PBL2异维A酸为何致畸

PBL-2Accutane的致畸原理

from中国药学杂志

CHINESE PHARMACEUTICAL JOURNAL

1999年第34卷第9期 Vol.34 No.9 1999

异维A酸、阿维A酯和阿维A的致畸作用及其预防

罗启元苏英宋贵禹

1.1 异维A酸(又名accutane,teriosal)商品名泰尔丝、保肤灵、罗卡坦TM。

Kamm［4］在动物试验中证实，将本品给怀孕7～15d的大鼠po 150mg.

kg-1.d-1剂量和怀孕7～18d的家兔po＞3mg.kg-1剂量，对胎仔有明显致畸作用。在大鼠妊娠后3个月给药，可使妊娠和分娩期延迟，并推迟泌乳发生。

Lammer等［7］分析了154例孕期妇女，服用IT的妊娠结果(剂量0.5～1.5mg.

kg-1，服药时间7～124d)，其中，95例人工流产，12例自然流产，26例正常儿，21例畸形儿。特别对36名孕期妇女服用IT的胎儿进行了跟踪观察，结果，有8名自然流产，23名正常儿，5名畸形儿。所有致畸病例都是母亲在胎儿的器官发生期服药的。21例畸形儿的畸形谱：①中枢神经系统(18例次)；②颅面(17例次)；③心脏(12例次)；④胸腺(7例次)，其中中枢神经系统、心脏和颅面同时畸形者10例次。调查表明，孕期服用IT的妇女出生畸形儿的可能性为18%，出生正常儿的可能性为64%。

1982～1985年，美国FDA和皮肤病学会收到46例孕期不慎服用IT的报告［8～11］，其妊娠结局：1例人工流产，25例自然流产，9例正常儿，12例畸形儿(其中1例为自然流产)。胎儿的畸形谱除胸腺未见描述外，其余与上述报道［7］一致。其中10例次为2类以上畸形并发。观察到的10例畸形儿均为母亲妊娠头3个月服药［11］。观察到的3例正常儿均为母亲在胎儿器官发生期服药(1例孕3周内服药1周，1例孕4个月半内服药2个月，1例孕27d起服药14d)［8］。

据Ceyrac等［9］报道，至1990年，药品厂商收到孕期有用药史的766例报告，其中人工流产或自然流产492例，出生正常儿95例，出生畸形儿101例，78例在报道时仍在妊娠中。出生正常儿与畸形儿的比例约为1∶1。Fernhoff等［12］报道一个罕见的致畸病例，母亲在孕18周前po IT 40mg.d-1，仅服药2次。在妊娠36周产下一畸形女婴，于15d后死亡。从外观和解剖发现，畸形谱file:///E|/qk/zgyxzz/zgyx99/zgyx9909/990903.htm（第1／4 页）2010-3-23 18:09:06 万方数据中国药学杂志990903十分典型。除胸腺未见畸形外，具有文献［7］记载的其它所有系统畸形。

IT特定的致畸模式，主要表现在4个系统［7～8，11～12］，①颅面：小耳、无耳、耳道发育不全或低位耳，面部骨骼和颅顶骨畸形，小颌，腭裂，扁平鼻等。②心脏系统：去头锥体畸形，大血管错位，室间隔缺损，主动脉弓发育不全等。③中枢神经系统：脑积水，脑内囊肿，小头畸形，大脑皮层发育不全、异位或钙化等。④胸腺发育不全，异位。此外，还发现自然流产率升高，个别出现视网膜或视神经异常，肺结构畸形。IT致畸的特点：①致畸作用最敏感期为妊娠头3个月［7，11，13］。②畸形儿与正常儿在胎儿时期母亲用药时间长短及每日用量之间无明显差异［7～8］。③剂量大小同胎儿畸形的严重程度之间无相关性［7，12］。IT对人类的致畸危险性分析：IT对胎儿致畸的相对危险度为25.6(观察组致畸发生比例5/28与当年自然出生的胎儿畸形发生率7‰之比)，95%可信度11.4～57.5［7］。据文献记载［14］，当相对危险度达到10以上时，该不良反应强度即属于“很强”级。充分的证据表明，孕妇服用IT后致畸作用的危险比一般致畸原的危险要高得多，其致畸危险与

典型的强致畸药物反应相近，二者的致畸率均比自然发生率高20倍以上［7，13］。母亲在怀孕前停用IT对胎儿的安全性：由于本品在人体中平均血清t1/2为10～20h，而且不在人体组织中蓄积，在给予最后剂量4～5d后血清中便检测不到IT。目前尚无证据表明母亲在孕前停用IT会增加致畸的危险［3，7］。

From FGF和EGF对神经干细胞增殖及分化的影响

孙秀陈先文陈生弟

神经分裂方面

神经干细胞能增殖成恰当数量的细胞,在脑部各个区域按正确顺序排列组合,这是发育过程中必不可少的过程。在正常的发育过程中,细胞周期长短和分裂后子细胞的比率并非一成不变,它随着时间推移以一种非线性方式增加,提示细胞外因子也参与此过程的调节[1]。

（而根据之前所掌握的材料，异维A酸能够对有丝分裂的周期有所影响，故猜测此处可对神经系统生长发育过程中各细胞的数量以及比率带来一定的影响。）

From EGF与胚胎生长发育

王凤英

关于EGF 在胚胎早期生长中的作用

表皮生长因子(EGF)对胚胎生长发育有重要作用,通过与胎盘、胎儿各组织器官细胞表面的E GF受体结合调节有丝分裂和其它细胞活动。EGF可促进胎盘细胞增殖、增加绒毛营养摄入、促进滋养细胞合体化及增加胎盘分泌功能;对卵母细胞成熟和受精环节有重要促进作用,可能与早期胚胎生长调节和植入及体外受精结局有关;EGF对胎儿肺、肝、肠、胃、肾上腺等多组织器官生长和成熟有明显促进作用,参与胎儿性别分化调节,缺乏或不足可引起胎儿宫内生长迟缓。表皮生长因子(EGF)是一种含有53个氨基酸残基的多肽物质,EGF与细胞表面的EGF受体(EGF—R)结合,引起EGF—R二聚体形成、酪氨酸激酶迅速激活及酪氨酸自动磷酸化,并导致信号传导途径中作为第二信使的特异性基质蛋白磷酸化,由此调节有丝分裂及其他细胞活动。

胚胎和成年哺乳动物脑内均存在神经干细胞。成纤维细胞生长因子 ( FGF)和表皮生长因子( EGF)对神经干细胞的增殖及分化有一定影响。 FGF和 EGF及其受体在胚胎期和成年期表达各异。 FGF和 EGF能促进神经干细胞增殖 ,在不同的条件下对分化的作用不同。

EGF TGF对人中二粘膜的生长和分化影响

组蛋白去乙酰酶抑制剂

Hsps热休克蛋白

Shh

生长因子的类因子活化素