细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病【简介】细胞通过受体感受胞外信号分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，该过程称为细胞信号转导。
水溶性信号分子及某些脂溶性信号分子不能穿过细胞膜，通过与膜表面受体相结合而激活细胞内信号分子，经信号转导的级联反应将细胞外信号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能，该过程称为跨膜信号转导。
脂溶性信号分子能穿过细胞膜，与位于胞浆或核内的受体相结合并激活之，活化的受体作为转录因子，改变靶基因的转录活性而诱导细胞特定的应答反应。
在病理情况下，细胞信号转导途径中一个或多个环节异常，可导致细胞代谢及功能紊乱或生长发育异常。
近年来，人们已经认识到大多数疾病与细胞外或细胞内的信号转导异常有关。
信号转导治疗的概念进入了现代药物研究的最前沿。
【要求】掌握细胞信号转导的概念、跨膜信号转导的概念，掌握细胞信号转导的主要途径熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系了解细胞信号转导调控与疾病防治措施细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等多方面的作用，它们的异常与疾病，如肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病的发生发展密切相关。
受体和细胞信号转导分子异常既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可在疾病的过程中发挥作用，促进疾病的发展。
某些信号转导蛋白的基因突变或多态性虽然并不能导致疾病，但它们在决定疾病的严重程度以及疾病对药物的敏感性方面起重要作用。
细胞信号转导异常可以局限于单一成分（如特定受体）或某一环节，亦可同时或先后累及多个环节甚至多条信号转导途径，造成调节信号转导的网络失衡。
对信号转导系统与疾病关系的研究不仅有助于阐明疾病的发生发展机制，还能为新药设计和发展新的治疗方法提供思路和作用靶点。
第一节细胞信号转导系统概述生物的细胞每时每刻都在接触着来自细胞内或者细胞外的各种各样信号。
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导（cell signal transduction）。
细胞信号转导异常与疾病
2.自身免疫性受体病： 因体内产生抗受体的自身抗体而引 起的疾病。分为阻断性抗体（干扰配体 与受体结合，导致细胞对配体反应性降 低）；刺激性抗体（引起细胞对配体反 应性增强）。
⑴ 重症肌无力：
重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自 身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速 疲乏无力，经休息后肌力有不同程度的恢复。正常时， 当N冲动抵达N末梢时，N末梢释放乙酰胆碱（Ach）， Ach 与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱 （ n-Ach ）受体结合，使受体构型改变，离子通道开 放，Na+内流，形成动作电位，肌纤维收缩。
(二 )
受体异常：
因受体的数量、结构或调节功能的变
化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效
应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。
受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激
的反应减弱；靶细胞对配体刺激的反应过度。
二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响
疾病发生发展。
1．遗传性受体病: 由于编码受体的基因突变，使受 体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病。
⑵ β3肾上腺素受体与肥胖： β3肾上腺素受体(β3 -AR) 存在于脂肪细胞上，是 参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 β3 –AR 基因定位第八号染色体上,由480个氨基酸组成。 β3 –AR主要作用:氧化分解脂肪,去除体内过多的能量,调 节机体产热（当激动剂与β3 -AR 结合→Gs →AC ↑ → cAMP↑→PKA ↑,使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步 氧化释放能量及热量）。 发现50％以上肥胖患者有编码β3 -AR第64位密码 子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。 也与糖尿病、高血压有关。
细胞信号转导与疾病发生
细胞信号转导与疾病发生细胞信号转导是生命活动中重要的一部分，它是指细胞内或细胞间分子之间通过特定的信号分子进行信息传递的过程。
这个过程包括了多种分子信号和信号转导途径，常见的有细胞膜受体、细胞核受体、细胞膜内酶、细胞核内酶等。
在正常情况下，细胞信号转导过程是高度有序而有效的。
但是，一旦这个过程出现了改变，就会导致疾病的发生。
例如，部分人类肿瘤的病因就与细胞信号转导异常相关。
下面我们将从几个方面探讨细胞信号转导与疾病发生的关系：1. 癌症与细胞信号转导的异常癌症是由于基因突变或表达异常导致细胞异常增殖而形成的一类疾病。
近年来的研究发现，癌症的发生与细胞信号转导异常密切相关。
在许多癌症细胞中，细胞信号转导异常表现为多种受体激活异常、多条信号通路可逆性失调、关键信号分子的蛋白质合成过多或破坏过快等。
此外，在某些情况下，癌症的发生也与细胞周围环境的改变有关。
例如，肿瘤相关细胞会改变细胞外基质成份，导致癌细胞生长和转移。
2. 炎症与细胞信号转导的异常炎症是身体对各种刺激的一种常见的免疫反应，而在细胞信号转导过程中，也有类似的炎症反应。
细胞信号转导途径异常可能导致繁殖、分化、生存、细胞应激等多种领域的炎症反应。
例如，在心脏疾病和神经退行性疾病等情况下，炎症可导致细胞死亡和组织损伤，而与炎症相关的信号通路可能是治疗这些疾病的重要靶点。
3. 细胞信号转导异常与药物抗性药物抗性是现代医学所面临的一个重大问题。
许多疾病在初始治疗后，会发生药物抗性，使得治疗变得无效。
细胞信号转导异常往往是药物抗性的一个重要原因。
例如，在癌症治疗中，部分肿瘤细胞会发生信号转导通路点突变，并且这些突变通常会产生细胞的治疗性抗性。
因此，在治疗药物抗性的过程中，有效地干预细胞信号转导途径是非常重要的。
4. 糖尿病与细胞信号转导的异常糖尿病是由于胰岛素作用异常导致身体糖代谢紊乱的一种疾病。
胰岛素的主要作用是通过细胞膜受体，促进细胞糖的吸收。
在糖尿病中，胰岛素受体和相关信号通路功能发生了变化，从而导致细胞无法理解胰岛素的信号。
细胞信号转导异常与疾病(ppt)
细胞信号：
• 生物细胞所接受是的信号既可以物理信号（光、 热、电流），也可以是化学信号，但是在有机 体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信 号。
• 化学信号一般通过受体起作用，故又称为配体 （ligand），从产生和作用方式来看可分为内 分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气 体分子等。
• 一种配体常可以有两种以上的受体。
细胞信号转导异常 与疾病(ppt)
（优选）细胞信号转导异常与 疾病
Cell signal transduction
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
Metabolism Function Stress Apoptosis
GDP
G
GTP
G
◆ G蛋白激活：GTP与Gα相结合 ◆ G蛋白失活：GTP酶水解GTP
激活态和失活态可以相互转化。
G蛋白活性的调节
受体
GDP
GDP G
G
GTP
效应蛋白 G
效应蛋白
GTP G
• G蛋白与激活态G蛋白的相互转换，在信号转 导的级联反应中起着分子开关的作用。当 GPCR被配体激活后， G 上的GDP被GTP所 取代，这是G蛋白激活的关键步骤。
oror lossdisease
第一节 细胞信号转导的概述
细胞信号转导的概念：（concept）
细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信号分子的刺激， 经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。
signal
cell
Biological change
Proliferation Differentiation
第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析
第九版病理生理学第十章细胞信号转导异常与疾病考点剖析内容提要：笔者以王建枝主编的病理生理学第九版教材为蓝本，结合40余年的病理生理学教学经验，编写了第九版病理生理学各章必考的考点剖析，共二十章。
本章为第十章细胞信号转导异常与疾病。
本章考点剖析有重点难点、名词解释（4）、简述题（14）、填空题（4）。
适用于本科及高职高专临床、口腔、医学、高护、助产等专业等学生学习病理生理学使用，也适用于临床执业医师、执业助理医师考试人员及研究生考试人员使用。
目录第十章细胞信号转导异常与疾病第一节概述第二节细胞信号转导异常的机制第三节细胞信号转导异常与疾病第四节细胞信号转导异常相关疾病防治的病理生理基础重点难点掌握：细胞信号转导的概念、细胞信号转导异常的发生机制。
熟悉：细胞信号转导的基本过程及调节；细胞信号转导不同环节的异常与疾病的关系。
了解：细胞信号转导调控与疾病防治的病理生理基础。
一、名词解释（4）1、细胞信号转导：是指细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。
2、G蛋白：指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族3、细胞增殖周期：是指增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分裂终了的间隔时间。
4、细胞凋亡：是指由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程。
二、简述题（14）1、G蛋白偶联受体介导的细胞信号转导有哪些途径？答：该信号转导途径通过配体作用于G蛋白偶联受体(GPCR)实现。
GPCR配体包括多种激素(去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放激素等)、神经递质和神经肽、趋化因子以及光、气味等，它们在细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能调控中发挥重要作用。
此外，GPCR还介导多种药物，如B肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等的作用。
2、酪氨酸蛋白激酶受体介导的细胞信号转导有哪些途径？答：受体酪氨酸蛋白激酶(RPTK)配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子、血小板源生长因子、血管内皮细胞生长因子等，与生长、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。
细胞信号转导与疾病发生机制的关系
细胞信号转导与疾病发生机制的关系细胞信号转导是一种生物体内发生的重要过程，它能调控细胞内的生物学过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、代谢等。
在健康状态下，信号转导是高度调控的，以保持细胞内平衡。
然而，当信号传导通路出现异常时，往往会导致许多常见疾病的发生，如糖尿病、癌症和心血管疾病。
因此，研究细胞信号转导与疾病发生机制的关系，对于指导疾病治疗和预防具有重要意义。
1、细胞信号转导的基本原理细胞表面的蛋白质受体能接受细胞外信号分子的刺激，并将这些信号转导到细胞内。
转导的过程涉及到多个分子，包括酶、离子通道、蛋白激酶等等。
这些分子通过磷酸化、去磷酸化、蛋白质相互作用等方式，调控下游效应器的活性，从而影响细胞的各种生物学过程。
2、细胞信号转导失调与疾病发生的关系在人类疾病中，细胞信号转导通路的功能失调往往是导致疾病进展的重要原因。
以糖尿病为例，胰岛素受体酪氨酸激酶信号传导通路的异常可导致胰岛素抵抗，因此糖尿病患者无法恰当地利用胰岛素来控制血糖水平。
另外，癌症研究表明，超常的减少突变信号通路活性的美拉拜因抑制剂Vemurafenib，引发了更快的疾病进展。
同样，心血管疾病也与细胞信号转导及其调控失衡有关。
心血管疾病患者经常伴随有血管收缩和心肌收缩功能的受损。
3、治疗方法及研究展望研究细胞信号转导异常与疾病发生机制的关系对于发展治疗方法和疾病预防具有重要意义。
现在，全球众多实验室都在研究信号传导通路在不同疾病中的作用及其调节因素，以寻找更好的治疗药物。
例如，针对人类癌症发展的治疗方法的研究，已经取得了显著的进展，其中一些方法依赖于药物的靶向性，能够更好地调节细胞分子信号转导通路。
但是，这个领域仍存在许多未知的问题，如如何限制药物的副作用，如何更好地制定目标治疗方案，如何防止信号转导通路被削弱，以实现更加完美的治疗效果等等。
总的来说，细胞信号转导在人类疾病发生与进展中扮演着重要的角色。
我们需要深入了解不同信号通路，并研究一系列治疗方法。
十八章细胞信号转导异常与疾病
Gs
心脏
AC， L型钙通道
升高 cAMP/PKA
Gs/Gi
心脏 血管 肺肾
同前
同前 及MAPK
β3 Gs/Gi 心脏 脂肪
AC
同前
内源性激动 剂
肾上腺素
去甲肾上腺 素
同前
同前
α1AB/ET/AT Gq/G 11
心脏 血管平滑肌
PLCβ
升高DAG/IP3 及PKC/MAPK
同前 血管紧张素 内皮素
在30%的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其 中突变率较高的是Gly12、Gly13或Gln61。
例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位G突变为C，相 应的Ras蛋白Gly12突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。
三、G蛋白偶联受体与遗传性疾病
疾病
信号终止缺陷 垂体和甲状腺瘤 肾上腺和卵巢肿瘤 McCune-Albright综合症 Gα缺乏或无活性
②细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体，不能转变为 成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；
③受体与配体结合力降低 由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的
LDLR不能与LDL结合或结合力降低； ④受体内吞缺陷
因编码受体胞浆区基因突变，与LDL结合的受体不能聚 集成簇，或不能携带LDL进入细胞；
主导的信号转变为以Gβγ的刺激作用为主导的信号。 由于吗啡受体偶联的Gas蛋白过度活化，导致AC活化所引起cAMP升高使
磷酸化状态持续,会导致蛋白激酶系统的级联活化(PKA、PKC、和GRKs等)。
吗啡受体信号系统在长期暴露于信号后有极大的可塑性。
第三节 单次跨膜受体异常与疾病
癌基因产物是该类受体介导的信号传导途径中 的重要分子。
生物化学第五节 细胞信号转导异常与疾病
第五节细胞信号转导异常与疾病2015-07-15 70969 0阐明细胞信号转导机制对于认识生命活动的本质具有重要的理论意义，同时也为医学的发展带来了新的机遇和挑战。
信号转导机制研究在医学发展中的意义主要体现在两个方面，一是对发病机制的深入认识，二是为新的诊断和治疗技术提供靶位。
目前，人们对信号转导机制及信号转导异常与疾病关系的认识还相对有限，该领域研究的不断深入将为新的诊断和治疗技术提供更多的依据。
一、信号转导异常及其与疾病的关系具有多样性细胞信号转导异常主要表现在两个方面，一是信号不能正常传递，二是信号通路异常地处于持续激活或高度激活的状态，从而导致细胞功能的异常。
引起细胞信号转导异常的原因是多种多样的，基因突变、细菌毒素、自身抗体和应激等均可导致细胞信号转导的异常。
细胞信号转导异常可以局限于单一通路，亦可同时或先后累及多条信号转导通路，造成信号转导网络失衡。
细胞信号转导异常在疾病中的作用亦表现为多样性，既可以作为疾病的直接原因，引起特定疾病的发生；亦可参与疾病的某个环节，导致特异性症状或体征的产生。
疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子等多个环节。
在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变也可继发于某种疾病的病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。
二、信号转导异常可发生在两个层次细胞信号转导异常的原因和机制虽然很复杂，但基本上可从两个层次来认识，即受体功能异常和细胞内信号转导分子的功能异常。
（一）受体异常激活和失能1．受体异常激活在正常情况下，受体只有在结合外源信号分子后才能激活，并向细胞内传递信号。
但基因突变可导致异常受体的产生，不依赖外源信号的存在而激活细胞内的信号通路。
如EGF受体只有在结合EGF后才能激活MAPK通路，但ERB-B癌基因表达的变异型EGF 受体则不同，该受体缺乏与配体结合的胞外区，而其胞内区则处于活性状态，因而可持续激活MAPK通路。
1-6 细胞信号转导异常与疾病
细胞信号转导异常与疾病
一、信号转导异常可发生在两个层次 1、信号转导异常可发生在两个层次 2、信号转导分子的异常激活和失活
一、受体异常激活和失活
1、受体异常激活
EGF
EGF受体
MAPK途径
erbB
EGF变异型受体
编码基因过度表达，受体数量大大增加
2、受体异常失活
遗传性胰岛素受体异常
① 受体合成减少 ② 受体与配体亲和力降低 ③ PTK活性降低
二、信号转导分子的异常激活和失活 1、信号转导分子的异常激活
2、信号转导分子的异常失活
编码PI-3K的基因突变，PI-3K途径无法传递。
二、信号转导异常可导致疾病的发生
1.信号转导异常导致细胞获得异常功能或表型 1.细胞获得异常的增殖能力
EGF
erb-B癌基因
细胞周期加速 细胞增殖
RAS突变
MAPK途径激活
2. 细胞的分泌功能异常
GH释放激素 生长抑素
G蛋白
cAMP
垂体细胞 分泌GH
肢端肥大症 巨人症
3. 细胞膜通透性改变
细胞膜通道开放，水和电解质丢失。
2.信号转导异常导致细胞正常功能缺失
1. 失去正常的分泌功能 2. 失去正常的反应性 3. 失去正常的生理调节能力
。
细胞信号传导的异常与疾病
细胞信号传导的异常与疾病细胞信号传导是细胞间信息交流的基本过程，它对维持生物体内环境稳定、调节发育和维护生命功能至关重要。
然而，当细胞信号传导发生异常时，可以导致多种疾病的发生和发展。
本文将介绍细胞信号传导异常与疾病之间的关系。
一、细胞信号传导异常的原因1. 基因突变：细胞信号传导通路中的关键基因突变可导致信号传导失调。
例如，突变后的激酶可能会过度活跃或完全失去活性，影响细胞内外信号的传递和接收。
2. 药物干扰：某些药物可与细胞信号传导通路的组成部分相互作用，干扰信号传导的正常进行。
这可能导致信号的异常过度激活或完全失去响应。
3. 长期暴露于有害环境：环境因素，例如辐射、化学物质或病原体感染，可能对细胞信号传导产生负面影响，导致异常发生。
二、细胞信号传导异常与疾病1. 癌症：细胞信号传导异常在癌症的发生和进展中起着重要作用。
癌细胞常常出现异常的信号传导通路，使其能够发展为无限增殖和抵抗凋亡的状态。
2. 免疫系统疾病：自身免疫性疾病是由细胞信号传导异常引起的。
免疫细胞的过度活跃或不足，以及异常的信号传导通路可能导致免疫系统攻击正常组织或无法有效对抗感染。
3. 神经系统疾病：神经细胞间的信号传导异常可能导致神经系统疾病，如帕金森病、阿尔茨海默病等。
这些疾病通常与神经细胞信号传导过程中的蛋白质异常或突变有关。
4. 心血管疾病：细胞信号传导异常在心血管疾病中也起着重要作用。
心肌细胞的异常信号传导可导致心律失常、心肌梗塞等疾病的发生。
三、诊断与治疗1. 诊断方法：细胞信号传导异常通常可以通过基因测序、蛋白质检测和细胞信号传导通路的功能分析来确定。
这些诊断方法可以帮助医生了解疾病的发生机制，并指导后续治疗措施的制定。
2. 治疗策略：细胞信号传导异常的治疗主要包括药物干预和基因治疗。
药物可以被设计用来激活或抑制细胞信号传导通路中的特定分子，以恢复信号的正常传导。
基因治疗可以通过修复或替换受损基因来恢复细胞信号传导通路的正常功能。
第七章+细胞信号转导异常与疾病
四,膜受体介导的信号转导通路 1,经G蛋白介导的信号转导通路 G蛋白—— 概念: G蛋白指鸟苷酸结合蛋白 (guanine nucleotide binding protein)是信号转导通 路的分子"开关" ,1971 年发现, 1980年 纯化,1994年获诺贝尔奖. 结构:单链多肽,三个亚基(α,,r), α是 功能亚基,39~45KD ,具GTPase活性, 有CTx,PTx,AC,PLC结合区. 单一亚基者称小G蛋白(P21-ras) 激活:GTP-G α是激活形式,GDP-G αr 无活性.
13
GPCR:G蛋白偶联受体,有7个跨膜段,目前是受体 中最大的超家族(人类基因组中第三大家族),包 括肽类激素受体, α,,M受体等
GPCR配体:
激素类:PTH,TRH,ADH,NA,Ach等 神经递质,神经肽,趋化因子,光,气 味 多种药物: 阻滞剂(心得安),组胺拮抗 剂(酮替芬)系统调节 信号转导蛋白表达有严格的时空性和规律性,目前研究最 多的是受体调节. 1,受体数量调节 受体下调(down regulation) 受体上调(up regulation) 高浓度 配体引起同种(自身)受体下调,异原性受 体上调,如甲状腺激素增多引起心肌1R上调. 2,受体亲合力调节-受体磷酸化\脱磷酸化,所涉及的酶有 特异(如GRKs-GPCR-P),非特异(PKA,PKC) 两 类. 减敏(desensitization) 增敏 (hypersensitivity)
细胞信号转导障碍
与
疾
病
1
蚌埠医学院病理生理学教研室
前言
细胞通过位于胞膜或胞内的 细胞通过位于胞膜或胞内的受 胞膜 离子通道,细胞黏附分子) 体(离子通道,细胞黏附分子)感 受胞外信息分子的剌激, 受胞外信息分子的剌激,并激活细 胞内信号转导通路, 胞内信号转导通路,产生生物学效 实现对生命活动的调控, 应,实现对生命活动的调控,这一 过程称为细胞信号转导.( .(cellular 过程称为细胞信号转导.( signal transduction) )
细胞信号转导异常与疾病【最新版】
细胞信号转导异常与疾病一、概述细胞信号转导系统由受体或能接受信号的其他成分以及细胞内的信号转导通路组成。
(一)细胞信号转导的基本过程和机制1、信号的接受和转导典型的信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。
细胞受体分为膜受体和核受体。
大多数为膜受体-包括G蛋白耦联受体(GPCR)家族、酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶(RTK)家族、细胞因子受体超家族、丝/苏氨酸蛋白激酶(PSTK)型受体、死亡受体家族(TNFR、Fas等)、离子通道型受体以及粘附分子(整合素等)。
细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，通常具有活性和非活性两种形式。
控制信号转导蛋白活性的方式:①通过配体调节:例如，第二信使IP3能激活平滑肌和心肌内质网/肌浆网上作为Ca2+通道的IP3受体，使Ca2+通道开放。
cAMP和DAG 能分别激活PKA和PKC。
②通过G蛋白调节:G蛋白指的是能结合GTP或GDP，并具有内在GTPase活性的蛋白。
GTP结合是它们的活性形式，与GDP结合则关闭通路。
③通过可逆磷酸化调节:MAPK家族的激活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应。
2、信号对靶蛋白的调节:信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是可逆性的磷酸化调节。
3、膜受体介导的信号转导通路举例:G蛋白耦联受体家族:G蛋白可激活多条信号转导通路(1)刺激型G蛋白(Gs)，激活腺苷酸环化酶(AC)，引发cAMP-PKA 通路，PKA使多种蛋白质磷酸化。
(2)抑制型G蛋白(Gi)，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应。
(3)通过Gq蛋白，激活磷脂酶C(PLCβ)，产生双信使DAG和IP3。
DAG激活PKC;IP3可激活Ca2+通道。
④G蛋白-其他磷脂酶途径:GPCR还能激活磷脂酶A2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯等的生成，以及磷脂酶D，产生磷脂酸和胆碱。
⑤激活MAPK家族成员的信号通路:激活MAPK，转入核内，调节转录因子活性。
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㈣免疫学因素
受体抗体产生的原因和机制 自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引
起的疾病。 @ 重症肌无力 @ 自身免疫性甲状腺病
抗受体抗体的产生机制尚不清楚
3. 通过可逆磷酸化调节
MAPK家族的激活 机 制都通过磷酸化的 三级酶促级联反应
膜受体介导的信号转导通路举例
以GPCR介导的信号转导通路为例
Gs 激活AC Gi 抑制AC Gq 激活PLCβ G12 激活小G
蛋白RhoGEF 而激活小G 蛋白
1.通过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA途径
二、受体、信号转导过度激活与疾病
某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体
如肢端肥大症和巨人症
路信 过号 度转 激导 活通
分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有30—40%是由于编 码Gsα的基因突变所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨 酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些 突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增 多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。
细胞信号转导的基本过程和机制
细胞信号转导由三部分组成
能接收信号的特定受体：膜受体 核受体
受体后的信号转导通路 信号的生物学效应
细胞信号
物理信号 化学信号 生物信号
物理信号
➢电 ➢磁场 ➢光 ➢声 ➢辐射 ➢热 ➢力 ➢渗透压
化学信号
➢ 小分子化学物质：cAMP、cGMP、Ca2+、 IP3、DAG
三、多个环节的信号转导异常与疾病
肿瘤
1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多
β肾上腺素能受体 胰高血糖素受体
激活Gs增加AC活性
cAMP
使许多Pr特定Ser/Thr残 基磷酸化从而调节物质 代谢和基因表达
PKA
促进心肌钙转运 心肌收缩性增强
增加肝脏 进入核内PKA 糖原分解 激活靶基因转录
2.通过Gi，抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致 与Gs相反的效应 3.通过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3
1.遗传性胰岛素受体异常，包括
受体合成减少 受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变
为丝氨酸
受体PTK（酪氨酸蛋白激酶）活性降低，如甘氨酸
1008 突变为缬氨酸
PTK结构异常
使靶细胞对胰岛素反应丧失
2.自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体（阻断型）
Insulin pathway
第二节 信号转导异常的原因和机制
一、信号转导异常的原因 生物学因素
理化因素 遗传因素
免疫因素
信号转导蛋白数量改变
信号转导蛋白功能改变
自身免疫病
失活性突变
功能获得性 性突变
内环境因素
生物因素
干扰细胞内信号转导通路
如霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病
霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性 的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧 失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活 状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至 正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变， 大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻 和脱水。
受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某 种配体（信号分子）的大分子物质
❖多为糖蛋白，一般至少包括两个功能区域，与配 体结合的区域和产生效应的区域 ❖当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启 动一系列过程，最终表现为生物学效应。 ❖受体与配体间的作用具有三个主要特征：①特异 性；②饱和性；③高度的亲和力。
受体结合时
激活Gs
AC活性增加
PKA
使微丝微管磷酸化
促进位于胞浆内的水通道蛋白插
入集合管上皮细胞管腔侧膜
管腔内水进入细胞
肾小管腔内的尿液浓缩
按逆流倍增机制 尿量减
少
ADH：antidiuretic hormone，抗利尿激素 ADHV2R: 抗利尿激素V2受体
尿崩症的发生至少可由ADH作用的三个环节异常导致： ADH分泌减少 中枢性尿崩症 ADH-V2受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常 集合管上皮细胞对ADH的反应性降低
细胞信号转导研究是 当前生命科学领域的一个核心
当前细胞生物学研究的三大基本问题之一：基因表达产物— —主要是大量活性因子与信号分子，它们是如何调节细胞最 重要的生命活动过程的？
当前细胞基本生命活动研究的四大课题之一: 细胞信号转导 的研究;
全世界自然科学研究中论文发表最集中的三个领域之一: 细 胞信号转导;
4.G蛋白-其他磷脂酶途径 5.激活MAPK家族成员的信号通路 6.PI-3K-PKB通路 7.离子通道途径
细胞信号的功能
➢ 细胞生长 ➢ 细胞分裂 ➢ 细胞分化 ➢ 细胞凋亡 ➢ 细胞应激适应 ➢ 细胞功能协同
细胞信号转导系统的调节
受体调节
1.受体数量的调节 向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量增多 机制： 受体合成速度和/或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露
细胞信号转导异常与疾病
信号转导的研究历史
20世纪50年代受体和生长因子的鉴定为现代信 号转导奠定了坚实的基础。
第二信使cAMP的发现推动了信号转导研究的 迅速发展（1971年获诺贝尔奖）
蛋白激酶磷酸化是信号转导最重要和最普遍的 调节形式（ 1992年获诺贝尔奖）
G蛋白的鉴定和功能研究获1994年诺贝尔奖
➢ 激素：GF ➢ 神经递质：Ach ➢ 细胞因子：TNF、IL-2 ➢ 多肽
生物信号：主要指生物大分子的结构信号
➢ 蛋白：多肽的氨基酸序列决定蛋白的三维结构 ➢ 多糖：细胞膜外存在糖皮层，由糖脂和糖蛋白
组成 ➢ 脂类：Caveolae（细胞膜穴样内陷）介导的信
号 ➢ 核酸：遗传信号传递系统的基础
抗受体抗体的类型： § 刺激型抗体 § 阻断型抗体
刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定 的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。
如Graves病：又称毒性弥漫性甲状腺肿，是最常 见的一种甲状腺功能亢进症。
阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体 的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导 致靶细胞功能低下。
细胞信号网络
刺激
刺激A
刺激B
刺激C
反应A
反应B
反应C
Ach可引起骨骼肌收缩、降低心 肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。
反应
不同信号产生相同的效应，如肾上腺 素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降
解而升高血糖。
控制信号转导蛋白活性的方式
1. 通过配体调节
细胞外信号：受体激活 受体型离子通道开放
细胞内信使分子：细胞内受体和蛋白激酶，如IP3
胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生 相应反应的过程。
细胞通讯主要有三种方式：
细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯 化学通讯
膜表面分子接触通讯
细胞间隙连接
化学通讯
化学通讯可分为4类：
细胞信号转导（cell signal transduction）：
指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞表面 或细胞内的受体作用，通过影响细胞内信使的水 平变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。
如桥本病（慢性淋巴细胞性甲状腺炎）、重症肌 无力。
㈤内环境因素
信号转导异常的发生环节
无论是配体、受体或受体后信号转导通路的任何 一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细 胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾 病。
以尿崩症为例
ADHV2R位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与
目前全球研究最热门的五大研究方向之一: 信号转导; 目前全球药物开发四分之一集中在：信号通路上的蛋白激酶
基本要求
掌握细胞信号转导的概念 熟悉细胞信号转导不同环节的异常与
疾病的关系 了解细胞信号转导异常性疾病防治的
病理生理基础
第一节 细胞信号转导系统概述
细胞通讯（cell communication）：指一个细
✓ less variability
GPCR signalling
GPCR signalling
G-protein subtypes
Gi/o
Gs
Gq
G12/13
✓ inhibi✓tioinncorfeacsAe✓MdaPscyptnirvtoah✓adtenuisdomcintseRiodohfnioaAPtcLeA(sCGMsTPilgPenaaasdleilni)nggtboetween GPCRs ✓ inhibi✓tiaocntoivfatCiao2✓n+aoccfhtaCivnaan✓2te+ilofasnundocfKti+PocKnhCua(nDdneAlrGsi)nvestigation ✓activation of GI✓RKintKr+accheallnunlaerlsCa2+ release (IP3)
2.受体亲和力调节 受体磷酸化与脱磷酸化
GGss
PKA
再循环Biblioteka 受体去磷酸化低pH
溶酶体 降解
P
Gs GRK
PP
抑制蛋白
内吞
PP
抑制蛋白
GRK：G蛋白偶联受体激酶
当体内某种激素/配体剧烈变化时，受体的改变可缓 冲激素/配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对 细胞的损害。但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反 应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可 造成长期应用某一药物时出现药效减退。