药品研究的原始记录的常见问题和规范--张洁萍北京市药品检验所2011.8成都

（二）常用的外文缩写（包括实验试剂的外 文缩写）应符合规范。首次出现时必须用 中文加以注释。实验记录中属译文的应注 明其外文名称。 （三）实验记录应使用规范的专业术语，计 量单位应采用国际标准计量单位，有效数 字的取舍应符合实验要求。
第八条 实验记录不得随意删除、修改或增减数据。 如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂 黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签 字，注明修改时间及原因。 第九条 实验图片、照片应粘贴在实验记录的相应位 置上，底片装在统一制作的底片袋内，编号后另 行保存。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复 印件。
• 第四条 实验记录的基本要求：真实、及时、 准确、完整，防止漏记和随意涂改。不得 伪造、编造数据。 • 第五条 实验记录的内容通常应包括实验名 称、实验目的、实验设计或方案、实验时 间、实验材料、实验方法、实验过程、观 察指标、实验结果和结果分析等内容。
（一）实验名称：每项实验开始前应首先注 明课题名称和实验名称，需保密的课题可 用代号 （二）实验设计或方案：实验设计或方案是 实验研究的实施依据。各项实验记录的首 页应有一份详细的实验设计或方案，并由 设计者和（或）审批者签名。
四、药品研究原始记录中的常见问题
（一）处方工艺研究及试制 1.申报资料中出现的主要问题 ： • 购置发票问题：有的无原料的购置发票； 有的虽然提供了原料的购置发票，但是， 发票上所出具的购置量与研制过程中所需 要的量不符，即：购置量小于研制用量， 而且还存在着购置时间晚于研制开始时间 的情况；
• 有的研发使用原料是某企业赠送的，虽然 有赠送协议，但是赠送量却小于研究用量， 并且赠送协议上所标明的时间与研发开始 时间不一致，往往是研发开始间早于原料 赠送时间，这显然缺乏逻辑上的合理性； 对于制剂单位与原料供应厂家之间有长期 供货合同的情况，有的供货合同上既没有 日期也没有公章，从而对其真实性产生怀 疑。
药品研究的原始记录的 常见问题和规范
北京市药品检验所 张洁萍
一、药品研究原始记录的定义
药品研究试验记录是药品研究机构撰 写药品申报资料的依据。真实、规范、 完整的实验记录是保证药品研究结果 真实、可靠的基础。而药品的原始档 案以文字、图表、数据、摄影等方式 记录和见证了研究的真实过程和科技 的发展。
（二）药理毒理研究 该项试验基本上是委托进行的。有的创新 特殊剂型，如脂质体等还涉及药代动力 学、主要药效学和毒理方面的试验。 • 档案管理：多数研发单位无档案管理意 识，档案管理混乱，如未整理归档或人 员调离档案查找不到的情况；文件无原 始性或不完整；委托试验的一方对于被 委托方的原始记录管理也无要求，现场 调阅往往不能立即获取；
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试验管理：多数试验基本无监督管理环节； 缺乏研究人员的资质描述或证明；尽管是 在未实施GLP的实验室进行，但是试验人 员分工应该清楚，试验至少应该有负责人 的确认和签字；有的试验无记录人签名或 签名与试验人笔迹不符；
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仪器设备型号不描述或不清楚；无研究所 使用的显微镜、切片机等型号描述，主要 仪器设备的使用记录不全； 委托协议：有的无签署各方的盖章、或无 签署人的签名和签署日期；再委托第三方 试验单位无协议或合同书；
• 第一条 为加强对药品研究的监督管理，保 证药品研究实验记录真实、规范、完整， 提高药品研究的质量，根据《中华人民共 和国药品管理法》、《国家档案法》以及 药品申报和审批中的有关要求，制定本规 定。
• 第二条 凡在我国为申请药品临床研究或生
产上市而从事药品研究的机构，均应遵循 本规定。 • 第三条 药品研究实验记录是指在药品研究 过程中，应用实验、观察、调查或资料分 析等方法，根据实际情况直接记录或统计 形成的各种数据、文字、图表、声像等原 始资料。
• 试验图谱：质量研究以及稳定性研究的试 验图谱（液相、气相、紫外）缺乏原始性， 也就是我们所说的所谓“秃头图谱”，没 有任何可追溯性的关键信息（如：带有存 盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集 时间），其中缺少数据采集时间的情况表 现最为严重。
（四）举例：北京市药品监督管理局对北京 某企业申报的品种进行现场核查的问题汇 总如下： • 问题1：溶出度系采用UV法测定，均未提 供紫外测定的原始打印数据（包括方法学、
药品是为解除人类疾病痛苦，提高生存质量 而进行的研究，并可作为一种特殊的商品 实现其经济价值。由于药品的研发过程为 一系统的工程，需多学科共同合作研究完 成，药品研究原始记录是新药研究的凭证、 参考依据和科学研究最真实、最可靠的历 史过程记录文件，是人类的宝贵财富和重 要资源。
（一）质量标准的建立： 1. 在进行每一项研究之前应注明来源：参考 文献或资料。 2.在进行每一项研究时，应记录真实的、完 整的试验研究过程。 • 该项试验所使用的对照品的来源（批号和 纯度）供试品的来源、试剂的来源（生产 厂商、级别、批号）。
• 称样量、溶剂（配制和pH值）和使用体积、 溶解方式（振摇、磁力搅拌、超声等）和 使用时间。 • 检测波长的选择：溶液的配制过程和紫外 扫描图谱，尤其是有关物质，如有已知杂 质，也应该有已知杂质的紫外最大吸收的 扫描图谱，以及在各波长记录的色谱图， 各杂质量和杂质总量的计算结果的比较， 确定检测波长的分析过程。
三、药品注册现场核查的依据和范围
• 依据：具体工作的原则是严格按照国家食 品药品监督管理局下发的《药品注册现场 核查工作方案》（国食药监注[2006]566号） 附件《药品注册现场核查要点及判定标准》 进行，核查中主要以申报资料的真实性为 重点。 • 范围：对药品研制过程中的三个方面即： 处方工艺研究及试制，药理毒理研究，质 量、稳定性研究及样品检验进行了核查。
• 原料的检验报告问题：原料的检验报告常 常没有原料生产厂家的红色印章；另外， 在进行3批放大生产之前，生产单位应对所 购入的原料进行自检，但是，有的生产单 位并没有对其所购入的原料进行自检。
2.原始记录中出现的问题：在批生产记录中 没有中间体的检验记录；在确定处方时， 没有任何摸索的过程，基本上是照抄申报 资料上的内容，没有在处方摸索阶段对于 所设计的处方进行分析判断以及结论的任 何纪录，以至于申报资料上的信息量甚至 比原始记录还要多；另外，有的还存在着 处方在质量研究之后或同时确定的，这显 然对于药品研发的过程来说，存在着逻辑 上的矛盾，从而对其真实性产生怀疑。
（九）结果分析：每次（项）实验结果应做 必要的数据处理和分析，并有明确的文字 小结。 （十）实验人员：应记录所有参加实验研究 的人员。
• 第六条 实验记录用纸 （一）实验记录必须使用本研究机构统一专 用的带有页码编号的实验记录本或科技档 案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病 历报告表）的幅面，由研究单位根据需要 设定。
• 问题2：已有国家标准中溶出度检查的溶出 介质体积为900ml，但原始记录中按已有国 家标准进行溶出曲线测定时的溶出介质体 积为1000ml。 • 问题3：溶出度方法学验证中滤膜吸附试验 的操作过程，原始记录与申报资料不一致。
• 问题4：溶出度方法验证中，不同溶出介质 的UV测定中，未记录检测波长。 • 溶出度USP方法与国内方法溶出曲线比较 结果中，原始记录为某国外原研厂家的某 个批号的一批样品，但申报资料为自制品 （测定结果表完全相同）
（五）实验环境：根据实验的具体要求，对 环境条件敏感的实验，应记录当天的天气 情况和实验的微小气候（如光照、通风、 洁净度、温度及湿度等）。 （六）实验方法：常规实验方法应在首次实 验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。 改进、创新的实验方法应详细记录实验步 骤和操作细节。
（七）实验过程：应详细记录研究过程中的 操作，观察到的现象，异常现象的处理及 其产生原因，影响因素的分析等 （八）实验结果：准确记录计量观察指标的 实验数据和定性观察指标的实验变化。
（三）实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实 验日期和时间。 （四）实验材料：受试样品和对照品的来源、批号 及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级 别、来源及合格证编号；实验用菌种（含工程 菌）、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材 料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型 号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及 效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条 件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录 中加以说明。
（三）质量、稳定性研究及样品检验 • 原始记录不全：在研究记录中，往往存在 着原始记录不全或者过于简单的情况，究 其原因，往往是由于照抄申报资料造成的， 也就是说，原始记录是后补的，并没有将 研究过程中所发生的各种试验现象真实地、 细致地记录下来。
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对照药品：研究所用的上市对照药品往往 没有来源证明或任何记录； 数据来源：试验数据计算无过程，还有虽 然有试验结果，但是没有任何的计算过程；
• 具体试验过程记录不详细，一般观察不描 述，但是有的申报资料信息量比原始记录 的还多；药物多个规格的试验在原始记录 为分别的试验，而申报资料则为一次性试 验；大部分病理组织学检查无具体操作过 程和读片的原始记录，仅有打印报告，有 的单位的报告无具体时间和人员的签名。
• 绝大多数的原始资料中无病理组织照片或 不全，而在申报资料中有，并且无照片的 底片或数码照片的保存图象资料，更无切 片和组织蜡块等。有的病理照片与申报的 照片完全不同。
第十条 实验记录应妥善保存，避免水浸、 墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、 不丢失。 第十一条 实验记录的签署、检查和存档 （一）每次实验结束后，应由实验负责人和 记录人在记录后签名。
（二）课题负责人或上一级研究人员要定期 检查实验记录，并签署检查意见。 （三）每项研究工作结束后，应按归档要求 将药品研究实验记录整理归档。
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实验动物：无实验动物的购置证明；有的 单位是自行繁殖动物，对于该情况也应该 提供动物领取的内部凭证；所购买动物数 量与实际使用数量不符，或购买时间与试 验时间不符；
• 原始记录问题：申报资料的重抄或复制填 写；无试验方案描述；原始记录中的试验 日期和试验人员与申报资料不符；试验用 药的批号与原始记录不一致，有的先于试 制的日期或使用量与试制量不符；试验时 间的前后排序矛盾；