氯吡格雷药学基础2011
波立维 (硫酸氢氯吡格雷片)
波立维(硫酸氢氯吡格雷片)请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名：硫酸氢氯吡格雷片商品名：波立维英文名：Clopidogrel Hydrogen Sulphate Tablets【成份】硫酸氢氯吡格雷【适应症】氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件：近期心肌梗死患者（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。
急性冠脉综合征的患者非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。
用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。
更多信息参见【临床试验】【规格】75mg300mg【用法用量】成人和老年人氯吡格雷的推荐剂量为75mg每日一次。
对于急性冠脉综合征的患者：非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始（合用阿司匹林75mg-325mg/日），然后以75mg 每日1次连续服药。
由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的每日维持剂量不应超过100mg。
最佳疗程尚未正式确定。
临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果（参见【临床试验】）。
ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷开始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。
对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。
在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4周。
目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行证实（参见【临床试验】）。
近期心肌梗死患者（从几天到小于35天），近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的毫者：推荐剂量为每天75mg。
如果漏服：在常规服药时间的12小时内漏服：患者应立即补服一次标准剂量，并按照常规服药时间服用下一次剂量；超过常规服药时间12小时后漏服：患者应在下次常规服药时间服用标准剂量，无需剂量加倍。
氯吡格雷说明书
氯吡格雷说明书一、药品名称通用名称：氯吡格雷商品名称：＿____二、成分本品主要活性成份为硫酸氢氯吡格雷。
化学名称：S（＋）－2-（2-氯苯基）－2-（4,5,6,7-四氢噻吩3,2-c 吡啶-5-基）乙酸甲酯硫酸氢盐三、性状本品为白色或类白色圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
四、适应症氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件：1、近期心肌梗死患者（从几天到小于 35 天），近期缺血性卒中患者（从 7 天到小于 6 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。
2、急性冠脉综合征的患者：非 ST 段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非 Q 波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。
ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。
五、规格＿____六、用法用量推荐剂量为每天 75mg，与或不与食物同服。
对于急性冠脉综合征的患者：1、非 ST 段抬高性急性冠脉综合征患者，应以单次负荷量 300mg开始，然后以 75mg 每日 1 次连续服药（合用阿司匹林 75 325mg/日）。
2、 ST 段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量 300mg 开始，然后以75mg 每日 1 次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。
对于有过近期心肌梗死、近期缺血性卒中或确诊外周动脉性疾病的患者，推荐剂量为每天 75mg。
七、不良反应1、常见的不良反应有出血，包括胃肠道出血、鼻出血、皮下瘀斑、血肿等。
2、也可能出现胃肠道不适，如腹痛、消化不良、腹泻等。
3、少数患者可能会有皮疹、瘙痒等过敏反应。
4、还有可能出现头晕、头痛等神经系统症状。
如果出现严重的不良反应，如大量出血、呼吸困难、过敏反应等，应立即停药并就医。
八、禁忌1、对本品活性物质或任何成份过敏者禁用。
2、严重的肝脏损害患者禁用。
3、活动性病理性出血，如消化性溃疡或颅内出血患者禁用。
九、注意事项1、用药期间应注意观察有无出血症状，如牙龈出血、鼻出血、黑便等。
氯吡格雷
氯吡格雷（Clopidogrel），属于噻吩吡啶类抗血小板药物，第二代ADP受体拮抗剂。
氯吡格雷为无活性的药物前体，需经肝细胞内细胞色素P450酶系活化，其中约85%被酯化为无活性的代谢产物经肠道代谢，仅有约15%氯吡格雷被活化生成具有活性的代谢产物发挥其抗血小板药理作用。
主要机制：为选择性的、不可逆的抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板受体P2Y12的结合及继发ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化从而抑制血小板聚集。
火化后的氯吡格雷主要是与血小板P2Y12受体结合，阻断其与ADP结合位点，从而持久的抑制继发的腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板的活性。
氯吡格雷反应多样性的定义：氯吡格雷在临床上作为抗血小板制剂其疗效使大多数患者明显受益，然而，仍有一部分患者不可避免的出现并发症，研究发现，不同患者对氯吡格雷的反应呈现明显的个体差异，这种对氯吡格雷呈现低应答（Low responder）或无应答（Clopidogrel nonresponse）的现象称之为氯吡格雷抵抗（Clopidogrel resistance，CR）。
目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrel Response Diversity，CRD）。
氯吡格雷反应多样性的定义：？CRD的相关因素：CYP2C19酶基因多态性、糖尿病、体重指数等因素有关。
脂溶性他汀类药物包括阿托伐他汀、辛伐他汀等和除泮托拉唑外的质子泵抑制剂可通过竞争性抑制影响氯吡格雷活化、增加氯吡格雷应答和无应答几率。
CYP2C19酶作为细胞色素P450药物代谢酶家族中的重要成员，在不同种族和人群中具有显著差异。
有研究指出，CYP2C19酶基因多态性与该酶活性密切相关。
不同研究对氯吡格雷翻一个多样性产生的机制看法不同，目前大多数学者认为导致氯吡格雷反应多样性的原因有以下几个方面：1、C YP2C19基因多态性与氯吡格雷反应多样性所谓基因多态性(polymorphism )，是指在一个生物群体编码的基因序列中，存在由一个或多个不连续等位基因(allele)发生突变。
氯吡格雷治疗的药学基础
CYP2C19慢代谢型受试者，增大氯吡格雷剂量可获得更强 的抗血小板聚集抑制作用
Data on file. 2010 Mar
血小板反应多样性的可能机制
遗传因素
遗传学因素: 遗传学因素 在 氯吡格雷反应多 样性变化中只占 15%!
• CYP基因多态性 CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性 COX-
50
Mean (SD) H4 Concentration (ng/mL)
Day 1 - 300 mg
Mean (SD) H4 Concentration (ng/mL)
25
Day 5 - 75 mg
40 Clopidogrel alone Clopidogrel + Omeprazole LOQ = 0.500 ng/mL
氯吡格雷： 氯吡格雷：药物基因组学
CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降底，活性 代谢物减少，抗血小板活性降低
慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分 慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国 年初法国Mega率领的研究小组，在不同 率领的研究小组， 基因型ACS患者中，观察到慢代谢 患者中， 年初法国 率领的研究小组 在不同CYP2C19基因型 基因型 患者中 型患者随访一年的心血管事件率明显上升。 型患者随访一年的心血管事件率明显上升。
氯吡格雷与PPI的相互作用
细胞色素P450 (CYP2C19)： 氯吡格雷与PPI的共同代谢 途径，PPI可竞争性抑制 CYP2C19活性 肝脏主要代谢酶： 肝脏主要代谢酶： 细胞色素P450 细胞色素 (CYP3A4, CYP2C19) 降低活性氯吡格雷血药浓度 降低 ADP receptor (P2RY12) 降低血小板聚集抑制率 降低
氯吡格雷(Clopidogrel)使用说明书
氯吡格雷（Clopidogrel）使用说明书氯吡格雷（Clopidogrel）使用说明书氯吡格雷（Clopidogrel）是一种用于预防血栓形成的药物。
本使用说明书将为您提供关于氯吡格雷的详细信息，包括药物的作用、用法、剂量和潜在的副作用。
在使用本药物之前，请仔细阅读本说明书，并按照医生或药师的指导使用。
一、药物作用氯吡格雷属于一类称为ADP受体拮抗剂的药物。
它通过抑制血小板聚集和血栓形成来预防心血管事件的发生，如心肌梗死和中风。
氯吡格雷通过抑制ADP受体，阻断ADP对血小板的刺激作用，从而减少血小板的聚集和血栓的形成。
二、适应症氯吡格雷用于以下情况的预防：1.缺血性心脏病：对于患有稳定性冠心病或急性冠状动脉综合征的患者，氯吡格雷可用于预防心肌梗死、中风和血栓形成。
2.急性冠状动脉综合征：在心脏血管介入手术（如冠状动脉支架植入术）前后，氯吡格雷可以降低血栓形成和再狭窄的风险。
3.出血性中风：对于已经发生过非出血性中风的患者，氯吡格雷有助于预防再次中风的发生。
3.用法和剂量请遵循医生或药师的建议，并按照正确的剂量和用法使用氯吡格雷。
通常情况下，成年人每天口服一次氯吡格雷75毫克，建议在饭后服用，以减少胃肠道不良反应的发生。
务必不要超过医生建议的剂量，也不要停止使用药物，除非经过医生的指导。
如果错过一次剂量，请尽快补充剂量，但不要一次服用双倍剂量。
4.注意事项在服用氯吡格雷期间，请注意以下事项：- 如果您需要进行手术或牙科手术，请提前告诉医生或牙医，因为氯吡格雷可能会影响止血能力。
- 如果您出现任何出血或瘀伤的症状，如鼻出血、牙龈出血或皮肤瘀伤，请立即告知医生。
- 如果您正在服用其他药物，请告知医生或药师，因为某些药物可能与氯吡格雷发生相互作用。
- 如果您怀孕、哺乳或计划怀孕，请在使用氯吡格雷之前告知医生。
- 氯吡格雷可能引起一些副作用，如胃肠道不良反应、头痛和乏力。
如果您遇到任何副作用，应及时告知医生。
氯吡格雷机制
氯吡格雷机制氯吡格雷（Clopidogrel）是一种选择性、不可逆性的ADP受体拮抗剂，是一种抑制血小板聚集的抗血小板药物。
它通过阻断ADP受体P2Y12的功能，抑制血小板激活和聚集，从而预防血管内血小板凝块的形成，降低了心血管疾病的风险。
氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP 对血小板的激活作用。
血小板是血液中的细胞片段，主要功能是在血管受损时形成血栓，帮助止血。
然而，当血小板过度激活时，会导致血小板聚集，形成血栓，堵塞血管导致心脑血管疾病。
ADP是一种在血小板活化和聚集过程中发挥重要作用的物质。
当血管受损时，血小板会释放ADP，并结合于ADP受体P2Y12上，从而触发一系列化学反应，使更多的血小板活化和聚集，形成血栓。
氯吡格雷作为一种抗血小板药物，可以与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合，从而抑制血小板的活化和聚集。
具体来说，氯吡格雷在肝脏内经细胞酯化酶产生活性代谢物（氯吡格雷酯化物），该代谢物通过血液循环直接到达血小板，与P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合位点，从而抑制血小板的激活。
ADP受体P2Y12的激活是血小板凝集的关键步骤，所以氯吡格雷的抑制作用可以减少血小板的聚集，从而预防血栓的形成。
一旦血管受损，血小板受到刺激，释放出ADP，与P2Y12结合，导致血小板聚集，形成血栓。
而氯吡格雷的作用就是阻断ADP与P2Y12的结合，从而防止血小板聚集和血栓的形成。
氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用。
例如，氯吡格雷与血小板膜上的其他受体结合，如糖蛋白IIb/IIIa受体，从而阻止血小板的黏附和聚集。
同时，氯吡格雷还可以降低细胞内钙离子浓度，减少血小板的收缩能力，进一步抑制血小板的活化和聚集。
总之，氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对血小板的激活作用，从而抑制血小板的聚集和血栓的形成。
此外，氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用，如阻止血小板黏附和聚集，降低血小板收缩能力。
氯吡格雷的使用需要注意4点
氯吡格雷的使用需要注意4点氯吡格雷是一种抗血小板药物，临床上广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和周围动脉缺血等疾病的治疗。
合理使用氯吡格雷，能有效预防动脉粥样硬化血栓性事件发生；使用不合理，则可能导致严重不良后果。
合理使用氯吡格雷，至少需要知道以下4点。
一、药代动力学特征氯吡格雷是一个前体药物。
氯吡格雷经过胃肠道吸收后，大部分（85%）经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，仅15%经过肝药酶转化为有抗血小板活性的硫醇代谢物。
牢记二点：1.CYP2C19作为关键酶，对氯吡格雷的活化至关重要。
2.85%的氯吡格雷经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，无活性的羧酸衍生物是CYP2C8强抑制剂。
二、避免与瑞格列奈合用格列奈类是临床常用的降糖药，主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可引起低血糖和体重增加。
国内已上市的格列奈类药物有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。
瑞格列奈主要经CYP2C8和CYP3A4代谢；那格列奈主要经CYP2C9和CYP3A4代谢；米格列奈主要通过与葡萄糖醛酸结合排泄，极少量经CYP2C9代谢。
因为，85%的氯吡格雷经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，无活性的羧酸衍生物可显著抑制CYP2C8。
若氯吡格雷与瑞格列奈合用，可抑制瑞格列奈的体内代谢，使瑞格列奈血药浓度升高3.9~5.1倍，增加低血糖风险，因此氯吡格雷应避免与瑞格列奈合用。
三、能与哪些质子泵抑制剂合用？氯吡格雷可增加胃肠道出血风险。
为了预防氯吡格雷引起的胃肠道损害事件，临床广泛合用质子泵抑制剂。
氯吡格雷是前体药物，在体内经CYP2C19转化后，才能成为能抑制血小板聚集的活性物质。
奥美拉唑、埃索美拉唑能和氯吡格雷竞争CYP2C19，导致氯吡格雷活性过程受阻，可能影响其抗血小板活性。
如果必须合用质子泵抑制剂，可选择兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑等。
氯吡格雷（原研药）药品说明书：质子泵抑制剂药品说明书：四、餐前服还是餐后服？氯吡格雷的常规用法用量为：每次75mg，每日一次，与或不与食物同服。
基本药物处方—氯吡格雷
基本药物处方一氯毗格雷【制剂规格】75mg∕片【适应症】可用于防治心肌梗死,缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。
应用于有过近期发生的中风、心肌梗死或确诊外周动脉疾病的患者，治疗后可减少动脉粥样硬化事件的发生（心肌梗死、中风和血管性死亡）。
【不良反应】常见的不良反应有皮疹（4%）、腹泻（5%）、腹痛（6%）、消化不良（5%）、颅内出血（0.4%）、消化道出血（2%）,严重粒细胞减少（0∙04%）°与阿司匹林相似。
主要是大型临床试验（CAPRIE）中评价的结果。
该研究中氯口比格雷的总体耐受性与ASA相当，与年龄、种族和性别无关。
出血性疾病：胃肠道出血、紫瘢、淤血、血肿、鼻蚓、血尿、眼出血（主要是结膜出血）和颅内出血。
氯毗格雷治疗病人的严重出血发生率为1.4%。
血液系统:包括严重中性粒细胞减少，再生障碍性贫血和严重血小板减少,均比较罕见。
【用法用量】波立维的推荐剂量为每天75mg,心血管疾病症状不是很明显，可2-3天服一次，就餐结束前与食物同服可减少对胃的刺激程度。
【药物相互作用】华法林：见注意事项。
肝素：在健康志愿者的研究中，氯毗格雷不改变肝素在凝血上的作用，不必要改变肝素的剂量。
同时服用肝素不影响氯毗格雷诱导的对血小板聚集的抑制效果。
由于同时服用的安全性没有确定，因此使用应谨慎。
血栓溶解剂：近期发作的心肌梗死的病人，同时服用氯毗格雷，K-PA和肝素，评价其安全性。
临床出血的发生率与rt-PA和肝素同阿司匹林同时服用的发生率相似。
由于氯此格雷与其他血栓溶解剂同时服用的安全性没有确立，因此使用时应谨慎。
（［注意事项］）非留体解热镇痛药（NSALDS）健康志愿者同时服用蔡普生和氯毗格雷与潜在的胃肠道出血有关，由于缺少氯吐格雷与其他非将体解热镇痛药药物相互作用研究，所以是否同所有非雷体解热镇痛同时服用均会提高胃肠道出血事件还不清除。
因此，非幽体解热镇痛药和氯毗格雷同时口服时应小心。
执业药师继续教育氯吡格雷说明书
执业药师继续教育氯吡格雷说明书氯吡格雷是一种用于治疗心血管疾病的药物，属于抗血小板药物。
它是通过抑制血小板聚集从而预防血栓形成的药物。
氯吡格雷广泛应用于冠心病、心肌梗死和缺血性中风等疾病的治疗和预防。
氯吡格雷说明书中详细介绍了该药物的适应症、用法用量、禁忌症、不良反应、药物相互作用以及预防措施等内容。
首先，氯吡格雷主要用于冠心病的治疗和预防。
冠心病是一种由于冠状动脉发生粥样硬化病变而导致心肌供血不足的疾病。
氯吡格雷可以通过抑制血小板的聚集，减少血栓的形成，改善心肌供血，从而减少心绞痛发作和心肌梗死的风险。
其次，氯吡格雷也可用于心肌梗死的治疗。
心肌梗死是由于冠状动脉发生阻塞而导致心肌缺血坏死的严重疾病。
氯吡格雷可以通过抑制血小板的聚集，防止血栓形成，从而保护心肌免受进一步的损害。
此外，氯吡格雷还可用于预防缺血性中风的发生。
缺血性中风是由于颈动脉或脑血管狭窄或阻塞导致脑缺血的疾病。
氯吡格雷可以通过减少血小板聚集，降低血栓形成的风险，预防缺血性中风的发生。
在使用氯吡格雷时，需要严格按照医生的指导来使用，以避免潜在的风险和不良反应的发生。
一般而言，氯吡格雷的初始剂量为75mg/天，口服，可以随饭一起服用。
之后根据患者的具体情况，医生可能会调整剂量和用药方式。
然而，氯吡格雷也有一些禁忌症需要特别注意。
对该药物过敏的患者禁止使用，同时还有当前或历史上曾经有出血倾向、严重肝功能损害、妊娠和哺乳期的患者也要慎用或不用。
此外，还需要注意与其他药物的相互作用，特别是与抗凝药物、抗血小板药物和其他抑制血小板聚集的药物同时使用可能会增加出血的风险。
在使用氯吡格雷期间，患者应定期进行血小板计数和出血时间的监测。
如出现胃肠道出血、鼻出血、牙龈渗血、皮下淤血等出血症状，应立即停药并就医。
总之，氯吡格雷是一种重要的抗血小板药物，广泛应用于心血管疾病的治疗和预防。
在使用氯吡格雷时，医生和药师应详细了解该药物的适应症、用法用量、禁忌症、不良反应和预防措施等内容，并指导患者正确使用和监测药物效果和安全性，确保患者获得最佳的治疗效果。
氯吡格雷的说法、解释法
一）抗血小板药1、氯吡格雷的个体化治疗氯吡格雷是目前应用最广泛的抗血小板凝集药物，临床患者存在较大的药效差异，美国食品药品监督管理局（FDA）于2010年3月12 日发布氯吡格雷与其相关的基因多态性对该药疗效的警示。
氯吡格雷为前体药，氯吡格雷经肠道转运体ABCB1转运入血，通过CYP2C19代谢转化为初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷，初步活性代谢物2-氧代-氯吡格雷主要经PON 1转化为活性巯基衍生物，进而发挥抗血小板作用。
随着大量研究表明，氯吡格雷的疗效与PON 1、CYP2C19*2、CYP2C19*3、ABCB1基因多态性有密切关系，氯吡格雷的出血风险与CYP2C19*17有着密切关系。
(1) 基于CYP2C19代谢型的个体化治疗CPIC指南建议：1)对于CYP2C19超快代谢型（UM）患者，可按照氯吡格雷说明书的推荐剂量和服用方法，注意出血风险；2)对于CYP2C19中间代谢型（IM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。
考虑换药，普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。
或换用其他替代治疗。
3)对于CYP2C19慢代谢型（PM）患者，增加氯吡格雷低反应性的风险。
考虑换药，普拉格雷不或更小程度上由CYP2C19代谢，但与氯吡格雷相比出血风险增加。
或换用其他替代治疗。
(2) 基于ABCB1代谢型的个体化治疗转运体ABCB1基因的多态性，明显影响氯吡格雷的代谢。
若其编码区第3435位从碱基C变为碱基T，则转运效率下降，生物利用度下降。
带有ABCB1 3435TT者，心血管事件发生率为15.5%，比CC者10.7%高，HR为1.72。
因此，对于rs1045642位点TT基因型的患者，初始给药剂量和维持剂量均为双倍。
(3) 基于PON1代谢型的个体化治疗若PON1基因的第576位碱基G突变为A时，其水解2-oxo-clopidogrel生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。
氯吡格雷抵抗的测定方法及发生的相关性因素研究
0.583
0.561
C(胆固醇)/(mmol/L)
4.26±1.16
4.11±1.08
0.245
0.190
C(三酰甘油)/(mmol/L)
1.81±1.14
1.83±1.27
0.727
0.871
C(低密度脂蛋白)/(mmol/L)
2.55±0.87
2.43±0.95
0.589
0.753
一、氯吡格雷抵抗的测定方法
血栓弹力图（TEG）可以对血液中的凝血因子、血小板、纤溶等变化进行全过程动态监测，在冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和观察抗血小板聚集效果等方面能够起到不可替代的作用。通过TEG检测指标可以计算血小板抑制率从而确定出氯吡格雷抵抗程度，是目前判断氯吡格雷抵抗较准确的测定方法。
59.88±15.83
16.14±4.11
4.25±1.53ab
2.17±0.44ab
8.61±2.27
6.93±1.58ab
4.03±0.76ab
术后5d
发生抵抗
27
49.86±9.96
48.57±9.80
47.92±9.80
2.47±5.92
3.89±4.98
26.72±8.48
8.75±2.44ab
二、氯吡格雷抵抗的影响因素研究
研究一：选择非急症PCI术的住院患者112例，以5μmol/L的ADP诱导的血小板聚集抑制率<10% 定义为氯吡格雷抵抗，血小板聚集抑制率>10%定义为氯吡格雷反应性正常。血小板聚集抑制率=[(MPAR服药前-MPAR服药后)/MPAR服药前]×100%。 （MPAR：血小板最大聚集率）根据PCI后第5d是否对氯吡格雷抵抗，将患者分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷反应正常组。
氯吡格雷介绍
氯吡格雷氯吡格雷的商品名为波立维，口服剂波立维为粉红色，圆形，双凸，刻痕薄膜包衣片，一面刻有75，另一面刻有1171，含97.875mg的硫酸氢氯吡格雷，相当于75mg的氯吡格雷碱。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，氯吡格雷的临床疗效来自于CAPRIE临床试验。
目录展开编辑本段药品名称通用名：硫酸氢氯吡格雷片商品名：波立维英文名：Clopidogrel Hydrogen Shlfate Tablets英文商品名：PLAVIX汉语拼音：Liusuanqinglubigelei pian本品主要成份及其化学名称：硫酸氢氯吡格雷编辑本段什么是氯吡格雷氯吡格雷是一种ADP受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb／Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。
CAPRIE：<研究显示，氯吡格雷组一级缺血事件(致命或非致命性缺血性脑卒中、心肌梗死或其他血管性死亡)的危险率为每年5.32 ％，而阿司匹林组为每年5.83％。
Zusman等依据现有临床治疗资料，推荐在动脉粥样硬化患者的防治中应用氯吡格雷以预防脑卒中、心肌梗死等急性缺血事件的发生。
但在2004 ACC年会女性CVD预防指南中没有特殊提到服用氯吡格雷预防女性CVD，仅提到在需要服用阿司匹林而又具有禁忌证时将氯吡格雷作为替代药物应用。
编辑本段药理毒理药效学特性氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。
ATC分类为：BO1AC/04。
氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化，因此可抑制血小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集，但是还没有分离出产生这种作用的活性代谢产物。
除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。
氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。
氯吡格雷通过不可逆地修饰血小板ADP受体起作用。
氯吡格雷的使用，患者必须清楚这10点用药事项
氯吡格雷的使用，患者必须清楚这10点用药事项氯吡格雷是前体药物，必须通过CPY2C19酶代谢，才可以生成抑制血小板聚集的活性代谢物，用于预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。
它适用于近期发作的脑卒中、心肌梗死和确诊的外周动脉疾病，以及急性冠脉综合征的患者。
但是，在用药的时候，有10个要点患者需要特别注意。
1. 禁忌症对氯吡格雷过敏、严重的肝损伤、活动性出血如消化道溃疡出血或颅内出血等情况要禁用。
2. 常规剂型有25mg和75mg两种，给药时要看清楚规格。
3. 对于不同症状的患者用药剂量不同a.对于急性冠脉综合征的患者，均应该以单次300mg为负荷剂量，75mg每日一次服用，服用时间视患者具体情况而定。
合用阿司匹林不超过100mg/日。
对于年龄超过75岁的ST段抬高性急性心肌梗死患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。
在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4周。
b.近期心肌梗死患者（从几天到35天内），近期缺血性卒中患者（从7天到6个月内）或确诊外周动脉性疾病的患者推荐剂量为每天75mg。
不能耐受者可以选择饭后服用，一般没有规定具体吃药时间，但是要每天定时吃药。
4. 搭配禁忌•氯吡格雷由CPY2C19酶代谢，奥美拉唑与其会产生竞争性抑制，导致氯吡格雷的效用降低，增加心肌梗死不良事件。
故在选择胃黏膜保护剂合用时应选择CPY2C19抑制作用轻的泮托拉唑。
•抑制CYP2C19的药物包括奥美拉唑、埃索美拉唑、氟伏沙明、氟西汀、吗氯贝胺、伏立康唑、氟康唑、氯苄匹啶、环丙沙星、西咪替丁、卡马西平、奥卡西平、氯霉素等，均不建议和氯吡格雷合用。
•接受阿司匹林、非甾体抗炎药、肝素、血小板糖蛋白IIb/IIIa （GP IIb/IIIa）拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）或溶栓药物治疗病人合用氯吡格雷，会增加出血风险，不建议合用。
•因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与口服抗凝药如华法林合用。
肿瘤患者口服氯吡格雷导致高凝状态
肿瘤患者口服氯吡格雷导致高凝状态男，67岁，于2014年5月16日因“结肠癌根治术后2月余拟行第3周期辅助化疗”入院。
既往有高血压、糖尿病、冠心病病史，现口服硫酸氯比格雷片（规格：25mg，批号：AA20140102，深圳信立泰药业股份有限公司）75mg po qd，阿托伐他汀钙片（规格：10mg，批号：140309，北京嘉林药业股份有限公司）10mg po qd控制症状，否认血液病病史。
诊断为1、结肠癌术后（ⅡA期）；2、胃溃疡；3、冠心病心功能Ⅱ级（NYHA分级）；4、高血压Ⅱ期（高危组）；5、2型糖尿病。
5月17日主要实验室检查：血常规：白细胞4.53*109?L-1，红细胞4.34*1012?L-1，血红蛋白139g?L-1，血小板186*109?L-1；肝肾功及电解质无异常；凝血常规：凝血酶原时间12.1s，INR1.10，纤维蛋白原2.030g?L-1，APTT 44.6s，凝血酶时间20.8s，血浆D-二聚体1500ug?L-1，纤维蛋白降解产物（FDP）2600ug?L-1；肿瘤标志物均在正常范围。
医嘱给予注射用奥沙利铂200mg ivgtt st及替吉奥胶囊60mg po bid（共服用14天）抗肿瘤治疗，托烷司琼注射液5ml ivgtt bid及注射用泮托拉唑钠40mg ivgtt qd预防性止吐，注射用还原型谷胱甘肽1.2g ivgtt qd预防性保肝治疗。
化疗期间患者出现轻度乏力症状，复查血常规及肝肾功能未见明显异常。
为行第4周期化疗于6月6日抽血复查，血常规白细胞4.20*109?L-1，红细胞4.03*1012?L-1↓，血红蛋白124g?L-1↓，血小板161*109?L-1；肝肾功及电解质无异常；凝血常规：凝血酶原时间9.9s↓，INR1.02，纤维蛋白原2.172g/L，APTT 39.4s↓，凝血酶时间19.3s，血浆D-二聚体3800ug?L-1↑，纤维蛋白降解产物（FDP）7200ug?L-1↑。
氯吡格雷的构效关系
氯吡格雷的构效关系
氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抗血小板聚集药物，广泛用于预防血栓形成和心血管事件的发生。
其构效关系主要涉及以下几个方面：
1. 结构：氯吡格雷是一种二氢嘧啶基苯并三唑衍生物，其中二氢嘧啶基与苯环上的甲基通过酯键相连。
这种结构为其发挥抗血小板作用提供了基础。
2. 酯化作用：氯吡格雷通过肝脏中的细胞色素P450酶系统被代谢成为其活性代谢物。
这一代谢过程中，二氢嘧啶基上的甲基被氧化，并且与另一种药物代谢产物催化酶（CYP）形成酯化产物。
这种酯化作用是氯吡格雷发挥抗血小板作用的关键步骤之一。
3. 目标蛋白：氯吡格雷的活性代谢物与血小板表面的P2Y12受体结合，从而抑制血小板的聚集和凝集。
这种作用是氯吡格雷发挥抗血小板作用的另一个关键因素。
总体来说，氯吡格雷发挥抗血小板作用的构效关系是一个复杂的过程，涉及药物结构、代谢途径、目标蛋白等多个方面。
理解这些关系对于开发更有效的抗血小板药物具有重要意义。
执业药师继续教育氯吡格雷说明书
执业药师继续教育氯吡格雷说明书近年来，随着医学科技的不断进步，药物的种类与功能日益丰富。
对于执业药师来说，不断更新知识、学习新药物的使用方法和副作用成为了必修课。
而在众多药物中，氯吡格雷作为一种抗血小板药物，在心血管疾病的临床应用中备受关注。
本文将深入探讨氯吡格雷的药理作用、剂量使用和注意事项，帮助执业药师更好地掌握这一重要药物的使用要点。
一、氯吡格雷的药理作用氯吡格雷是一种嘌呤类ADP受体拮抗剂，通过抑制ADP（腺苷二磷酸）受体的激活而阻断血小板聚集，从而发挥抗血小板作用。
这种作用使其在预防心脏血管疾病方面具有重要意义，如稳定型心绞痛、急性冠脉综合征及急性心肌梗死等疾病的治疗中都有着重要的地位。
二、氯吡格雷的剂量使用和注意事项1.剂量使用根据患者的具体情况和诊断结果，氯吡格雷的剂量使用需谨慎确定。
一般情况下，对于急性冠脉综合征患者，可以首先口服氯吡格雷300mg的loading dose，然后以75mg/d的维持剂量进行长期治疗。
另外，对于非Q波型心肌梗死患者，首剂为300mg，继续使用75mg/d。
需要特别注意的是，氯吡格雷的剂量对于老年患者、肾功能不全、合并糖尿病患者等特殊人裙的使用需要进行个性化调整，执业药师应当对此有清晰的认识。
2.注意事项在使用氯吡格雷时，执业药师需要特别注意一些重要的事项。
氯吡格雷具有出血风险，因此需要密切监测患者的出血指标，如凝血酶原时间、国际标准化比值等。
氯吡格雷与其他药物的相互作用需要引起重视，尤其是抗凝药物、非甾体抗炎药等药物可能增加出血风险，执业药师需要及时提醒患者。
氯吡格雷还可能引起胃肠道不良反应，如胃溃疡、出血等，执业药师应当告知患者注意监测。
三、个人观点和理解作为一名执业药师，我对氯吡格雷这一抗血小板药物的使用有着深刻的认识与理解。
在实际工作中，我发现对于药物的了解不仅需要掌握其基本药理作用、剂量使用和注意事项，更需要考虑到患者的个体差异、合并症及用药安全，这是执业药师的职责所在。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
氯吡格雷：药效动力学特性
单次口服75mg后2小时逐渐显效。75mg/天连续给药的情况下，血小板聚集抑制 作用在给药第1天即显现，在给药第5天达稳态(5M ADP诱导的血小板聚集抑制 率达40％-50%)； 负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用（抑制率达80％ 以上）； 停药5天血小板聚集功能恢复；
O O H
C h ir a l
O HO N S OH Cl S O
通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:
在原料生产阶段，含量不得高于1.0 % 在药品出厂前检测，含量不得超过1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5 %
不同氯吡格雷产品杂质含量测定－鲁汶大学研究结果
2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯 吡格雷的波立维®仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维® 相比较
稳定性: 产品中杂质含量的增长速度
5.0
% R-enantiomer
4.0 3.0 2.0 1.0 0.0 0m 3m 12m 24m 36m
Talcom Plavix
3个月时主要杂质含量已 >1.5%!
Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341–348
氯吡格雷作用位点1
氯吡格雷
C
ADP ADP
GPllb/llla
(Fibrinogen receptor)
ASA
Activation
Collagen thrombin TXA 2
COX
TXA 2
COX (环氧酶) ADP (二磷酸腺苷) TXA2 (血栓素A2)
1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347–77.
在中度（肌酐清除率30-60 ml/min），或重度（肌酐清除率5-15 ml/min）肾
功能不全患者，75mg/天连续给药8天后，体外测定ADP诱导的血小板聚集抑制 率下降约25％
严重肝功能衰竭的患者，75mg/天连续给药10天后，体外测定ADP诱导的血小板
聚集抑制率与健康受试者相似；
治疗中止后5天内血小板活性逐渐回到正常水平 停药后无反跳效应！
60
血小板聚集抑制率
Mean % Inhibition (+/- SEM)
50
40 30 20 10 0 -10 -20 0 1 2 3 4 5 6 7
氯吡格雷停药天数
(n=9)
75mg氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成的适宜剂量
血小板聚集抑制
Mean % Inhibition
60 50 40 30 20 10
(仿制品)
(波立维)
硫酸氢氯吡格雷INN & 多晶型
3D结构
赛诺菲－安万特公司筛选并确定氯吡格雷的两个多晶型结构：晶型 I & 晶型 II
α=γ=90° β •晶型 I ——单斜晶型立体构象
α=β=γ=90° •晶型II ——正交晶型立体构象
理化稳定性较差
INN: International Non-proprietary Name，国际非专利名称
300mg负荷量波立维在3小时内快速达到全面抑制血小板聚集功能1
健康受试者
100
*
Mean inhibition (%)
80 60 40 20 0 -20
*
*
*
*
氯吡格雷 75 mg 氯吡格雷 300 mg
*
1.5
3
6 时间 (小时)
24
27
48
(n = 20/group)
*p < 0.002 vs clopidogrel 75 mg
受体不可逆结合,使血小板永久失活;
口服吸收后85%在肠道被脂酶水解灭活； 15%在肝脏转化为活性代谢物，起主要催化作用是细胞色素P450同 工酶系CYP3A4、CYP2C19，CYP2B6、CYP1A2也有一定作用；
血浆非活性代谢产物的消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为 30分钟；
4倍剂量，可使活性代谢产物浓度加倍
18个copies, 5个国家
印度, 中国, 阿根廷,乌拉圭 ,多米尼加共和国
含量测定－9个仿制品低于允许范围95～105％
印 度
中国
50% of the samples did not comply with the 95–105% limits for content
含量<95%
国产某仿制品(No16)杂质含量高出波立维近5倍
N=20 N=20
0
N=20 N=20 N=21 N=19 N=30 N=24 N=21 N=19 N=11 N=17 N=22 N=20
-10 -20
10 mg
25 mg
50 mg
75 mg
100 mg
250 mg b.i.d.
安慰剂
氯吡格雷
DAY 7 DAY 28
噻氯吡啶
Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo & Haemo. 1996; 76(6): 939-943
氯吡格雷治疗的药学基础
抗血小板治疗药物的发展历程
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林 第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜等
噻氯匹定
氯吡格雷
2001年SFDA批准在中国上市 疗效/安全性被大量循证医学证实
颈动脉血流 (% 降低)
--100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
Time (minutes)
1. Herbert JM et al. Thromb Haemost 1998; 80: 512–18.
抑制血栓形成：氯吡格雷＋ 阿司匹林协同作用
支架模型
理化稳定性更高的结构
氯吡格雷晶型的转化过程
Form I
Form II
氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性
相关专利号：ZL99807458.6
/sipo2008/
氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体
R-旋光异构体无抗血小板活性 人体耐受性差 是氯吡格雷中最主要的杂质成分
对2个药品（甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查。
氯吡格雷晶型的转化过程
Form I
Form II
氯吡格雷晶型II具有最佳的热力学稳定性
相关专利号：US Pat. App No.20070117837 French Pat App No.9807464
氯吡格雷的两种晶型构象比较
晶型I：单斜晶型
.
晶型II：正交晶型
*普拉格雷 *替格瑞洛
85％
CYP2C19是 氯吡格雷活化 的重要催化酶
15％
非活性代谢物
氯 吡 格 雷 的 活 化
活性代谢物
SR26334
氯吡格雷化合物结构
• 通用名: 硫酸氢氯吡格雷 • 类别: ADP受体拮抗剂 • 分子量 = 419.9
1. Clopidogrel Prescribing Information, US, February 2002.
与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较
病人数
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 胃肠道 皮疹 2 1 5 3 Talcom(n=35) Plavix(n=33)
中国急救医学06年7月第26卷第7期
溶出度比较
美国药典（USP 第24版): 30 分钟溶出达75% (Q≥75%)
结果
3批原研 94–96%
对照组 (未灌注) 栓子重 20 mg
ASA 10 mg/kg IV 栓子重 18 mg
氯吡格雷 5 mg/kg IV 栓子重 8 mg
氯吡格雷5 mg/kg IV 加 ASA 10 mg/kg IV 栓子重 1 mg
1. Makkar RR et al. Eur Heart J 1998; 19: 1538–46.
小
结
各国仿制药质量显示出很大的不稳定性
多数仿制药质量与原研比有差距
杂质含量偏高 有效含量偏低 体外溶出度数据离散 抗氧剂含量偏高 保障药品质量才能保障用药安全！
谢 谢！
1. Data on file, Sanofi-Synthé labo, 1999, internal report PDY 3494.
抑制血栓形成：氯吡格雷＋ 阿司匹林协同作用
动物试验模型
Clopidogrel (10 mg/kg) 0 ASA (10 mg/kg) Clopidogrel plus ASA (10 mg/kg plus 10 mg/kg) 安慰剂
样本 : 2个样品不符合规定 No. 3 : 仅 51.3% No. 13 : 60.9% When the other time points were also taken into account, several copies showed different, much faster or non homogeneous
动脉粥样硬化血栓形成：ACS、卒中和PAD的共同病理基础
不稳定心绞痛
无Q波心梗
Q波心梗
卒中
PAD
共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成