质量源于设计--辉瑞药物研发案例--童成博士

Glyoxal Addn T: Target Addn 2-15C; Rxn 15-30C; Demonstrated Range 0-35C
Glyoxal Addn Rate: 30-90 minutes
Deagglomeration/Milling
Quality Attributes
CP-XXXXXX Quality CP-XXXXXX Reslurry (CP-XXYXYX nmt 0.5% Unpsecified Individual nmt 0.1% Total nmt 1.0%
实现市场要求
CPP范围扩展 正在实施的变更（CBE） CBE-0 -修正过的工艺描述 或预先申请 -变更证实
-修正过的工艺描述 -更新的批次记录 -一批次常期稳定性 -变更论证 -溶出度曲线
增加产量/降低 成本
药品测试方法: 预先申请
使用近红外（NIR）， -NIR 方法总结 取代KF -各种方法间的相关数据 -NIR 方法验证
Steps 5 & 6
Process Parameters
Toluene Vol: Target 7 L/kg; Range 5-14 NaOH Quantity Target 3.1 Meq; Range 1.1-4.5 Reaction T: 33-50 C Rxn T: Target 3-4 hr Range 3 hr – 5 d Darco KB-B: Target 5%; Range 0-20%
产品知识空间
F o rm u la tio n & P ro c ess D evelo p m en t P re b le n d in g a n d M illin g D ry Gran u latio n an d M illin g L u b ric a tio n a n d C o m p re ssio n F ilm -C o atin g
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API 知识空间
Steps 1 & 2
Process Parameters
Trifluoromethane Sulfonic Acid Qty Not Less Than 4.8 Meq Nitric Acid Quantity Range 3.5 – 6.5 Meq in excess of theory (2 Meq)
pH of Crystallization: 2 - 7
Quality Attributes
CP-XXXXXX Reslurry (CP-XXYXYX nmt 0.5% Unpsecified Individual nmt 0.1% Total nmt 1.0%
CP-STUVWX Quality CP-ABCDEF nmt 0.2% CP-XXYXYX nmt 0.01% CE-VVVVVV nmt 0..01% CP-YXXXYX nmt 0.05% Unspecified Individual nmt 0.1%
Quality Attributes
API Particle Size D[4,3] nmt 35 microns D(v, 0.9) nmt 100 microns API Quality CE-GHIJKL nmt 0.50% Unspecified (each) nmt 0.10% Total nmt 1.0%
API 设计空间
Steps 1 & 2
Process Parameters
Trifluoromethane Sulfonic Acid Qty Not Less Than 4.8 Meq Nitric Acid Quantity Range 3.5 – 6.5 Meq in excess of theory (2 Meq)
Glyoxal Qnty: Target 1.07 Meq (1.0-1.3 Meq)
T of CP-APIAPI Addition to Tartaric Acid 15 – 25C
DeagglomerRate: 30-90 minutes
Quality Attributes
药品生产场所:
转移到两个 临近的厂房
SUPAC 等级 1 – AR
-修正过的工艺描述 -更新的批次记录 -一批次常期稳定性
AR
-修正过的工艺描述
药品生产规模:
从115kg增加至 320或720kg
SUPAC 等级 1– AR
-修正过的工艺描述 -更新的批次记录 -一批次常期稳定性
AR
-修正过的工艺描述
T winni ng
A ttributes
P hy s ic al P roperties o f T ablets A ppea ranc e (A br as s ion o f E m bos s m ent )
A ttrib u te s
% B y P as s Uni fo rm ity of P rem ix
Steps 3 & 4
Process Parameters
Steps 5 & 6
Process Parameters
OR
Nitric Acid Quantity Range 2.5 – 4.0 Meq in excess of theory (2 Meq)
Catalyst Filtration Target < 20 ppm
Glyoxal Qnty: Target 1.07 Meq (1.0-1.3 Meq)
Tartaric Acid / MeOH Target: 1.1 Meq Range 0.96-1.5 Meq
T of CP-APIAPI Addition to Tartaric Acid Target 15 – 25C Range up to 40C
pH of Crystallization: 2 - 7
Quality Attributes
CP-STUVWX Quality CP-ABCDEF nmt 0.2% CP-XXYXYX nmt 0.01% CE-VVVVVV nmt 0..01% CP-YXYXYX nmt 0.05% Unspecified Individual nmt 0.1%
CBE-0
-NIR 方法总结 -各种方法间的相关数据 -NIR 方法验证
降低测试时间和 测试成本
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背景
剂型:
– 速溶片剂；传统的辅料；干法制粒工艺 – BCS 1类 （免生物等效性临床试验）
参与到FDA的导航项目
– 好的候选项目：适当的时间；简单的药品；研发中广泛使用实 验设计 – 用回顾性的方法准备提交QbD文件 （CTD)
A P I P artic le S iz e V M D < 35 um , D[ v, 0.9] < 100 um
A ttrib u te s
B lend S egr eg ation S ie ve C ut Uni for m ity P S of G ra nulatio n
A ttribute s
Steps 3 & 4
Process Parameters
Catalyst Quantity Target 3%; Range 2-5% IPO/Water Volume Ratio Target 80:20 Hydrogen Pressure Target 40-50 psi; Range 30-60 psi Catalyst Filtration Target < 20 ppm
质量源于设计 – 辉瑞药物研发案例
童成 博士
Pfizer Inc.
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导航经验 试验产品之一
回顾性的 QbD 应用
两个向FDA提交的新药申请
试验产品之二
预期的 QbD 应用 第一轮被批准的快速审评 整体方法被很好地接受了 定义很好的控制策略 FDA 理解 辉瑞的方法 –风险评估(RFT) –变更管理 –将QbD用于API上 完善的设计空间表达
G ra de an d P artic le S iz e of E x c ipients
Com pr es s ion F orc e Roll Ty pe: Dee p P oc k eted, K nurle d and S e rr ated O rd er o f A ddition o f A P I G ra nulato r S pee d 25 -10 0 RP M M ix ing tim e pos t dry gra nulation: targ et 10 m in ; range 10- 15 m in P res s S hut O ff ~ 1.5 - 2 k g
设计空间围绕仅有的关键质量属性展开：药片含量均匀 度
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工艺认知和设计空间
工艺认知总结：描述每一个单元操作的工艺参数和工艺 属性（关键，重要，非关键）的总结图
– 合并了每一个单独的单元操作的总结表 – 在适当的地方，考虑工艺参数和属性的前馈和反馈
设计空间：基于药品仅有的关键质量属性：药片含量均 匀度
Roll F orc e (42 -6 0 k N) E x perienc e with Rolle r Com pac tion P roc es s es P reble nd tim e: targ et 15 m in ran ge 15 -3 0 m in G ap W idth 1.7 - 3.5 m m ( G erteis ) Roll S pee d 15- 22 RP M (B e pex ) B in Loadin g 75- 85% F ill G ra nulato r S c reen S iz e: target 0.8 m m ; r ang e 0.81.5 m m M aterial T rans fe r to T ablet P res s Lub ric ant M ix ing Ti m e T ar get 2 m in Ran ge 2 -5 m in P an S peed 6 - 8 RP M Jog ging Cy c le 5 s ec on / 180 s ec off S pray Rate 320 - 3 50 g/m in Inlet A ir Te m pe ratu re 60 - 70 o C E x haus t A ir Te m p 45 - 55 o C A irflo w Th rou gh P an 2000 - 235 0 c fm A tom iz ation A ir Num be r of S p ray G uns
与模块3相同的技术内容也在欧盟被提交 CTD经改适用于日本的提交
– 在日本第一次提交QbD/设计空间
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S.2.6 and P.2中对工艺认知的表述
工艺认知来自于:
– 多变量分析 (DoE) – 建模 – 单变量分析 – 已有的经验
将生产工艺分成几个关注区域
– 通过风险评估来判断工艺参数类别（关键，重要，非关键），并 制成表格 – 确定上游与下游的关系
Quality Attributes
API Particle Size D[4,3] nmt 35 microns D(v, 0.9) nmt 100 microns API Quality CE-GHIJKL nmt 0.50% Unspecified (each) nmt 0.10% Total nmt 1.0%
第一轮被批准的快速审评 整体方法被很好地接受了 对控制策略陈述差 FDA 不熟悉 辉瑞定义 –‘Critical’ 和‘Key’指定 –风险评估 (RFT) –变更管理 –CQA = ƒCPPn
审评员的指导– 定义
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已实现的监管灵活性!
批准后变更 传统扩大化生产和批准后变 更指南（SUPAC） 标准 QbD 标准 价值 增加生产灵活度 & 实现市场要求
OR
Nitric Acid Quantity Range 2.5 – 4.0 Meq in excess of theory (2 Meq)
CP-YXYXYX Quality Levels of CP-XXXXXX & CE-VVVVVV NaHCO3 added as a buffer 0.0 – 0.07 eq.