MAPK信号通路与细胞凋亡的关系

一 ＭＡＰＫ信号转导途径
MAPK途径的基本组分　MAPK级联反应包含三个顺序激活的成分:MAPK激酶的激酶(MAPKKK或MEKK)，MAPK 激酶(MAPKK,MKK 或MEK) 和MAPK [1]。

目前在人类主要有三组MAPK通路：ERK1/2(细胞外信号调节激酶)MAPK家族，P38MAPK家族，JNK/SAPK(c-Jun 氨基端激酶/应激活化蛋白激酶)MAPK 家族[2]。

1.1 ERK1/2家族ERK1/2信号通路包括五个亚组，ERK1/2,ERK3/4和ERK5[3]。

ERK1 /2 与细胞增殖最为密切,其上游激酶为MAPK 激酶(MEK1/2), MEK1与细胞分化有关,而MEK2 与细胞增殖有关[4]。

1.2 JNK/SAPK MAPK家族外界刺激可通过Ras依赖或非Ras依赖的两条途径激活JNK[6]。

已有研究证实，双特异性激酶JNK　Kinase（JNKK）是JNK／S A P K的上游激活物，其中M K K7／JNKK2可特异性地激活JNK[5]，MKK4则可同时激活JNK1和p38。

1.3 P38MAPK家族p38是由360个氨基酸组成的38kD的蛋白,与JNK 同属应激激活的蛋白激酶。

研究表明,在许多细胞反应中发现P38 活化，并且与细胞种类及外界刺激有关。

p38MAPK 通路可
被应激刺激(Uv、H
2O
2
、热休克和缺氧
等)、炎性因子(TNF-α、IL-1 和FGF 等) 及LPS 和革兰氏阳性细菌细胞壁成分而激活[7，8]。

SKF86002 是第一个报道的P38M A P K抑制剂,以后又出现了SB203580 和其他的2 ,4 ,5 -三芳基咪唑, 它们能够特异性地抑制P38 MAPKα和P38 MAPKβ,而不影响JNK和ERK 的活性[9]。

二 并行的ＭＡＰＫｓ　信号通路在
细胞信号转导中的协调作用
研究表明，哺乳类细胞可通过多种机制维持其每一条MAPKs信号通路信号转导的特异性。

Schaeffer和Whitmarsh 等人报告在哺乳类细胞中也存在着类似于真菌的支架蛋白[10]。

此外，在哺乳类细胞中并行的MAPKs信号通路对细胞信号转导具有协调作用。

有研究证实，在成纤维细胞中，激活SAPK的刺激可以诱导MKP-1基因的表达，但激活ERK的刺激并无此作用，提示这二条通路之间具有相互调控，这一调节机制的存在可使细胞特异地对激活SAPK通路的刺激发生反应[11]。

此外还有学者报告，J N K及ERK均可磷酸化转录因子Elk-1，促进TCF的形成、增加SRE的转录活性，提示SRE是这两条通路的汇合点，表明细胞可对不同的细胞外刺激信号进行整合，最终产生协调的生物学反应[12]。

三　ＭＡＰＫ　通路与细胞凋亡
3.1 显性失活（dominant-negative）Ras、Raf-1突变体可以抑制细胞增殖，而持续激活的Raf-1可介导细胞增殖；同样，显性失活MEK突变体或持续激活的MEK 分别抑制或促进NIH3T3细胞的增殖；突变的ERK或其反义cDNA可抑制细胞增殖[13]。

3.2J u r k a t细胞经γ射线处理后JNK可被激活，出现细胞凋亡，而当细胞被转染了显性失活JNK突变体后，γ射线诱导的凋亡可以被阻断[15]。

以上研究表明，JNK的激活可诱导细胞发生凋亡。

JNK 激活方式的不同也可产生不同的生物学效应，γ射线照射Jurkat　T细胞后，JNK 被持续激活，细胞发生凋亡；而CD28单
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－８９７２．２０１０．１４．０９２
ＭＡＰＫ信号通路与细胞凋亡的关系王利东　韩冲　吴冬金　中国医科大学
抗加PMA 处理后，JNK 被迅速而短暂的激活，细胞并不出现凋亡，而是被活化和增殖[16]。

由此可见，JNK 及ERK 两条信号通路信号的整合与协调决定着细胞的最终反应。

3.3 p38MAPK 通路不仅在炎症、应激反应中具有重要作用，还参与细胞凋亡过程。

在肿瘤细胞中，p38MAPK 活性升高，并参与调控凋亡。

凋亡诱导因素可导致双位点特异激酶MEK / MKK 磷酸化邻近的酪氨酸与苏氨酸，激活p38MAPK 通路，之后移位于相应的转录因子，启动基因转录[17]。

目前研究表明p38MAPK 可通过增强c-myc 表达、磷酸化p53、参与Fas/FasL 介导的凋亡、激活C-Jun 和c-fos 、诱导bax 转位等至少五种途径调控凋亡。

与正常非肿瘤组织相比较,p38MAPK 在许多人类肿瘤中呈普遍持续的激活表达. Iyoda et al [18]研究肝癌患者标本时发现,p38MAPK 和MKK6的活性, 大病灶组(>20 mm)相对于小病灶组来说显示出低水平活性, 瘤体组织(T)组明显低于非瘤体组织(N T )组。

说明降低p38MAPK 和MKK6的活性,可以抑制凋亡, 导致肝癌细胞的无限生长。

国内研究发现，血管内皮细胞生长因子(VEGF)可通过p38MAPK 信号传导通路诱导的肝癌细胞转移, VEGF 可使肝癌细胞穿过基底膜胶原纤维向下室浸润能力增加10倍以上, 而预先使用p38MAPK 信号传导通路特异性阻断剂SB203580, 可抑制95%向下室浸润能力,也可减少87% VEGF 诱导肝癌细胞浸润膜能力[19]。

总体上说，ERK 由生长因子所活化，对细胞的增殖和存活起着非常重要的作用。

另一方面，P38 和JNK 通路可导致细胞凋亡。

然而,最近有结果表明,这些通路对不同细胞的作用更为复杂[14]。

例如,ERK 可调节肌肉细胞和肿瘤细胞的分化；相反，短暂的P38 和JNK 的活化可提供一个生存信号，然而持续的活化则可导致细胞凋亡。

在一些凋亡模型中，激活JNK 和P38的同时抑制ERK 对调节细胞凋亡起着非常重要的作用。

由此可见这些信号通路的平衡决定了细胞的生存或死亡。