抗真菌药物PKPD研究新进展

Mold 霉菌
Dermatophyte 皮肤癣菌
Cryptococcus 隐球菌 Trichospore 毛孢子菌 Candida 念珠菌
Histoplasma 组织胞浆菌 Blastomycas 芽生菌 Sporothrix 孢子丝菌 Coccidioides 球孢子菌
Aspergillus 曲菌 Zygomytes 结合菌 Fusarium 镰刀菌
革兰氏阳性菌 革兰氏阳性菌
150,000 150,000
No. of Cases of No. of Cases of sepsis
革兰氏阴性菌 革兰氏阴性菌 真 菌 真 菌 + + + + + +
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来自百度文库
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75,000 75,000 25,000 25,000 15,000 15,000 1,000 1,000 5,000 5,000
接合菌感染 镰刀菌感染 枝顶孢霉感染 毛孢子菌感染 地霉感染 其它少见非白念珠菌感染
2000-2002年北京医院 血液培养真菌血症49例
真菌名称 白色念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 季也蒙念珠菌 无名念珠菌 % 30.8 36.5 20.4 6.1 6.2
协和医院67株曲霉的种类
黄曲霉 27% 黑曲霉 13%
对各种念珠菌的体外抗菌活性
菌属 白念珠菌 热带念珠 菌 近平滑念 珠菌 都柏林念 珠菌 光滑念珠 菌 克柔念珠 菌 葡萄牙念 珠菌 氟康唑 S S S S/S+DD S+DD/R R S 伊曲康唑 S S S S S+DD/R S+DD/R S 两性霉素B S S S S/I S/I S S/R 伏立康唑 S S S S/I S/I S S 泊沙康唑 S S S S/I S/I S S 卡泊芬净 S S S/17 S S S S
内容简介
1、真菌感染流行病学 2、抗真菌药研究进展 3、抗真菌药PK/PD与 临床应用新思考
Epidemiology of sepsis in the US
Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554 Martin et al. NEJM(2003)348;1546-1554 225,000 225,000
氟胞嘧啶
0.50 0.25 0.25 0.25 4.0 0.25 0.25 >64.0 64.0
FLU
0.25 0.5 0.50 16.0 64.0 8.0 0.50 1.0 >64
ITR
0.03 0.06 0.06 1.0 0.25 0.50 0.06 0.03 >8.0
VOR
0.02 0.03 0.06 1.0 0.50 0.12 0.02 0.02 >8.0
83
85
87
89
91
93
95
97
99 2001
真菌感染的危险因素
广谱强效抗生素应用 免疫抑制剂广泛使用 癌症患者放疗、化疗 留置V导管、导尿管、脑室引流管 烧伤病人 器官移植患者 糖尿病患者 艾滋病等免疫缺陷患者增多
真菌分类
FUNGI 真菌
Yeast 酵母菌
Dimorphic fung 双相真菌
Trichophyton 发癣菌 Microsporum 小孢子菌 Epidermophyton 表皮癣菌
真菌感染临床表现
表现 发热 多发性关节炎 血 皮肤损害 肝损害 窦道 呼吸系统 中枢系统 念珠菌 ＋＋＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ ＋＋ － ＋ 稀少 曲霉菌 ＋＋＋＋ － － － 罕见 ＋＋ ＋＋＋ ＋＋
± ± ±
3~4
± ± ±
5
±
++
±
3~5
唑类抗真菌药物不良反应
氟康唑是一种耐受性极好的药物，已十余年，却没有出现显著的毒性反 应，不过该药引起的可逆性秃发并不少见。 伊曲康唑口服溶液也有较好的安全性，但可能引起恶心和腹泻，严重者 甚至迫使中断治疗。究其原因为羟丙基-β-环糊精所致，它是为提高伊 曲康唑水溶性的溶剂。伊曲康唑可引起独特的高血压、低血钾和水肿三 联征，主要见于老年人。 伊曲康唑的负性肌力作用导致充血性心力衰竭 的情况，为此产品标明避免用于有心衰史的病人。 伏立康唑可引起两方面的独特不良反应：视觉障碍和皮肤光损。视觉障 碍的机制不明，近45％患者用药过程中出现幻视（即出现亮光、颜色改 变或波浪线条）或视力异常等表现。该不良反应通常轻微而短暂，随治 疗的继续可减轻，而且该反应似乎与较高剂量有关 。近8%患者可出现皮 疹。 泊沙康唑在临床试验中耐受性良好，不良事件是肝损害，不如其它唑类 药物常见。 致死性的肝损在伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑均有报道，因此使 用所有唑类药物都应密切监测肝功能。
POS
0.02 0.03 0.06 1.0 0.25 0.12 0.02 0.03 >8.0
CAS
0.25 1.0 1.0 0.25 0.50 16.0 1.0 0.12 >16
Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.
抗真菌药分布
许多抗真菌药物因其分子量大而不能透过血脑屏 障，两性霉素B是治疗隐球菌脑膜炎最主要药物，但在 脑脊液中的浓度基本上检测不出；氟胞嘧啶、氟康唑 和伏立康唑透入脑脊液能力最强，均至少能达到血药 浓度的50％。 多烯类药物和多数唑类药物（伏立康唑和氟康唑 除外）的蛋白结合率很高（>90%）。棘白菌素类（阿 尼芬净、卡泊芬净和米卡芬净）的蛋白结合率在85%到 99％之间，脑脊液中的浓度较低。
抗真菌药物PK/PD研究新进展
解放军总医院 王 睿 wangrui301@vip.sina.com
侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致 死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性 曲霉病病死率达50%以上 。 真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗 真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞 产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物 有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应 较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主 要瓶颈。 掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反 应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗 深部真菌感染至关重要。
John R. Wingard , IDSA, 2005
ARTEMIS China （2002年）
白念珠菌 克柔念珠菌 红酵母菌
2% 1% 5%
光滑念珠菌 近平滑念珠菌 其他酵母菌
2% 1% 1%
热带念珠菌 其他念珠菌 隐球菌
13%
59% 16%
764株受试菌株构成
临床有增多趋势的系统性真菌感染
适应证
氟康唑 １．全身性念珠菌 病（也可用于受到 易致念珠菌感染的 因素作用的患者； 预防作用） ２．隐球菌病 ３．粘膜念珠菌病 ４．接受化疗或放 疗而容易发生真菌 感染的白血病人及 其他恶性肿瘤病人 的预防治疗 伊曲康唑 １．曲霉病 ２．念珠菌病 ３．隐球菌病，包 括隐球菌性脑膜炎 ４．组织胞浆菌病 ５．对伴有发热的 中性粒细胞减少症 患者疑为系统性真 菌感染时的经验性 治疗在审批中(iv) 伏立康唑 卡泊芬净 主要用于治疗免疫缺 对其他治疗无效或 陷患者中进行性的、 不能耐受的侵袭性 可能威胁生命的感染 曲霉病 １．侵袭性曲霉病 ２．对氟康唑耐药的 念珠菌引起的严重 （包括克柔曲霉菌） 感染 ３．由足放线菌属和 镰刀菌属引起的严重 感染
2006年西班牙研究
对念珠菌属抗菌活性（ug/ml）
菌株 白色念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 乳酒念珠菌 未定名念珠菌
940 387 202 244 94 52 21 13 10
AmB
0.12 0.25 0.25 0.25 0.50 0.25 0.12 0.25 1.0
不同制剂两性霉素B比较
项目 两性霉素B去 氧胆酸盐 / / 严重 ++++ ++++ ++++ 0.6~1 两性霉素B脂 质分散体 （ABCD） 低 相同 中度 两性霉素B脂 质复合物 （ABLD) 低 降低 中度 两性霉素B脂 质体 LIPOSOME 高 增加 轻度
血清Cmax AUC比较 急性AE 肌酐升高 低血钾 贫血 用量 mg/(kg.d)
2006年西班牙研究
对各种曲霉菌抗菌活性（ug/ml）
菌株 烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 黑曲霉 375 110 74 55 二性霉素B 0.50 2.0 8.0 0.25 伊曲康唑 0.50 1.0 0.50 4.0 伏立康唑 1.0 2.0 1.0 1.0
Cuenca-Estrella M. Antimicrob. Agents Chemother. 2006 Mar, 50: 917.
不良反应
两性霉素B制剂 除了与药物相关的肾毒性和急性输注反应外，两性 霉素B还可引起独特的肺部不良反应, 尤其是某些脂质制 剂。两性霉素B脂质体的毒性反应可表现为特征性的三联 征，包括以下临床表现：肺部损害（即胸痛、呼吸困难 和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；或皮肤潮红及荨麻疹。 近20％患者出现此毒性反应，超过70%的患者毒性症状出 现在治疗两天之后。 棘白菌素类 棘白菌素类几乎没有毒性，是相当安全的药物。主 要不良反应是组胺介导的输注反应，减慢输注速度或预 防性使用抗组胺药（如苯海拉明）可缓解该反应。
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+ **** + + + + +
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0
79
81
Numbers of Cases of sepsis in the United States, According Numbers of Cases of sepsis in the United States, According to the Causative Organism, 1979-2000 to the Causative Organism, 1979-2000
内容简介
1、真菌感染流行病学 2、抗真菌药研究进展 3、抗真菌药PK/PD与 临床应用新思考
抗真菌药物PK/PD参数
抗真菌药吸收
多烯类和棘白菌素类在内的一些抗真菌药物口服生物利用 度极低 氟康唑口服吸收良好，按其口服生物利用度很容易达到静 脉给药血药浓度的90% 。进食、胃内pH或疾病状态并不影响氟 康唑的吸收。 伊曲康唑胶囊的吸收在有胃酸时最佳，因此不能和升高胃 内pH的药物如H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂同时服用。伊曲康 唑胶囊应在餐后服用以促进其吸收。伊曲康唑环糊精溶液吸收 效率比胶囊高（ AUC比胶囊高出30％），而且抑制胃酸药物并 不影响其吸收，食物可降低伊曲康唑溶液的血药浓度，因此应 空腹服用。 伏立康唑的口服生物利用度在空腹时>90％，进食会降低其 生物利用度，因此应空腹服用。 泊沙康唑与高脂餐同服用生物利用度最佳。
土曲霉 6%
烟曲霉 43%
PUMCH
构巢 12% 灰绿 杂色 其他 1% 3%1%
美国254例真菌血症菌种分布
真菌名称 白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 其他念珠菌 % 58 20 11 7 2 2
内容简介
1、真菌感染流行病学 2、抗真菌药研究进展 3、抗真菌药PK/PD与 临床应用新思考
抗真菌药的分类
多烯类抗生素类
两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等
吡咯类
克霉唑、咪康唑、酮康唑// 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等
氟胞嘧啶
5-氟胞嘧啶
烯丙胺类
萘替芬、特比萘芬、布特奈芬
棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）
卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin
其它
环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特
2000年后上市新抗真菌药
抗真菌抗生素（3种） 卡泊芬净（caspofungin) 米卡芬净（micafungin) 阿尼芬净（anidurafungin) 合成抗真菌药（3种） 伏立康唑（voliconazole） 磷氟康唑 （fosfluconazole） 泊沙康唑（posaconazole) Vfend TM Prodif Noxafil UK-109496 UK-292663 SCH56592 Pfizer Pfizer ScheringPlough 美国2002 日本2003 德国2005 三唑 三唑 三唑 Cancidas Funguard Eraxis MK-0991 FK-436 LY-303366 Merck&Co. 藤泽药品 Pfizer/Vicuro n 美国2001 日本2002 美国2006 酯肽 酯肽 酯肽