配合物在医学中的应用.

配位化合物在医学中的应用

配位化合物是一类广泛存在、组成较为复杂、在

理论和应用上都十分重要的化合物。目前对配位化

合物的研究已远远超出了无机化学的范畴。它涉及

有机化学、分析化学、生物化学、催化动力学、电化学、量子化学等一系列学科。随着科学的发展,在生物学和无机化学的边缘已形成了一门新兴的学科生物无机化学。新学科的发展表明,配位化合物在生命过程中起着重要的作用。除此之外,配位化合物广泛应用于生化检验、药物分析、环境监测等方面。本文对配位化

合物理论的发展及其在医学、药学中的重要作用和应用作简单的论述。

1 配位化合物及其理论的发展

1. 1 配位化合物的组成配位化合物( coordination compound, 简称配合物, 旧称络合物) 是指独立存在的稳定化合物进一步结合而成的复杂化合物。从组成上看,配位化合物是由可以给出孤对电子对或多个不定域电子的一定数目的离子或分子(统称为配位体)和具有接受孤电子对或多个不定域电子空位的原子或离子(统称中心原子)按一定组成和空间构型所形成的化合物。

中心原子大多是位于周期表中部的过渡元素。配位体中可作为配原子的总共约有14种元素,它们主要是位于周期表的A、A、A族及H-和有机配体中的C原子,这些元素是: H、C、O、F、P、S、Cl、As、Se、Br、Sb、Te 、I[ 1]。

1. 2 配位化合物理论的发展配位化合物理论的发展经历了一个漫长的过程。国外最早的文献记载是在1704年,普鲁士染料厂的工人迪巴赫( Dies-bach) 把兽皮或牛血、Na2CO3在铁锅中煮, 得到一种兰色染料普鲁士蓝( Fe4[ Fe( CN)6]3)[ 2]。虽然如此,人们通常还是认为配位化合物始自1798年法

国坦撒特( Tassert)对六氨合钴( )氯化物的研究[ 1]:他在CoCl2溶液中加入氨水没有得到Co(OH) 3, 而得到了桔黄色的结晶, 起初认为是一种

复合物( CoCl36NH3) ,但他在该桔黄色结晶的溶液中加入碱后得不到氨的气体,也检查不出Co3+存在,可见钴与氨是紧密结合在一起的,而加入AgNO3后却得到了AgCl沉淀,证明Cl-是游离的。因为当时的原子价理论不能解释这类化合物,故称之为复杂化合物。Tassert的报道引起了许多科学家的兴趣,为此,许多科学家想通过大量实验力求给配合物以科学的解释,直至1893年瑞士化学家维尔纳( Werner) 配位理论的创立, 对配位化合物的立论才有明确的解释。他首先提出中心原子既有符合价键理论的主价,又有额外的副价,因而解释了配合物内界的形成。但是关于配合物中化学键的价键理论则是1930年鲍林(Linus Pauling)在用X射线测定了配合物结构的基础上提出的。价键理论认为[ 2],配合物的中心原子与配位体之间以配位键结合,配体至少应含有1对孤对电子,而中心原子则必须有空的价电子轨道。例如[ Cu( en)2]2+配离子中2个乙二胺分子中的每个- NH2的N 原子可提供1对孤对电子,填充到Cu2+的空轨道中,形成4个配位键。

成键时,中心原子所提供的空轨道必须首先进行杂化,形成杂化的空轨道接受配位体所提供的孤对电子,而形成-配价键。由于杂化轨道的类型不同( sp, sp3, dsp2sp3d2, d2sp3) ,杂化轨道的空间构型也不同(直线形、正四面体、平面正方形、八面体) ,因而,配合物具有不同的空间构型。价键理论虽然能

够定性地解释许多配合物的空间构型和磁性,但对于配合物的颜色及光谱特征无法解释,该疑问却在1932 年范弗莱克(Van Vlack JH ) 提出的配合物的晶体场理论得以解释。该理论认为[ 2],受配体电场的影响,中心原子最外层的d轨道发生能级分裂,原来能量相同的5个d轨道分裂成能量不同的2组或2组以上的轨道。如果分裂的d轨道中没有充满电子,当吸收某些波长的可见光后,可发生d电子从能量低的d轨道向能量高的d轨道跃迁,产生的d- d跃迁所需的能量就是分裂能,其能量差(激发能)一般相当于被吸收的可见光的能量,从而使配合物呈现被吸收光的补光。由于配合物不同,分裂能的大小也不同,所以不同的配合物呈现出不同的颜色。

2 配位化合物在生物体中的重要意义

2. 1 生物体内结合酶都是金属螯合物[ 3]生命的基本特征之一是新陈代谢,生物体在新陈代谢过程中,几乎所有的化学反应都是在酶的作用下进行的,故酶是一种生物催化剂。目前发现的 2 000多种酶中[ 4],很多是1个或几个微量的金属离子与生物高分子结合成的牢固的配合物。若失去金属离子,酶的活性就丧失或下降,若获得金属离子,酶的活性就恢复。

2. 1. 1 锌生物体内的锌参与许多酶的组成, 使酶表现出活性,近年报道含锌酶已增加到200多种[ 5]。生物体内重要代谢物的合成和降解都需要锌酶的参与,可以说锌涉及生命全过程。如DNA聚合酶、RNA 合成酶、碱性磷酸酶、碳酸酐酶、超氧化物歧化酶等,这些酶能促进生长发育,促进细胞正常分化和发育,促进食欲。当人体中的锌缺乏时,各种含锌酶的活性降低,胱氨酸、亮胱氨酸、赖氨酸的代谢紊乱;谷胱甘肽、DNA、RNA的合成含量减少,结缔组织蛋白的合成受到干扰,肠粘液蛋白内氨基酸己糖的含量下降,可导致生长迟缓、食欲不振、贫血、肝脾肿大、免疫功能下降等不良后果。

2. 1. 2 铜铜在机体中的含量仅次于铁和锌, 是许多金属酶的辅助因子,如细胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶、酪氨酸酶、尿酸酶、铁氧化酶、赖氨酰氧化酶、单胺氧化酶、双胺氧化酶等。铜是酪氨酸酶的催化中心,每个酶分子中配有2个铜离子,当铜缺乏时,酪氨酸酶形成困难,无法催化酪氨酸酶转化为多巴氨氧化酶从而形成黑色素。缺铜患者黑色素形成不足,造成毛发脱色症[ 6];缺铜也是引起白癜风的主要原因。

超氧化物歧化酶( SOD)的组成中含有铜,在代谢过程中产生的O-2对人体危害较大,在SOD的催化作用下,可使O-2生成H2O2,其作用机制为[ 6]:

SOD

2+ -

SOD

+

+ O2 Cu + O2 Cu

SOD Cu+ + O2- + 2H+ SOD Cu2+ + H2O2

产生的H2O2在过氧化氢酶的作用下分解为

H 2O和O2,从而消除O-2 的积累。

2. 1. 3 硒硒是构成谷胱甘肽过氧化物酶的组成成分,参与辅酶Q和辅酶A的合成,谷胱甘肽过氧

化物酶能催化还原谷胱甘肽,使其变为氧化型谷胱甘肽,同时使有毒的过氧化物还原成无害、无毒的羟基化合物,使H2O2分解,保护细胞膜的结构及功能不受氧化物的损害。硒的配合物能保护心血管和心

脏处于功能正常状态。硒缺乏可引起白肌病、克山病和大骨节病[ 7]。

2. 1. 4 钴维生素B12又名钴胺素, 是含有钴离子的复杂非高分子配合物,有很强的生血功能,对恶性贫血有良好的疗效。所以又叫抗恶性贫血维生素。维生素B12不是单一的一种化合物,根据钴离

子配位烃基的基团不同,可组成B12族的各种维生素,如羟钴素、水钴素、硝钴素、甲钴素等。

2. 2 生物体内许多蛋白质是金属螯合物铁在生物体内含量最高,是血红蛋白和肌红蛋白组成成分( 在体内参与氧的贮存运输, 维持正常的生长、发育和免疫功能)。铁在血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素分子中都以Fe2+与原卟啉环形成配合物的形式存在。血红蛋白中的亚铁血红素的结构特征是血红蛋白与氧合血红蛋白之间存在着可逆平衡: Hb+ O2=

HHb+ H2O, 血红蛋白起到氧的载体作用。另一类铁与含硫配位体键合的蛋白质称为铁硫蛋白,也称非血红蛋白。所有铁硫蛋白中的铁都是可变价态。所以铁的主要功能是电子传递体,它们参与生物体的各种氧化还原作用。

锰以Mn3+的形式存在于输锰蛋白质中,大部分以结合态的金属蛋白质存在于肌肉、骨骼、肝脏和血液中,主要参与造血过程,影响血的运输和代谢。

3 配位化合物在药学方面的应用

3. 1 金属配合物作为药物中药配位化学认为[ 8] :

中药有效化学成分不是单纯的有效成分,也不是单纯的微量元素,而是有机成分与微量元素组成的配位化合物。王键等[ 9]发现芦丁对癌细胞无杀伤作用, CuSO4液对癌细胞仅有轻微杀伤作用,但芦丁铜

( ) 配合物杀伤作用却很强。对黄芩苷金属配合物的研究表明[ 8],黄芩苷锌的抗炎、抗变态反应作用均强于黄芩苷。

有些具有治疗作用的金属离子因其毒性大、刺

激性强、难吸收性等缺点而不能直接在临床上应用。

但若把它们变成配位化合物就能降低毒性和刺激性,利于吸收,如柠檬酸铁配合物可以治疗缺铁性贫血;酒石酸锑钾不仅可以治疗糖尿病,而且和维生素B12等含钴螯合物一样可用于治疗血吸虫病; 博莱霉素自身并无明显的亲肿瘤性,与钴离子配合后则活性增强;阿霉素的铜、铁配合物较之阿霉素更易被小肠吸收,并透入细胞。在抗菌作用方面, 8-羟基喹啉和铜、铁各自都无抗菌活性,它们之间的配合物却呈明显的抗菌作用;镁、锰的硫酸盐和钙、铁的氧化物可使四环素(螯合剂)对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抗菌活性大增;在抗风湿炎症方面,抗风湿药物,如阿司匹林及水杨酸的衍生物等,与铜配合后可增加疗效。铁的配合物如[ Fe ( 3、4、7、8-四甲基邻二氮菲)3]3+具有抗病毒作用,近年来发现的顺式铂钯配合物具有抗癌作用,如[ Pt ( NH3)2Cl2]和[ Pb(NH3) 2Cl2] 进入癌细胞后释放 Cl

-进攻 DNA 上的碱基,从而抑制DNA的复制,阻止癌细胞的分裂,在此基础上发展的