疗：免疫治疗 与其他治疗手段（如 手术、放疗、化疗） 的结合，可提高综合 治疗效果。
作者：
肿瘤溶解综合征： 免疫治疗可能导致 肿瘤细胞迅速溶解 ，引起高尿酸血症 、高钾血症等严重 并发症
皮肤反应：如皮疹、瘙痒等，可采用抗过敏药物治疗 消化系统反应：如恶心、呕吐、腹泻等，需注意饮食调整，严重者可使用止吐药物 免疫相关不良反应：如免疫性肝炎、免疫性肺炎等，需及时就医治疗 疲劳和肌肉疼痛：注意休息，可适当进行按摩或理疗缓解症状
激活免疫系统：通 过药物、疫苗或其 他手段刺激免疫系 统，使其对癌症细 胞发起攻击。
调节免疫反应：通 过调节免疫反应， 使免疫系统对癌症 细胞更加敏感，提 高治疗效果。
增强免疫细胞的活性 ：通过基因编辑等技 术增强免疫细胞的活 性，使其更有效地攻 击癌症细胞。
抑制癌症细胞的生 长：通过抑制癌症 细胞的生长和扩散 ，降低其对免疫系 统的抵抗能力。
作者：
定义：免疫治疗是指通过调节人体免疫系统来攻击癌症细胞的方法。
分类：免疫治疗可以分为非特异性免疫增强疗法和特异性免疫疗法两类。
非特异性免疫增强疗法：通过激活或增强人体免疫系统的非特异性功能来 攻击癌症细胞。 特异性免疫疗法：利用人体免疫系统的特异性来识别和攻击癌症细胞。
免疫治疗起源：20世 纪初，免疫学基础研 究开始起步
免疫治疗与放疗联合 ：增强免疫应答，提 高局部控制率
免疫治疗与靶向治疗 的联合：协同作用， 克服耐药性
免疫治疗与细胞治疗 的联合：拓展治疗手 段，提高治愈率
预防性疫苗：针对特 定癌症的预防性疫苗 研究正在进行中，有 望降低癌症发病率。
早期诊断：免疫治疗 结合筛查手段，提高 早期癌症诊断率，有 助于提高治愈率和生 存率。
什么是结肠直肠癌病因和治疗方法
什么是结肠直肠癌病因和治疗方法结肠直肠癌的发生、发展是一个多步骤、多阶段、多基因参与的复杂过程。
下面是店铺整理的什么是结肠直肠癌，欢迎阅读。
什么是肝曲结肠癌结肠癌，位置在升结肠和横结肠交汇的地方，就是以肝脏定位的结肠直肠癌(carcinoma of colon and rectum)胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。
其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。
结肠直肠癌发生率jiechang-zhichang’ai中国在世界上属于低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势。
本病多发生在中年以上的男性，以40～70岁最为多见，但20世纪末发现30岁以下者亦不少见。
男女两性发病比例约为2:1。
本病和其他恶性肿瘤一样,发病原因仍不清楚,可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。
癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上皮癌及粘液癌。
本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径,播散到其他组织和脏器。
根据临床表现、X射线钡剂灌肠或纤维结肠镜检查，可以确诊。
治疗的关键在于早期发现、及时诊断和手术根治。
本病的预后取决于早期诊断和及时手术治疗。
一般癌肿只限于肠壁者预后较好，浸润到肠外者预后较差，年轻患者、癌瘤浸润广泛、有转移者或有并发症者预后不良。
结肠直肠癌病因不十分清楚，但是，已经知道可能与以下癌前病变和一些因素有关：①在许多临床实践中发现结肠息肉可以恶变,其中乳头状腺瘤最易恶变,可达40%;在家族性息肉病的病人中,癌变的发生率则更高,这说明结肠癌与结肠息肉关系密切。
②部分慢性溃疡性结肠炎可以并发结肠癌,发生率可能比正常人群高出5～10倍。
发生结肠癌的原因可能与结肠粘膜慢性炎症刺激有关，一般认为在炎症增生的过程中，经过炎性息肉阶段发生癌变。
结直肠癌的临床研究进展
结直肠癌的临床研究进展结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。
近年来，随着医学研究的不断深入和技术的不断进步，结直肠癌的临床研究取得了显著的进展，为患者的治疗和预后带来了新的希望。
一、早期筛查与诊断技术的发展早期发现结直肠癌对于提高治愈率和生存率至关重要。
目前，常用的筛查方法包括粪便隐血试验、结肠镜检查、虚拟结肠镜检查等。
粪便隐血试验是一种简单、无创的筛查方法，但敏感性较低。
结肠镜检查是诊断结直肠癌的金标准，可以直接观察肠道内的病变，并进行活检和治疗，但该检查具有一定的侵入性，患者接受度相对较低。
近年来，虚拟结肠镜检查技术逐渐受到关注。
这种技术通过对腹部进行 CT 扫描，然后利用计算机软件重建肠道的三维图像，从而实现对肠道病变的检测。
与传统结肠镜检查相比，虚拟结肠镜检查具有无创、快速等优点，但对于较小的病变可能存在漏诊的风险。
此外，基因检测技术在结直肠癌的早期筛查中也展现出了巨大的潜力。
研究发现，某些基因突变与结直肠癌的发生密切相关，通过检测这些基因突变，有助于早期发现高危人群，从而采取相应的预防和监测措施。
二、治疗方法的创新（一）手术治疗手术仍然是结直肠癌治疗的主要手段之一。
随着微创手术技术的不断发展，腹腔镜手术和机器人辅助手术在结直肠癌治疗中的应用越来越广泛。
与传统的开腹手术相比，微创手术具有创伤小、恢复快、术后并发症少等优点，能够显著提高患者的生活质量。
同时，对于晚期结直肠癌患者，姑息性手术如造瘘术等可以缓解症状，提高患者的生存质量。
（二）化疗化疗是结直肠癌综合治疗的重要组成部分。
传统的化疗药物包括 5-氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等。
近年来，随着药物研发的不断推进，新型化疗药物如卡培他滨、替吉奥等的出现，为结直肠癌的治疗提供了更多的选择。
此外，化疗方案也在不断优化。
联合化疗方案如 FOLFOX（5-氟尿嘧啶+奥沙利铂）、FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+伊立替康）等在提高疗效的同时，也减少了不良反应的发生。
结直肠癌免疫治疗标准
结直肠癌免疫治疗标准主要包括以下几个方面：
1.患者的身体状况：如果患者的身体状况比较好，没有严重的心
脏病、糖尿病等疾病，而且对免疫治疗没有过敏反应，一般可以进行免疫治疗。
2.肿瘤的分期：如果是早期结直肠癌，患者的身体情况比较好，
肿瘤体积较小，没有出现扩散和转移的情况，此时进行免疫治疗的效果比较好。
如果是中晚期结直肠癌，患者的身体情况比较差，肿瘤体积较大，出现了扩散和转移的情况，此时进行免疫治疗的效果可能不佳。
3.免疫治疗的评估：在进行免疫治疗前，需要进行免疫治疗的评
估，主要包括T细胞免疫治疗的评估、NK细胞免疫治疗的评估、功能状态评估、肿瘤是否转移等。
4.特定类型的结直肠癌：对于错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不
稳定性高（MSI-H）的结直肠癌患者，帕博利珠单抗单药治疗具有良好的安全性，可改善与健康相关的生活质量，成为一线治疗标准。
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024(全文)
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。
在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。
一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。
通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。
针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。
对这一现象有两种假说。
其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。
染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。
高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。
MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。
转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。
正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。
MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。
另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。
炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。
例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。
2021V2结肠癌NCCN指南发布，张卫教授解读4大更新点
2021V2结肠癌NCCN指南发布，张卫教授解读4⼤更新点*仅供医学专业⼈⼠阅读参考⼀⽂知晓结肠癌的最新诊疗策略！近⽇，NCCN（美国国⽴综合癌症⽹络）官⽹更新了2021第⼆版（V2）结肠癌指南。
与2020版NCCN指南相⽐，2021 V1更新了许多新诊疗⽅案，包括靶向和免疫治疗，逐渐打破结肠癌既往以化疗为基础的治疗格局。
对此，“医学界肿瘤频道”有幸邀请到上海长海医院肛肠外科主任张卫教授围绕更新要点进⾏解读。
1优化辅助治疗周期：根据不同分期，细化FOLFOX、CAPEOX的治疗时长①T3,N0,M0的微卫星稳定（MSS）/错配修复基因完整（pMMR）且⽆⾼危因素的患者，卡培他滨、5-FU（5-氟尿嘧啶）/亚叶酸钙的新增治疗时限均为6个⽉。
②T3,N0,M0的⾼危患者或T4,N0,M0（MSS/pMMR）患者，卡培他滨、5-FU/亚叶酸钙、FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）的新增治疗时限均为6个⽉；CAPEOX（奥沙利铂+卡培他滨）的新增治疗时限为3个⽉。
③T1-T3,N1的低危III期患者，移除了6个⽉FOLFOX的1类推荐，现FOLFOX时限为3-6个⽉。
④T4,N1-2；任意T,N2的⾼危III期患者，移除了6个⽉CAPEOX的1类推荐，现CAPEOX时限为3-6个⽉。
移除了6个⽉FOLFOX的1类推荐。
指南截图CAPEOX和FOLFOX治疗时长的依据：脚注u中指出，CAPEOX⽅案的3个⽉与6个⽉疗程⾮劣效性未被证实，但3个⽉CAPEOX的5年⽣存率在数值上与6个⽉疗程相似，为82.1%vs81.2%（HR 0.96），且毒副反应更少（Ander T,et al. Lancert Oncol 2020; 21:1620-1629），因此⽀持3个⽉CAPEOX⽤于⼤部分III期结肠癌患者。
对于T1-3，N1（低危III期患者），3个⽉CAPEOX的⽆疾病⽣存期（DFS）⾮劣效于6个⽉CAPEOX，但3个⽉与6个⽉FOLFOX⽅案的⾮劣效性未被证实。
2020结直肠癌免疫治疗专家共识
结直肠癌患者免疫治疗专家共识王峰 1，王梓贤 1，陈功 1，骆卉妍 1，张东生 1，邱妙珍 1，王德深 1，潘志忠 2，沈琳 3，李进 4，张苏展 5，徐瑞华 11中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广州，510060；2 中山大学肿瘤防治中心结直肠外科，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心，广州，510060；3 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，北京，100142；4 同济大学附属上海市东方医院肿瘤内科，上海，200120；5 浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科，浙江，310009通讯作者：徐瑞华，E-mail：xurh@背景在过去的数十年里，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）在多个瘤种取得成功。
目前，免疫治疗已经成为结肠直肠癌（colorectal cancer, CRC）治疗领域的研究热点[1，2]。
研究表明，对于错配修复缺陷（mismatch repair-deficient, dMMR）或微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high, MSI-H）的转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）患者而言，单独阻滞程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein-1 PD-1)或联合使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, anti-CTLA-4）的治疗均能够实现持久响应[3-6]。
然而，在患者亚组中检测出dMMR/MSI-H 状态的最佳诊断方法和以抗PD-1为基础的最佳治疗方式依然存在争议。
此外，大多数转移性结直肠癌病例为非错配修复缺陷（mismatch repair-proficient, pMMR）或微卫星稳定（microsatellite stable, MSS）状态，通常无法从ICIs中获益[3,7]，由此也催生许多研究探寻在这一患者亚组中有效的联合治疗方案。
结直肠癌肿瘤疫苗研究进展
·综述·*通信作者:崔诗允,主治医师,E-mail :******************.cn结直肠癌肿瘤疫苗研究进展汪雨彤1,叶凡1,张霄1,邹睿涵1,崔诗允2*1.南京医科大学第一临床医学院,江苏南京2111662.南京医科大学第一附属医院肿瘤科,江苏南京210029【摘要】结直肠癌作为全球三大常见恶性肿瘤之一,每年约有数百万例新病例产生。
在生物免疫治疗的迅速发展下,免疫疗法为结直肠癌的治疗带来新的方案。
肿瘤疫苗通过放大抗肿瘤免疫应答,激活患者体内特异性抗肿瘤反应,从而对肿瘤进行预防或治疗。
本文就结直肠癌肿瘤疫苗的研制基础、临床研究进展以及疫苗开发遇到的挑战进行综述。
【关键词】结直肠癌;肿瘤疫苗;研究进展;解决策略Advances in vaccines for colorectal cancerWang Yutong 1,Ye Fan 1,Zhang Xiao 1,Zou Ruihan 1,Cui Shiyun 2*1.Nanjing Medical University,Nanjing 211166,Jiangsu,China2.Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,Jiangsu,China【Abstract 】Colorectal cancer is one of the three most common malignant tumors worldwide,with millionsof new cases predicted each year.With the rapid development of biological immunotherapy,immunotherapy has brought new solutions to the treatment of colorectal cancer.Tumor vaccines can prevent or treat tumors by ampli ⁃fying anti-tumor immune responses and activating specific anti-tumor responses in patients.Here,we conduct a comprehensive review concerning the advance of vaccine for colorectal cancer in preclinical and clinical research.【Key words 】Colorectal cancer;Tumor vaccine;Advance;Resolvent结直肠癌(colorectal cancer ,CRC )是全球第三大常见的恶性肿瘤,在美国,CRC 是癌症相关死亡的第二大原因[1]。
结直肠癌的免疫治疗进展
结直肠癌的免疫治疗进展结直肠癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，以40-70岁人群最为多见，其发病机制目前仍在探讨之中，结直肠癌根治术是目前临床外科治疗的首选方案，不仅能够显著改善患者的临床症状，而且还有助于延长患者的生存时间[1]。
与传统术式相比，以微创为特点的腹腔镜手术不仅提高了手术的安全性和有效性，而且还能够促进患者术后恢复以及降低并发症发生[2-3]。
随着临床研究的不断发展，使得靶向治疗、精准治疗等理念在恶性肿瘤的治疗中得到了广泛的应用，其中程序性死亡受体-1（PD-1）属于免疫抑制分子，一旦与配体PD-L1相结合便会导致T细胞进入程序性死亡，从而导致机体内肿瘤细胞得以逃避免疫系统的灭杀[4]。
因此以免疫检查点抑制剂为主要的免疫治疗在临床上得到了应用，并且在安全性、有效性上获得了认可[5-6]。
为进一步评价结直肠癌的免疫治疗进展，以及为临床相关研究提供参考依据，本文特进行此次综述。
现报告如下。
1 PD-1抑制剂在结直肠癌免疫治疗中的应用PD-1是表达在T细胞表面的一种重要的免疫抑制跨膜蛋白，而PD-L1和PD-L2均是配体；肿瘤细胞表面能够表达PD-L1或者PD-L2，因此一旦肿瘤细胞与T细胞的PD-1蛋白结合便会导致T细胞无法再识别肿瘤细胞，从而使得肿瘤细胞能逃避免疫系统查杀。
而PD-1以及PD-L1抗体免疫抑制剂的应用在临床实体肿瘤的治疗中获得了显著疗效，有助于提高患者的生活质量以及延长患者生存周期。
为此胡诗琪等[7]在研究中对微卫星高度不稳定(MSI-H)的转移性结直肠癌患者在化疗治疗的基础上，每3周给予200 mg帕博利珠单抗，持续1年直至进展、不可接受的毒性或停药，结果显示客观缓解率、疾病控制率分别达到21.7％、78.3％，而在不良反应事件中主要为Ⅰ、Ⅱ级常见，罕见Ⅲ级，没有Ⅳ级。
证实临床对于MSI-H转移性结直肠癌患者通过应用免疫检查点抑制剂治疗疗效和安全性均理想。
裴风云等[8]在研究中探究程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂用于局部进展期错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌新辅助治疗的安全性与疗效，发现8例纳入研究的患者经完整新辅助免疫治疗后，达到病理完全缓解（pCR）的患者为7例，主要病理缓解（mPR）8例，同时以CTCAE 5.0版进行免疫治疗相关不良事件的评价，结果全组均未发生3级及以上免疫治疗相关不良事件；此外研究中随后要对所有患者均顺利进行了肿瘤根治性切除手术，且术后均未发生手术相关不良事件。
《结直肠癌的免疫治》PPT课件
结直肠癌与免疫系统的关系
结直肠癌的发生与免疫系统的功 能密切相关，癌细胞通过逃避免 疫监视和清除，在体内不断增殖
和发展。
结直肠癌细胞表面表达的抗原能 够被免疫系统识别，但癌细胞通 过多种机制逃避机体的免疫攻击
。
结直肠癌的免疫治疗旨在激活机 体免疫系统，重新识别和清除癌
细胞，从而达到治疗的目的。
结直肠癌的免疫逃避机制
03
目前主要用于血液系统肿瘤的治疗，但在结直肠癌等实体瘤中
也有一定疗效，处于临床试验阶段。
04
结直肠癌免疫治疗的临床 研究
临床试验的阶段和设计
临床试验的阶段
I期、II期、III期和IV期临床试验。
临床试验的设计
单臂试验、随机对照试验和多臂试验。
临床试验的目的
评估免疫治疗在结直肠癌中的安全性和有效性。
结直肠癌患者的康复与护理
康复的定义
指通过一系列的措施，帮助患者恢复身体功能、心理状态和社会角色，提高生活质量的过 程。
护理的重要性
在康复过程中，护理是不可或缺的一部分，包括病情监测、症状控制、生活照顾和心理支 持等。
康复与护理的实施方式
包括药物治疗、物理治疗、心理咨询和营养支持等。
提高患者的生活质量和康复效果的措施
结直肠癌细胞通过表达低水平抗原、抑制抗原 提呈等方式逃避免疫细胞的识别和攻击。
结直肠癌细胞能够分泌抑制性细胞因子，如 TGF-β、IL-10等，抑制T细胞和巨噬细胞的活 性，从而逃避机体的免疫攻击。
结直肠癌细胞能够通过改变自身表型和代谢方 式等机制，降低自身对免疫细胞的识别和清除 。
03
结直肠癌的免疫治疗方法
免疫系统的基本概念
1
免疫系统是人体抵御外来病原体和维持内环境稳 定的系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组 成。
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A:leucovorin+5fu+irinotecan+bevacizumab B:leucovorin+5-fu+irinotecan
5.1生物导弹在结直肠癌中的应用
5.1.1单抗+化学分子
优点：杀伤增值期肿瘤细胞效果好，大大降低 了化学药物对正常体细胞的伤害，提高了化学药 物的利用率。
不足：通常需要上百个化学分子才能杀死一个 癌细胞，而单抗携带的化学药物分子数有限。 （优化：集群炸弹）
5.1.2单抗+生物毒素 优点：能杀伤静息期和无增值能力期的癌细胞，
Oncology 2010;78:376–381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III Study
Oncology 2010;78:376–381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III Study
3.目前结直肠癌的主要治疗手段及化疗药物
3.1在结直肠癌的早期，进行手术切除，治愈率达 90%以上，遗憾地是临床早诊断率不到5%。
3.2在结果是大肠癌晚期 五年生存率不超过5%。
3.3氟尿嘧啶类
5-氟尿嘧啶
作用机理：5-氟尿嘧啶跟尿嘧啶很相似，转录时 竞争尿嘧啶与DNA结合，转录结果是得到异常的 RNA。
+伊立替康
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比较FOLFOXIRI (静脉氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂以及伊立替康)与FOLFIRI (静脉氟尿嘧啶、 亚叶酸钙以及伊立替康)方案一线治疗转移性结直肠癌的III期试验：GONO研究
结论：与FOLFIRI方案相比， FOLFOXIRI方案的肿瘤无进展生 存期和总生存期明显改善，患者的 毒性反应虽然增加，但均可控制。
只需要几个生物毒素分子就可以杀死一个癌细胞。
注意：交联剂一定要稳定，能让生物毒素不易 与单抗脱落。
5.1.3单抗+放射性元素 优点：杀伤力强，以靶细胞为原点，周围的癌
细胞都会被辐射到。
注意：放射性元素的量一定要精确计算，不至 辐射到正常细胞。
5.2血管生成抑制剂在结直肠癌中的应用
1971年，FalkmanJ首先注意到肿瘤生长依赖血 管生成，没有血管，超过1~2mm3的肿瘤就不能 生长 。如bFGF抗体及拮抗剂、VEGF抗体拮抗剂 等。
2.结直肠癌的临床表现
2.1结肠癌主要表现：贫血，消瘦，乏力，低热等症 状，腹部可触及包块，为粪块或者癌肿。早期结 肠癌多表现为大便习惯改变，干燥和腹泻交替出 现，便中可混有暗红色血，与便混于一起，晚期 出现肠梗阻症状。
2.2直肠癌首先表现的是直肠的刺激症状，大便次数 增多，大便形状改变，便条变细，排便费力。后 期可出现便血，直肠癌便血量较多，颜色多为暗 红色，伴有粘液，有的甚至就是粘液血排出。如 果出现阻塞肠腔的情况，那么会出现肠梗阻的症 状，腹痛，腹胀，停止排便。
4.1新生血管的形成与瘤体扩增的关系：在肿瘤生长 的早期，肿瘤细胞可从机体正常细胞间隙获得氧 气和营养；当肿瘤增大到1~2mm3时，营养供给 已无法满足其继续增长和分裂，肿瘤内部形成的 缺氧状态，作为一种信号启动了肿瘤细胞内 VEGF、bFGF等血管生成正调控因子的表达。
4.2癌细胞转移方式及模拟图 癌细胞的转移主要是通过人体内两大循环系统： 即淋巴循环和血液循环。
结直肠癌的免疫治疗
古灵智 2011.04.21
1.结直肠癌的病因 2.结直肠癌的临床表现 3.目前结直肠癌的主要治疗手段及化疗药物 4.bFGF、 VEGF 、等细胞因子在肿瘤形成及转移
的作用
5.生物治疗在结直肠癌中的应用 6.结直肠癌的预防及早期诊断
1.结直肠癌的病因
目前国内外专家认为，遗传因素、环境因素、饮 食习惯、生活方式对其发病起着协同作用。
3.5铂类抗癌药
奥沙利铂
作用机理：奥沙利铂通过产生水化衍生物作用 于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的 合成。
3.6联合给药 临床研究：比较FOLFIRI方案与FOLFOXIRI方案 一线治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期实验。
FOLFIRI方案：5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康 FOLFOXIRI方案：5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂
5.2.1贝伐单抗 作用机理：贝伐单抗能与VEGF结合的同时，
还能和VEGF竞争VEGFR。从而阻止VEGF信号 在细胞内的转导。
Clinical Study:Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III Study
恶性肿瘤转移过程:原发肿瘤增殖—肿瘤血管新 生—消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并转移到远端器官—穿出血管并形成微 小转移灶—转移灶增殖.
5.生物治疗在结直肠癌中的应用
生物治疗的概念： 生物治疗是继手术、放疗和化疗后发展的第四类 癌症治疗方法，系利用和激发机体的免疫反应来 对抗、抑制和杀灭癌细胞。
在长达40年的时间里，只有5-氟尿嘧啶一种药物 用于晚期转移性结直肠癌的化疗，化疗有效率 10%左右，中位生存期6个月，总生存期一般在 12个月以内。
3.4 喜树碱类
伊立替康
作用机理：伊立替康是喜树碱的半合成衍生物， 是拓扑异构酶I的抑制剂。在DNA复制时，拓扑异 构酶I诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链解螺 旋结构。伊立替康（SN-38）可与拓扑异构酶IDNA复合物结合，从而阻止断裂单链再连接。
JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比较FOLFOXIRI (静脉氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂以及伊立替康)与FOLFIRI (静脉氟尿嘧啶、 亚叶酸钙以及伊立替康)方案一线治疗转移性结直肠癌的III期试验：GONO研究
4.bFGF、 VEGF 、等细胞因子在肿瘤形成及转移 的作用