未折叠蛋白反应
线粒体未折叠蛋白质反应的激活剂
线粒体未折叠蛋白质反应的激活剂线粒体未折叠蛋白质是指在线粒体内部由于各种原因无法正确折叠的蛋白质。
这些未折叠的蛋白质会积累在线粒体中，导致线粒体功能受损，从而引发一系列疾病。
为了解决线粒体未折叠蛋白质的问题，科学家们进行了大量的研究，并发现了一些可以促进线粒体未折叠蛋白质反应的激活剂。
一、胞内热休克蛋白(Hsp70)胞内热休克蛋白(Hsp70)是一类在细胞内广泛存在的重要分子伴侣。
它可以通过与线粒体未折叠蛋白质结合，并提供正确的环境来促进其正确折叠。
Hsp70通过其ATPase活性，可以将线粒体未折叠蛋白质从固定的构象中解开，使其能够进行正确的折叠。
二、蛋白质去磷酸酶1(PP1)蛋白质去磷酸酶1(PP1)是一种重要的酶类分子，它在细胞中起到去除磷酸基团的作用。
研究发现，PP1可以与线粒体未折叠蛋白质结合，并通过去除其上的磷酸基团，促进其正确折叠。
PP1可以与其他蛋白质一起形成复合物，从而在线粒体内提供一个适合的环境，使未折叠蛋白质得以正确折叠。
三、蛋白质氧化还原酶线粒体未折叠蛋白质的正确折叠还受到蛋白质氧化还原酶的调控。
蛋白质氧化还原酶可以通过在线粒体内提供还原剂或氧化剂的作用，调节线粒体内的氧化还原平衡，从而促进未折叠蛋白质的正确折叠。
此外，蛋白质氧化还原酶还可以与其他分子伴侣一起协同作用，为线粒体未折叠蛋白质的折叠提供帮助。
四、分子伴侣蛋白分子伴侣蛋白是一类能够与未折叠蛋白质结合，并提供正确折叠环境的蛋白质。
研究发现，线粒体内存在多种分子伴侣蛋白，如Hsp60和Hsp90等。
这些分子伴侣蛋白可以与线粒体未折叠蛋白质结合，通过调节其折叠状态来促进其正确折叠。
五、蛋白质分子伴侣的调控因子除了分子伴侣蛋白外，还有一些蛋白质分子伴侣的调控因子也可以作为线粒体未折叠蛋白质反应的激活剂。
这些调控因子可以通过与分子伴侣蛋白结合，调节其活性，从而促进线粒体未折叠蛋白质的正确折叠。
总结起来，线粒体未折叠蛋白质反应的激活剂包括胞内热休克蛋白、蛋白质去磷酸酶1、蛋白质氧化还原酶、分子伴侣蛋白及其调控因子等。
线粒体未折叠蛋白反应-mapk信号通路
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非折叠蛋白反应
非折叠蛋白反应
非折叠蛋白反应是一种新型的生物化学反应，与传统的蛋白质折叠有所不同。
折叠是蛋白质在合适的条件下，通过内部的氢键、静电相互作用等力，使其在三维空间中形成稳定的结构。
而非折叠蛋白则是指某些蛋白质不具有明显的二级与三级结构，处于无序的状态。
最近的研究表明，这些非折叠蛋白质在细胞内有着极其重要的功能。
它们可以调控基因表达、维护细胞稳态、参与代谢和信号传递等多种生物学过程。
此外，也有研究发现，非折叠蛋白质具有几种传统蛋白质所不具备的物理性质，如高度可伸缩性、呈现多种不同的构象等。
然而，非折叠蛋白的研究也面临着很多挑战。
由于其无序性质，其结构的解析与预测较为困难。
同时，非折叠蛋白质的破坏也可能导致一些疾病的发生，如阿尔兹海默病、帕金森病等。
总之，非折叠蛋白在生物学领域中具有重要的地位，未来的研究仍需加强对其结构与功能的探究。
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线粒体未折叠蛋白反应
线粒体未折叠蛋白反应
线粒体未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response，UPR）是
一种由线粒体未折叠蛋白质所驱动的信号通路，主要发生在细胞受到
线粒体内未折叠蛋白质超载压力时，该反应会提升细胞质量控制系统
的机能。
线粒体未折叠蛋白反应包括实体状线粒体内未折叠蛋白质聚集后，细胞就会介导三种不同的分子信号通路，以及其它弹性性信号通路来
应对此类蛋白质超载压力的情况发生。
这些通路大体上分为核内和核
外两个部分，前者包括转录因子ATF6和Gadd15，而后者则包括细胞膜
上的磷脂酶所催化的IRAK1蛋白信号通路，以及称为IRE1的内含子信
号通路。
ATF6是个膜融合蛋白，当它感知到线粒体内未折叠蛋白堆积压力时，它会从信号传导蛋白质中被释放出来，并与核内转录因子结合，
从而促进相关基因转录水平的提升，如ER钙泵基因等，以及线粒体钙
池容量的提升，从而缓解未折叠蛋白堆积压力。
Gadd15是一种核因子，它也被认为对非正常蛋白质堆积压力有重
要作用，主要负责触发细胞增殖，以缓解未折叠蛋白质堆积压力。
线粒体外膜上的磷脂酶IRE1作为一种内含子信号通路分子，能够
响应线粒体内未折叠蛋白质堆积压力并调控线粒体内蛋白质合成和未
折叠蛋白质重新折叠的过程，促进线粒体蛋白质翻译质量的提高，从
而延缓或终止未折叠蛋白质的堆积。
总的来说，线粒体内未折叠蛋白质反应能够帮助细胞应对线粒体
内未折叠蛋白质堆积压力的情况，这种反应既改善细胞质量控制系统，又能诱导抗逆性机制，以便有效地调节线粒体蛋白质的合成与折叠。
其目的就是维持蛋白质结构、线粒体功能与细胞行为的正常。
蛋白质未折叠反应
蛋白质未折叠反应
蛋白质未折叠反应是一种生物大分子的结构形成过程，也被称为蛋白质折叠。
蛋白质通常在合成后呈现出一种未折叠的状态，即链状的多肽结构。
然而，蛋白质需要经过折叠过程才能形成其功能性的三维结构。
蛋白质未折叠反应发生在细胞内，由分子伴侣、分子伴侣机构和其他辅助因子协助完成。
这些分子和机构对蛋白质进行保护，防止其在未折叠状态下发生聚集和非特异性相互作用。
未折叠的蛋白质链具有相对较高的能量，而折叠状态下的蛋白质具有更低的能量。
蛋白质折叠是通过非线性的空间构象搜索过程实现的，最小化蛋白质的自由能。
各种相互作用力，例如水合作用和亲疏水相互作用，被考虑在内，以帮助蛋白质实现最稳定的三维结构。
未折叠的蛋白质在折叠过程中可能会出现中间状态或折叠间体。
这些中间状态可以是部分折叠的结构，也可以是折叠一些域但还未正确整合的结构。
这些中间状态对于蛋白质的正确折叠至关重要，并在最终形成功能性蛋白质时起到重要作用。
蛋白质未折叠反应是一个复杂的过程，受到多种因素的影响，如温度、pH值和离子浓度等。
异常的蛋白质未折叠反应可能
导致蛋白质的错误折叠和聚集，从而引发多种疾病，包括变态反应、神经退行性疾病和癌症等。
因此，对蛋白质未折叠反应的研究有助于理解这些疾病的发生机制，并为疾病的治疗提供新的思路和策略。
upr未折叠蛋白反应
upr未折叠蛋白反应
UPR (Unfolded Protein Response) 未折叠蛋白反应是一种细胞
应激反应，当内质网中的蛋白质发生未正确折叠或积累时触发。
这种反应旨在通过调控蛋白质合成、折叠和降解，以维持细胞内的蛋白质稳态。
当内质网中未正确折叠的蛋白质积累时，分析认为这可能会破坏细胞的生物平衡，并对细胞的生存状况造成影响。
为了应对这种情况，细胞启动UPR反应来减少新的蛋白质合成，增加
分子伴手动机的表达，以帮助蛋白质正确折叠，并增加内质网和细胞质中蛋白质降解的能力。
此外，UPR还能减少糖原的
合成和细胞凋亡的发生。
总之，UPR是一种细胞适应不良环境的生物反应，通过调节
蛋白质合成和降解，维持细胞内的蛋白质稳态，以确保细胞生存和功能的正常运作。
未折叠蛋白反应 (3)
未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。
细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为未折叠蛋白反应（UPR）。
而且，至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。
最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
UPR，一种保守系统发生信号路径，是内质网的检测器，检测折叠能力的不足并，感知错误折叠的胁迫，从而根据内质网状态来交流信息来调控振和基因表达。
UPR的激活是通过对内质网膜表达的调节，用新合成的蛋白质折叠基质填充来满足需要。
这种长期大范围转录调控伴随着进入内质网的蛋白质流量瞬间减少。
这样UPR建立并维持的稳态的无数其他循环的一个范例。
复杂的细胞器安排发生元件的分子水平上得到阐明时，细胞生物学进展才能完美体现。
UPR就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。
令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。
事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。
它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。
一个阈值来保证各部分组装的精确性，离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。
ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。
未折叠反应
未折叠反应
未折叠反应是指未折叠的蛋白质在内质网中的积累，引发内质网应激的一种反应。
这种反应是为了缓解内质网应激，细胞启动的一种未折叠蛋白反应(UPR)。
当细胞发生应激，如缺氧、营养缺乏、钙离子稳态失衡等时，内质网功能发生紊乱，未折叠或错误折叠的蛋白在内质网腔中积聚，进而导致内质网功能障碍的病理状态，称为内质网应激（ERS）。
为了缓解内质网应激，细胞会启动未折叠蛋白反应(UPR)，并通过激活分子伴侣表达、调控脂质合成、促进内质网相关降解(ERAD)等方式减少未折叠或错误折叠的蛋白，恢复内质网稳态，提高细胞在不利条件下的生存能力。
以上信息仅供参考，建议查阅专业文献或者咨询专业人士获取更多信息。
未折叠蛋白反应
未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。
细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为未折叠蛋白反应（UPR）。
而且，至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。
最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
UPR，一种保守系统发生信号路径，是内质网的检测器，检测折叠能力的不足并，感知错误折叠的胁迫，从而根据内质网状态来交流信息来调控振和基因表达。
UPR的激活是通过对内质网膜表达的调节，用新合成的蛋白质折叠基质填充来满足需要。
这种长期大范围转录调控伴随着进入内质网的蛋白质流量瞬间减少。
这样UPR建立并维持的稳态的无数其他循环的一个范例。
复杂的细胞器安排发生元件的分子水平上得到阐明时，细胞生物学进展才能完美体现。
UPR就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。
令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。
事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。
它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。
一个阈值来保证各部分组装的精确性，离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。
ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。
未折叠蛋白反应
未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。
细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为未折叠蛋白反应（UPR）。
而且，至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。
最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
UPR，一种保守系统发生信号路径，是内质网的检测器，检测折叠能力的不足并，感知错误折叠的胁迫，从而根据内质网状态来交流信息来调控振和基因表达。
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UPR就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。
令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。
事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。
它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。
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ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。
未折叠蛋白反应与肿瘤研究进展
为 Ｂ ｐ ＨＳ Ａ５ 在 非 应 激 状 态 下 ， ｉ／ Ｐ ， ３种 Ｅ Ｓ感 受 Ｒ 蛋 白 ＡＴ ６ Ｉ Ｅ Ｆ 、Ｒ １和 Ｐ Ｒ 均 与 ＧＲＰ ８结 合 ， Ｅ Ｋ ７ 以
复 合 物 的形 式存 在 ｌ 。在 Ｅ Ｓ状 态 下 ， 聚 的 蛋 ＿ ２ ］ Ｒ 积
连， 内与核 膜 的外 膜相 通 ， 成 一 个 隔离 于细 胞 质 形
１ Ｅ 稳 态 和 ＵＰ Ｒ Ｒ
ＵＰ 主要 由 ３种 Ｅ Ｒ Ｒ跨膜 蛋 白启 动 ， 种 跨膜 ３ 蛋 白分 别 为 ： 醇 酶 １ ｉｏ ｉ ｌ ｅ ｕｒ ｇ ｅ ｚ ｍｅ 肌 （ｎ ｓ ｏ— ｑ ｉｎ ｎｙ ｔ ｒ ｉ １ Ｉ Ｅ１ 、 录活化 因子 ６ ａｔ ａｉｇｔａ ｓｒ ｔ ｎ ， Ｒ ）转 （ ｃｉ ｔ ｒｎ ｃｉ ｉ ｖ ｎ ｐｏ ｛ｃｏ ， Ｆ ） ａｔｒ ＡＴ ６ 以及蛋 白激 酶样 内质 网激 酶 （ ｒ — ６ ｐ ｏ
２９ ２
ＪＪｎ ｎ ｄＵｎｖ， ｇ ｓ ０ ２ Ｖｏ． ５ Ｎｏ ４ ｉｉｇ Ｍｅ ｉ Ａｕ ｕ ｔ２ １ ， １３ ， ．
・
综述 ・
未折叠蛋 白反应 与肿瘤研究进展
屠 建棋 综 述 杨 欣 欣 审 校
（ 宁 医学 院人 体 解 剖 学 实 验室 ， 济 山东 济 宁 ２ ２ ６ ； 宁 医 学 院 ｌ 学 院 ， 宁 ２ ２ ６ ） ７０７济 临床 济 ７ ０ ７
７ （ ｌｃ ｓ ｅ ｕａｅ ｒｔｉ ７ ， Ｐ ８ 、 ８ ｇｕ ｏ ｅｒｇ ｌｔｄｐ ｏｅ ８ ＧＲ ７ ） 糖调 节 ｎ 蛋 白 ９ （ ｌｃｓ ｅ ｕａｅ ｒ ｔｉ ４ Ｇ ９ ） 钙 ４ ｇｕ ｏ ｅｒｇ ｌ ｄｐｏｅｎ９ ， ＲＰ ４ 、 ｔ 网蛋 白（ａｒｔ ｕｉ ， ＲＴ 和蛋 白质 二 硫键 异 构酶 ｃｌｅｉ ｌ Ｃ ） ｃ ｎ （ ｒ ｔｉ ｉｕｆ ｅ ｉ ｍｅａ ｅ Ｐ Ｉ 。癌 细 胞 增 殖 ｐｏｅｎ ｄｓ ｌ ｄ ｓ ｒｓ ， Ｄ ） ｉ ｏ 过 程 中 内质 网 功 能 增 强 ， 白合 成 增 加 ， Ｒ伴 侣 蛋 Ｅ 蛋 白促 进 了 癌 细 胞 的存 活 和 侵 袭 。例 如 ， Ｐ ８ ＧＲ ７
未折叠的蛋白质反应
未折叠的蛋白质反应
蛋白质是生命体中最重要的分子之一，它们在生物系统中扮演了多种重要的角色。
这些分子在生命体中以复杂的方式组合在一起，形成了各种结构和功能。
蛋白质的折叠是指它们在合适的条件下，通过一系列的化学反应，将其线性序列折叠成了具有特定结构和功能的三维形态。
这个过程是非常复杂的，需要多种辅助因子的协同作用，以及特定的环境条件的支持。
不过，尽管这个过程非常复杂，但它仍然可以在生物系统内快速高效地完成。
不过，在某些情况下，蛋白质的折叠过程并不完全正确。
在这种情况下，一些蛋白质无法正确地折叠成其所需的结构，并且会形成不稳定的、多肽链的聚合体。
这些聚合体可以导致多种疾病，如阿尔茨海默病、帕金森氏病和白色痴呆症等。
为了研究这些聚合物的形成机制，科学家们已经开始研究未折叠的蛋白质反应。
这些研究通常会涉及到一些基本的生物物理学和生物化学方法，如核磁共振、荧光共振能量转移和X射线晶体学等。
未折叠的蛋白质反应的研究可以帮助我们更好地理解蛋白质折叠的机制，同时也可以为未来开发治疗聚合体相关疾病的治疗方法提供重要的指导。
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未折叠蛋白质反应IRE1α–XBP1途径及相关分子伴侣应答
合 蛋 白质 降解途径 （Ｒ Ｄ）元件 相关基 因 ，促进 Ｅ Ａ ＥＡ Ｒ Ｄ发生减 少未
折 叠蛋 白质 堆积 ，诱 导Ｇ Ｐ ８ ｉ、Ｇ Ｐ ４ 分子伴侣 表达 ，促 进 ］ Ｒ ７ ／ Ｐ Ｒ ９等 Ｂ 蛋 白的折叠 和运输 维持 内质 网的稳态 。
２ ＩＥ ｏ Ｘ Ｐ 及相 关疾 病 Ｒ１ Ｌ Ｂ １ －
及核糖 核酸 内切酶 区 （Ｎａｅ Ｒ ｓ），每 个 区域 都有起 着重要 的作用 … 。
动 脉粥样硬 化 （ｔｅｏｃｅｏｉ，ＡＳ ａｈｒｓｌｒｓ ｓ ）中 ，内皮细胞 功能紊 乱对 病 灶形成起到重要作 用 ，内皮细胞 中ｏ －Ｄ 和脂质 氧化产物７酮胆 固 ｘＬ Ｌ 一 醇 （－ｅ ｃｏｅ ｅｏ）可 以干扰 内质 网功能 ，诱导Ｅ Ｓ Ｐ 发生维 ７ｋｔ ｈｌ ｔ １ ｏ ｓｒ Ｒ 和Ｕ Ｒ
２１动脉粥样硬化 ．
ＵＲ Ｐ ）。ＩＥ － Ｂ １ Ｒ Ｉ【Ｘ Ｐ 途径是ｕ Ｒ Ｇ Ｐ 三种途 径 中进化最保 守的一个 ，并 在 一些疾病的发生与发展 中起 到关键作用。 １ Ｉ Ｉ 的未 折叠 蛋 白质 反应 、 Ｅ介导 Ｒ Ｉ Ｅ１ Ｒ 是双 官 能 团 单 跨 膜 蛋 白 ，包 括 管 腔 区 域 （ ｔｒ ｎ ｌ Ｎ—ｅｍｉ ａ ｌｍｉａ ｄｍａ ，Ｎ Ｄ） ，连接 区域 （ｎ ｅ） ，激酶 区 （ｉａｅ ｕ ｎｌ ｏ ｉ Ｌ ｎ １ｋｒ ｉ ｋ ｓ）以 ｎ
活化后 与Ａ Ｆ 、Ｅ Ｓ 结合 ，上调Ｘ Ｐ 一的表达 。数 量增加 的Ｘ Ｐ Ｔ６ ＲＥ Ｂ １ Ｓ Ｂ１ 与Ｕ Ｒ 相互作用 ，促使Ｅ Ａ 基 因转录翻译 。根据检测ｓ Ｎ 和Ｊ Ｋ ＰＥ ＲＤ ｉ Ａ Ｎ Ｒ
ＮＬ 存 在 于 内质 网的 内腔 ，能够 感 受 未折 叠 蛋 白质 的 堆积 ，跨 膜 Ｄ
糖尿病视网膜血管病变中未折叠蛋白反应:蛋白质折叠的意义和治疗潜力
糖尿病视网膜血管病变中未折叠蛋白反应：蛋白质折叠的意义和治疗潜力张飞宇;黄敏丽【摘要】血管生成是由多因素共同参与调节,涉及正常的胚胎发育以及出生后的一种复杂的病理过程,如癌症、心血管疾病和糖尿病.而糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)则是眼科疾病中常见的糖尿病微血管病变,其中视网膜和脉络膜异常的血管生长是导致视力丧失的主要原因,它与血管变性、缺血、视网膜组织血管重构互为因果并动态关联.了解视网膜新生血管的机制,研发具有创新性的治疗方案是今后努力的方向.越来越多的证据表明,未折叠蛋白反应(unfold protein response,UPR)在调节血管生成方面扮演着非常重要的角色.本文总结了目前在视网膜内质网中的UPR相关研究以及UPR在DR新生血管形成和血管重构的信号,强调这些应激反应途径在预防和治疗导致视力缺陷和失明的DR中的潜在意义.【期刊名称】《眼科新进展》【年(卷),期】2018(038)012【总页数】5页(P1196-1200)【关键词】未折叠蛋白反应;视网膜新生血管;血管内皮生长因子;糖尿病视网膜病变【作者】张飞宇;黄敏丽【作者单位】530021 广西壮族自治区南宁市广西医科大学第一附属医院眼科;530021 广西壮族自治区南宁市广西医科大学第一附属医院眼科【正文语种】中文【中图分类】R774.1糖尿病(diabetes mellitus，DM)已成为全球最具挑战性的健康问题之一。
据估计，2011年全球有3.66亿DM患者，预计到2030年这一数字将增加至5.52亿[1]。
虽然良好的血糖控制已被证明可以显著降低微血管并发症的发生率，但是只有17%的患者能够达到将糖化血红蛋白(HbA1C)降至低于7%的目标，即使采用强化代谢控制，多达20%的患者在患DM 30 a后也会发生增殖性糖尿病视网膜病变(proliferating diabetic retinopathy，PDR)[2]。
2021线粒体未折叠蛋白反应机制研究综述范文3
2021线粒体未折叠蛋白反应机制研究综述范文 线粒体几乎存在于所有的真核细胞中，对于维持细胞功能具有举足轻重的作用。
除了ATP合成、氨基酸、脂肪酸和核酸代谢外，线粒体独特的双层膜结构是介导细胞凋亡和天然抗病毒免疫独一无二的信号传导平台。
线粒体大约含有1500种蛋白质，其中线粒体基因组（mitochondrial DNA,mtD-NA）编码了13种参与三羧酸循环的酶类，其他大部分蛋白由核基因组编码，并转运到线粒体[1].因此维持蛋白质的正确折叠对于维持线粒体功能及细胞存活具有重要作用。
不同的细胞器有各自的信号通路调控蛋白质稳态，如内质网未折叠蛋白反应（UPRER）、线粒体未折叠蛋白反应（UPRmt）。
线粒体未折叠蛋白反应是在应激条件下，线粒体基质积累后产生大量未折叠或错误折叠的蛋白质，导致核基因编码的线粒体分子伴侣蛋白HSP60、HSP70等表达量上调，帮助发生错误折叠的蛋白恢复正常蛋白构象及协助新合成的蛋白发生正确折叠的线粒体至核的信号传导过程[2]. 1酿酒酵母中的逆行反应基因 逆行反应（retrograderesponse）是指在酿酒酵母中由于电子转移链（ETC）存在缺陷，引起代谢相关基因转录水平上调以维持谷氨酸盐和乙酰辅酶A（acetyl-CoA）正常供应的反应[3].酿酒酵母中的逆行反应主要受3个基因的控制：逆行反应基因1p （Rtg1p）、逆行反应基因2p（Rtg2p）及逆行反应基因3p（Rtg3p）。
Rtg1p和Rtg3p是基本的螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链转录因子，其通过形成转录复合物并结合在靶基因启动子Rbox序列上，进而激活靶基因转录。
正常情况下Rtg1p和Rtg3p定位于细胞质中且Rtg3p处于高度磷酸化而失活；而当ETC存在缺陷，线粒体处于应激状态下，Rtg3p磷酸化程度降低，并与Rtg1p一起转移至核，发挥其转录调控活性[4]. Rtg2p含有一个N端ATP结合结构域，该结构域对于Rtg2p功能的发挥具有重要作用。
线粒体非折叠蛋白反应检测方法
线粒体非折叠蛋白反应检测方法
线粒体非折叠蛋白反应检测方法
线粒体非折叠蛋白（unfolded protein）是指位于线粒体内的蛋白质在运输和折叠过程中未能达到正常状态的状态，它们通常与线粒体机能异常相关联。
因此，检测线粒体非折叠蛋白反应可以为线粒体疾病的筛查和预后提供重要参考。
目前，主要的检测方法包括以下几种：
1. 单克隆抗体检测
单克隆抗体是指由单一的B细胞克隆所产生的同种异体抗体，可以高度专一地识别非折叠蛋白。
采用间接ELISA法，将纯化的蛋白固定于微孔板上，加入非折叠蛋白单克隆抗体和标记抗体进行检测，阳性反应会出现发光信号或颜色变化。
2. 质谱分析法
利用质谱分析技术，可以测定非折叠蛋白的表达和分布情况。
这种方法不需要特异性抗体，也不受抗体交叉反应影响，但是需要高水平仪器和技术人员操作。
3. 基因测序法
基因测序法可以检测非折叠蛋白基因突变和对应蛋白质水平表达的变化，进而评估其对线粒体机能的影响。
这种方法可以精确检测非折叠蛋白相关遗传突变，也可发现一些未知的蛋白质突变，但需要较长的时间和较高的费用。
4. 蛋白微阵列法
利用蛋白微阵列技术，可以同时检测多个非折叠蛋白在不同疾病和正常状态下的表达和分布情况。
这种方法具有高通量、可靠性高、花费相对较低等优点，但需要多个样品的比较分析才能得到准确的结果。
总之，现有的线粒体非折叠蛋白反应检测方法各有优缺点，需要根据具体的情况选择合适的方法进行检测。
未来，随着科技的不断发展，线粒体非折叠蛋白的检测方法也将不断完善，为线粒体疾病的防治提供重要支持。
未折叠蛋白反应
未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。
细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
内质网通过激活包内信号转导来反应腔内未折叠蛋白的压力，这统称为未折叠蛋白反应（UPR）。
而且，至少三种明显不同的UPR通路来调节各种不同基因的表达使内质网保持稳态或当内质网应激得不到消除时诱导细胞凋亡。
最近研究进展给UPR的复杂机制及其在各种疾病中扮演的角色带来了一线光明。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、分泌到细胞表面、或释放到胞外之前都在内质网腔内折叠、成熟。
UPR，一种保守系统发生信号路径，是内质网的检测器，检测折叠能力的不足并，感知错误折叠的胁迫，从而根据内质网状态来交流信息来调控振和基因表达。
UPR的激活是通过对内质网膜表达的调节，用新合成的蛋白质折叠基质填充来满足需要。
这种长期大范围转录调控伴随着进入内质网的蛋白质流量瞬间减少。
这样UPR建立并维持的稳态的无数其他循环的一个范例。
复杂的细胞器安排发生元件的分子水平上得到阐明时，细胞生物学进展才能完美体现。
UPR就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。
令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。
事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。
它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。
一个阈值来保证各部分组装的精确性，离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。
ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。
未折叠蛋白质反应
未折叠蛋白质反应未折叠蛋白质反应（Unfolded Protein Response，UPR）是一种特殊的细胞应激反应，它在哺乳动物细胞中被广泛研究。
以下是详细的内容：一、引言未折叠蛋白质反应是一种细胞内应激反应，可以维持细胞内蛋白质稳态。
通常情况下，蛋白质会在细胞内折叠，形成正确的结构。
当细胞内的蛋白质折叠发生异常时，就能够引起未折叠蛋白质反应。
二、未折叠蛋白质反应的机制未折叠蛋白质反应是一种特殊的信号传导通路，能够使细胞启动多种应激反应，从而维持细胞内的蛋白质稳态。
该反应包含三种信号通路：IRE1、PERK和ATF6通路。
这三种通路可以协同工作，帮助细胞恢复蛋白质的正常折叠状态。
三、未折叠蛋白质反应的调控未折叠蛋白质反应的调控非常复杂。
在正常情况下，该反应是处于关闭状态的。
一旦蛋白质折叠发生异常，IRE1、PERK和ATF6通路都能够被激活。
这些通路能够通过转录因子的激活，促进多种细胞生物学进程，从而达到维持蛋白质稳态的目的。
四、未折叠蛋白质反应在疾病中的作用未折叠蛋白质反应在多种疾病中发挥重要作用。
例如，UPR异常可以导致炎症、肿瘤、自身免疫疾病等疾病的发生。
因此，研究未折叠蛋白质反应的调控机制，对于防治相关疾病有着重要的意义。
五、结论未折叠蛋白质反应是细胞内一种重要的应激反应，可以协同多种信号传导通路，帮助细胞维持蛋白质稳态。
此外，未折叠蛋白质反应在多种疾病中发挥着重要的作用。
深入了解未折叠蛋白质反应的机制，有望开发出未折叠蛋白质反应相关疾病的新疗法。
未折叠蛋白反应
未折叠蛋白反应一、未折叠蛋白1、什么是未折叠蛋白未折叠蛋白是那些仍然保持原来的结构和形状，未经折叠处理的蛋白质。
它完全没有折叠，没有失去氢键，并能够保持原始状态。
2、未折叠蛋白的结构未折叠蛋白通常有两个部分：折叠域和自由域。
折叠域包括折叠折叠域，结构域和功能域。
这些部分由多肽链键构成，具有广泛的功能，而自由域则受氢键结合保护，无自组装的功能。
3、未折叠蛋白的机制未折叠蛋白部分是从溶解剂中抽取的原始单体。
此外，当蛋白质的环境条件发生变化时，未折叠的蛋白质还可能在更复杂的形式中出现，例如凝胶床、纳米结构和/或穗状蛋白质。
未折叠的蛋白质结构受到氢键作用，氢键维持蛋白质结构。
二、未折叠蛋白反应1、胞外信号传导未折叠蛋白反应是一种由抗原激活的信号通路，其中抗原通过受体结合，激活信号传导通路以调节免疫应答。
未折叠蛋白反应可以促进多种胞外信号传导，例如激活多种基因表达、靶向细胞促进免疫应答。
2、激活T细胞未折叠蛋白反应可以激活T细胞，调节免疫应答，促进细胞间协同作用，例如活化T细胞可以增强细胞间通讯和协同Regulatory作用，促进有效的免疫反应。
3、解离颗粒未折叠蛋白可以激活麦克维尔效应，解离膜蛋白球，改变细胞的表面属性，使膜蛋白球脱落，改变细胞表面与外界的相互作用。
三、未折叠蛋白的作用1、抗血清病毒未折叠蛋白可通过竞争性结合病毒的受体来抑制病毒的结合并阻止病毒的复制，从而抵抗血清病毒的感染。
2、抗癌未折叠蛋白也可以作为抗癌药物，因为它能够抑制肿瘤生长、凋亡和重组，促进肿瘤消退。
此外，未折叠蛋白也可以抗击癌细胞抗逆性，抗击药物耐药性。
3、蛋白质稳定未折叠蛋白还可能作为保护剂增强蛋白质的稳定性，防止蛋白质失活。
它可以降低复杂的蛋白质结构的改变，并增强蛋白质的有效发挥作用的能力，从而实现对蛋白质的良好保护。
未折叠蛋白反应与肺部疾病关系的研究进展
㊃综述㊃未折叠蛋白反应与肺部疾病关系的研究进展唐为安１㊀徐兴祥２㊀杨俊俊２ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４⁃６９０２．２０１８．０４．０２５基金项目：江苏省青年基金资助项目（ｂｋ２０１６０４５１）作者单位：４１００００长沙，中南大学湘雅二医院呼吸内科１２２５０００扬州，江苏省苏北人民医院呼吸内科２通信作者：徐兴祥，Ｅｍａｉｌ：ｘｕｘｘ６３＠ｓｉｎａ．ｃｏｍʌ关键词ɔ㊀未折叠蛋白反应；㊀肺；㊀支气管肺癌中图法分类号：Ｒ５６３文献标识码：Ａ㊀㊀肺与外界直接接触，外界刺激如粉尘㊁气体㊁微生物容易导致肺内细胞产生大量错误合成蛋白，此时为保持细胞内蛋白平衡，内质网产生内质网应激（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）促进错误蛋白进行正确折叠并降解无法折叠的蛋白，短暂的ＥＲＳ有助于细胞恢复稳态，但是长期和高强度的ＥＲＳ可以导致肺部许多疾病的发生㊂未折叠蛋白反应（ｕｎｆｏｌｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＵＰＲ）是ＥＲＳ最主要的反应，主要分为三个途径：醇需要型跨膜激酶１（ｉｎｏｓｉｔｏｌｎｅｅｄｓｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｋｉｎａｓｅ１，ＩＲＥ１）㊁双链ＲＮＡ激活蛋白激酶样ＥＲ激酶（ＰＫＲ⁃ｌｉｋｅＥＲｋｉｎａｓｅ，ＰＥＲＫ）㊁激活转录因子６（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ６，ＡＴＦ６），三种通路相互补充又相互制衡［１］㊂研究ＵＰＲ和肺部疾病的联系，有利于更好地了解肺部疾病，本文现就ＵＰＲ与肺癌㊁肺部感染㊁慢性阻塞性肺疾病㊁哮喘㊁肺纤维化的联系进行综述㊂一㊁ＵＰＲ与肺癌肺癌是威胁人类的第一大肿瘤，肺癌细胞常常面对极端环境如缺血㊁缺氧㊁新陈代谢改变，为了应对这些极端因素细胞自身也产生相应的变化，引起ＵＰＲ通路激活㊂细胞为满足快速分裂的需要，不断合成大量新的蛋白，容易导致错误蛋白大量积蓄引起细胞ＵＰＲ，ＵＰＲ的产生也有助于肿瘤细胞在极端环境的存活㊂１．大细胞癌：大细胞肺癌属于非小细胞肺癌（ｎｏｎｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）的一种，其调节机制与ＵＰＲ通路的激活有关㊂Ａｈｍａｄｉ等［２］发现ＵＰＲ中的反应标志物ＧＲＰ７８对大细胞肺癌的调节十分重要，通过ＰＣＲ检测发现在大细胞肺癌患者的肿瘤组织中，ＵＰＲ激活标志物ＧＲＰ７８的表达是阴性对照的三倍以上，ｍｉＲ⁃４９５和ｍｉＲ⁃１９９ａ⁃５ｐ都能够促进肿瘤细胞的恶性转变，在细胞中增高的ＧＲＰ７８能下调ＮＳＣＬＣ中ｍｉＲ⁃４９５和ｍｉＲ⁃１９９ａ⁃５ｐ，过表达或者抑制ｍｉＲ⁃４９５和ｍｉＲ⁃１９９ａ⁃５ｐ也能够显著改变ＧＲＰ７８的表达和ＸＢＰ１水平，可见ＵＰＲ和ｍｉｃｒｏＲＮＡ互相影响共同促进癌症的发生㊂顺铂是治疗肺癌最经典的化学治疗药物之一，然而癌症耐药性的存在降低其疗效，研究发现中度ＵＰＲ能够加强肺肿瘤的生长和转移，并增加肺肿瘤细胞的耐药性㊂Ｓｈｉ等［３］通过在铂类化疗药处理２４ｈ后的大细胞肺癌细胞Ｈ４６０中，加入ＥＲＳ抑制剂４⁃苯基丁酸（４⁃ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，４⁃ＰＢＡ）或牛磺熊去氧胆酸钠（ｔａｕｒｏｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ，ＴＵＤＣ），通过ＭＴＴ实验发现细胞活力大大下降，细胞内ｃａｓｐａｓｅ⁃３基因和胞浆内细胞色素Ｃ明显上调，并极大的促进了细胞的凋亡，证实了化疗药物可以导致ＵＰＲ的激活并增强肿瘤细胞的耐药性，其机制可能是细胞中ＰＥＲＫ和ＩＲＥ１均发生了磷酸化，导致细胞对于蛋白处理能力上升有关㊂２．腺癌：腺癌大多起源其小支气管，早期无明显临床表现，其发生往往伴随着ＵＰＲ通路的激活㊂Ｙａｎｇ等［４］发现在２Ｄ培养和３Ｄ培养中肺腺癌细胞中能诱导转录因子ＸＢＰ１的高表达，促进体外３Ｄ培养中肺腺癌细胞的增殖，通过敲除在ＸＢＰ１表达可以阻断Ｔｍ／Ｔｇ诱导的细胞增殖，同时ＬＯＸ基因作为是ＸＢＰ１的关键下游效应物，敲低ＬＯＸ表达可阻断ＸＢＰ１诱导的细胞增殖，可见ＸＢＰ１可以通过ＬＯＸ调节肺腺癌细胞的增殖㊂贝伐珠单抗广泛应用于中晚期肿瘤的临床一线治疗，其机制主要是抑制血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）来治疗肺癌，有研究显示贝伐珠单抗能够通过利用ＵＰＲ的凋亡机制促进肺癌细胞的死亡，提高治疗效率㊂Ｗａｎｇ等［５］发现随着贝伐珠单抗的浓度增加，其ＵＰＲ凋亡基因ＣＨＯＰ表达成正比升高，贝伐珠单抗可能通过加剧ＵＰＲ反应来促进Ａ５４９细胞凋亡㊂来自海星的细胞生长抑制剂海星皂甙１具有多种生物活性，其抗肿瘤的机制也很可能与ＵＰＲ激活有关㊂Ｚｈａｏ等［６］发现海星皂甙１增加ＥＲ扩张和胞质Ｃａ２＋浓度，并以剂量和时间依赖的方式增强ＵＰＲ标记物ＧＲＰ７８和ＧＲＰ９４的表达，增加了ＣＨＯＰ㊁ｃａｓｐａｓｅ⁃４和ＪＮＫ三种基本的ＵＰＲ相关凋亡分子表达，最终抑制Ａ５４９细胞的增殖并促进细胞凋亡㊂３．肺癌免疫监控：研究发现ＵＰＲ通路有帮助肿瘤细胞逃避免疫监控㊂髓系来源的抑制性细胞（ｍｙｅｌｏｉｄ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓ，ＭＤＳＣ）常常在机体中起到免疫抑制的作用，ＭＤＳＣ能够直接抑制ＮＫ细胞也能够抑制ＣＤ４＋和ＣＤ８＋细胞介导的免疫反应㊂研究显示ＭＤＳＣ活性的激活与其细胞内部ＵＰＲ通路激活密切相关㊂Ｃｕｂｉｌｌｏｓ等［７］发现ＭＤＳＣ中ＵＰＲ的激活可以直接发生在应激的肿瘤微环境中，也可以从相邻发生ＵＰＲ的癌细胞传播，ＵＰＲ通路激活的ＭＤＳＣ能够抑制免疫细胞对肺癌细胞的攻击，通过抑制ＭＤＳＣ中ＥＲ应激传感器和ＵＰＲ质可以将ＭＤＳＣ重编程，促使其成为保护性抗肿瘤免疫的细胞㊂预防ＵＰＲ反应的抑制剂如ＴＵＤＣＡ和４⁃ＰＢＡ已经在临床前癌症模型中显示出有希望的治疗效果，通过抑制ＭＤＳＫ中ＵＰＲ通路激活可以成为癌症免疫疗法的新干预措施㊂二㊁ＵＰＲ与肺部感染肺部感染是肺部最常见的一类疾病，ＵＰＲ信号在感染导致的炎症因子分泌中具有重要作用㊂由于炎症细胞往往具有大分泌需求，因此特别依赖于发育良好且大量的内质网，感染导致的刺激可能诱发细胞内的ＵＰＲ反应㊂炎症因子肿瘤坏死因子⁃α（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ⁃α，ＴＮＦ⁃α）㊁白细胞介素⁃１β（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１β，ＩＬ⁃１β）和ＩＬ⁃６也可以引起纤维肉瘤细胞中ＵＰＲ三条通路激活，从而引起肺部炎症的急性期反应，ＵＰＲ激活与感染互相促进又互相拮抗［８］㊂１．急性肺炎：急性肺炎反应的病因有很多种，其中急性肺损伤是其中重要的一个原因㊂在急性肺损伤导致的急性肺炎中，ＵＰＲ通路激活对细胞自噬以及凋亡起到了重要的作用㊂Ｚｅｎｇ等［９］为了鉴定脂多糖（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）诱导的急性肺损伤小鼠模型中肺部炎症的细胞机制，通过添加经典ＵＰＲ抑制剂４⁃ＰＢＡ观察对ＵＰＲ和自噬的影响，在ＬＰＳ诱导的急性肺损伤小鼠模型和人肺泡上皮细胞模型中，４⁃ＰＢＡ阻止了ＮＦ⁃κＢ通路的活化，降低了促炎介质ＴＮＦ⁃α㊁ＩＬ⁃１β和ＩＬ⁃６的释放，４⁃ＰＢＡ通过抑制ＵＰＲ通路减轻了炎症的激活，其机制很可能与ＰＥＲＫ⁃ｅＩＦ２α介导的翻译减缓促进炎症通路ＮＦ⁃κＢ的激活有关，表明ＵＰＲ是ＬＰＳ诱导炎症的关键启动子㊂４⁃ＰＢＡ导致细胞自噬降低，其通过经典的ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号通路在急性肺炎中起保护作用，通过细胞自噬抑制剂３⁃甲基腺嘌呤（３⁃Ｍｅｔｈｙｌａｄｅｎｉｎｅ，３⁃ＭＡ）加剧了ＬＰＳ诱导的Ａ５４９细胞毒性，可见４⁃ＰＢＡ抑制急性肺炎模型中ＵＰＲ激活和自噬产生保护作用㊂ＵＰＲ可以刺激ＮＦ⁃κＢ通路的激活，导致游离ＮＦ⁃κＢ可转位到细胞核中，其机制可能是ＩＲＥ１α自磷酸化诱导其细胞质区域发生构象变化，与衔接蛋白ＴＮＦ⁃α受体相关因子２结合，ＩＲＥα⁃ＴＲＡＦ２复合物招募ＩκＢ激酶并磷酸化ＩκＢ，导致ＩκＢ发生降解和ＮＦ⁃κＢ核转位［１０］㊂２．ＡＢＰＡ：烟曲霉（ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｆｕｍｉｇａｔｕｓ，ＡＦ）的致敏作用与严重过敏性肺部炎症有关，过敏性支气管肺曲霉病（ａｌｌｅｒｇｉｃｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ，ＡＢＰＡ）就是过敏性真菌病中最为常见的一种疾病㊂临床研究发现过敏性支气管肺曲霉病患者的肺组织中葡萄糖调节蛋白ＧＲＰ７８增加㊂Ｌｅｅ等［１１］发现ＵＰＲ与ＡＦ患者转导通路之间存在联系，使用Ａｆ暴露小鼠显示肺中ＵＰＲ相关蛋白ＧＲＰ７８表达大量升高，线粒体活性氧（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓ，ｍｔＲＯＳ）大量产生，施用ＵＰＲ抑制剂改善了ＡＦ诱导的过敏性炎症，可见ＵＰＲ在ＡＦ诱导的过敏性肺部炎症中被激活，敲除磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３⁃ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ⁃δ）也能够抑制ＵＰＲ的激活，并且减少ｍｔＲＯＳ的产生和气道的高反应性，在原代培养的气管上皮细胞中，也可以通过阻断ＰＩ３Ｋ⁃δ抑制ＡＦ诱导的ＵＰＲ反应㊂这些发现表明ＰＩ３Ｋ⁃δ通过ＵＰＲ调节ＡＦ诱导的过敏性支气管肺曲霉病，可见ＵＰＲ是ＡＢＰＡ产生的一个关键步骤㊂三㊁ＵＰＲ与肺纤维化肺纤维化是以炎症损伤㊁组织结构破坏为特征的一大类肺疾病，是由正常组织修复过度导致了成纤维细胞大量增生，细胞外基质异常堆积造成的㊂细胞激活ＵＰＲ信号通路以维持内质网稳态，但是ＵＰＲ同时也是一把双刃剑，短时间ＵＰＲ虽然有利于维持细胞蛋白平衡，当ＵＰＲ时间过长或刺激太强后，能够导致肺部细胞功能受损甚至凋亡㊂１．ＩＰＦ：常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｏｆｔｈｅｌｕｎｇ，ＩＰＦ），是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病，目前病因不明㊂肺实质中有许多细胞包括肺泡上皮细胞㊁巨噬细胞㊁成纤维细胞等都在ＩＰＦ发展的过程通过ＵＰＲ产生影响㊂肺泡内的细胞主要分为Ⅰ型肺泡上皮细胞（ａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓⅠ，ＡＥＣⅠ）和Ⅱ型肺泡上皮细胞（ａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓⅡ，ＡＥＣⅡ），Ⅱ型肺泡上皮细胞是维持肺泡完整性所需的祖细胞群，ＡＥＣⅡ功能丧失和凋亡被认为是ＩＰＦ初始阶段和发展的重要过程［１２］㊂ＫＯＲＦＥＩ等［１３］从ＩＰＦ㊁ＣＯＰＤ和正常器官供体三组患者外周移植肺组织取样分析，通过蛋白检测发现ＩＰＦ中的ＡＥＣⅡ能够产生大量的ＡＴＦ⁃６㊁ＡＴＦ⁃４和ＣＨＯＰ等ＵＰＲ相关蛋白，但在ＣＯＰＤ和正常器官供体中不存在，可见在ＩＰＦ患者中ＵＰＲ激活可以导致处于纤维化部位内面的肺泡ＩＩ型上皮细胞自我凋亡并被纤维组织取代㊂Ｋｒｏｐｓｋｉ等［１４］通过表达突变表型活性蛋白Ｃ或者衣霉素诱导ＵＰＲ激活，使得博来霉素诱导的ＩＰＦ小鼠模型中ＡＥＣ死亡和肺纤维化增强，可见ＵＰＲ激活可能会使ＡＥＣ脆弱性增高，导致肺部损伤增强和ＩＰＦ发生㊂ＵＰＲ虽然不能直接促进ＩＰＦ的发生，但是可以提高患者ＩＰＦ发病的概率㊂Ｌａｗｓｏｎ等［１５］通过在小鼠的ＡＥＣⅡ表面活性蛋白Ｃ上过表达Ｌ１８８Ｑ，６个月后发现ＵＰＲ通路被激活，虽然并没有导致肺部纤维化的发生，但这些小鼠被博莱霉素刺激后，表现出更强的肺纤维化能力和细胞凋亡能力，证明ＵＰＲ通路的激活并不足以激活肺部纤维化，但是对于ＩＰＦ的发生具有重要作用㊂在许多ＩＰＦ患者中，人们发现疱疹病毒与ＩＰＦ的发生密切相关㊂疱疹病毒经常在ＩＰＦ肺中发现并且可以诱导ＵＰＲ㊂Ｌａｗｓｏｎ等［１６］在２３例ＩＰＦ患者的ＡＥＣ中发现疱疹病毒蛋白表达，并且发现孢疹病毒蛋白和ＵＰＲ标记共定位，疱疹病毒感染也可以直接促进ＵＰＲ激活，使得患者存在免疫功能下降诱导恶性肺纤维化和ＩＰＦ发生㊂２．ＣＦ：囊性肺纤维化（ｃｙｓｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＣＦ）患者的气道表现出持续强烈的炎症反应，肺泡巨噬细胞（ａｌｖｅｏｌａｒｍａｃｒｏｐｈａｇｅ，ＡＭｓ）在ＣＦ患者的的发病机制中起关键作用，部分ＡＭｓ细胞可以分泌大量炎性介质如诱导ＴＮＦ⁃α和ＩＬ⁃６的产生㊂ＵＰＲ中ＸＢＰ１被ＩＲＥ１通路信使ＲＮＡ剪接后影响外周巨噬细胞，产生炎症作用㊂Ｌｕｂａｍｂａ等［１７］发现ＣＦ患者ＡＭｓ中ＵＰＲ通路激活ＸＢＰ１表达大量增加，同时发现ＬＰＳ与ＵＰＲ通路中转录因子ＸＢＰ⁃１的水平升高相联系，在培养的ｄＴＨＰ⁃１细胞中敲除ＸＢＰ⁃１降低了ＣＦ患者的炎症反应，可见ＣＦ患者中的炎症因子可以由ＵＰＲ中的ＸＢＰ⁃１表达调控，ＣＦ患者中ＡＭｓ通过上调ＸＢＰ⁃１介导的细胞因子促进对ＣＦ患者气道的炎症的发生㊂四㊁ＵＰＲ与慢性阻塞性肺气肿虽然ＵＰＲ导致慢性阻塞性肺疾病（ｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ，ＣＯＰＤ）的功能目前尚不明确，但是研究发现在ＣＯＰＤ患者的细胞中发现了ＵＰＲ通路激活的现象［１８］㊂ＣＯＰＤ常与吸烟相关，吸烟暴露会损害蛋白酶体本身，导致大量不溶解蛋白在气道上皮细胞㊁肺泡上皮细胞和巨噬细胞中大量积聚，引起细胞产生ＵＰＲ㊂１．慢性支气管炎症：慢性支气管炎患者粘液细胞增多，常常分泌大量粘液㊂气道杯状细胞的ＩＲＥ１β对于粘液细胞表型和分泌粘液素５ＡＣ（ｍｕｃｉｎ５ＡＣ，ＭＵＣ５ＡＣ）和粘液素５Ｂ（ｍｕｃｉｎ５Ｂ，ＭＵＣ５Ｂ）具有重要作用㊂研究表明低氧刺激可以激活分子伴侣ＧＲＰ７８的解离，激活ＵＰＲ修复细胞的蛋白酶和自噬功能㊂Ｍｉｎ等［１９］发现磷酸化的ｅＩＦ２α和ｃｈｏｐ蛋白在ＣＯＰＤ患者的肺组织中表达升高，然而ＩＲＥ１和ＡＴＦ６通路则没有发现明显的变化，磷酸化的ｅＩＦ２α和ｃｈｏｐ蛋白改变对于气道的阻塞具有直接关系㊂然而并不是每一个ＣＯＰＤ患者都会出现ＵＰＲ通路的激活，Ｔｒａｎ等？［２０］在ＣＯＰＤ患者检查中并未发现ＵＰＲ通路信号分子ＧＲＰ７８㊁ＸＢＰ１㊁ＣＨＯＰ等蛋白表达升高，意味着仅在一部分ＣＯＰＤ人群中，ＵＰＲ通路被激活㊂囊性纤维化跨膜电导调节因子（ｃｙｓｔｉｃｆｉｂｒｏｓｉｓｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒ，ＣＦＴＲ）是氯通道和上皮功能的关键调节因子，气道中ＣＦＴＲ功能的丧失会导致粘液增厚，减少粘膜纤毛清除，慢性感染和呼吸衰竭㊂ＵＰＲ在转录㊁翻译和成熟水平能够降低ＣＦＴＲ表达，ＵＰＲ引发ＡＴＦ６与ＣＦＴＲ的最小启动子的结合导致ＣＦＴＲ转录被抑制，并对对组蛋白脱乙酰化和启动子甲基化，降低ＣＦＴＲ的表达［２１］㊂２．Ｎｒｆ２：抗氧化核因子Ｅ２相关因子２（ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ⁃Ｅ２⁃ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２，Ｎｒｆ２）：Ｎｒｆ２缺乏和ＵＰＲ激活常常存在于严重的ＣＯＰＤ中，ＮｒＦ２与ＵＰＲ互相拮抗㊂研究报道ＰＣ１２细胞ＵＰＲ激活时上调Ｎｒｆ２介导的血红素加氧酶（ｈａｅｍｏｘｙｇｅｎａｓｅ，ＨＯ）和谷氨酸⁃半胱氨酸连接酶催化亚基（ｇｌｕｔａｍａｔｅｃｙｓｔｅｉｎｅｌｉｇａｓｅｃａｔａｌｙｔｉｃｓｕｂｕｎｉｔ，ＧＣＬＣ）表达增加，ＨＯ和ＧＣＬＣ又会导致ＣＯＰＤ的病情加重［２２］㊂Ｎｒｆ２与ＵＰＲ在ＣＯＰＤ患者中的作用相互影响，实验发现抑制Ｎｒｆ２信号通路能够明显减弱ＣＯＰＤ患者和暴露在吸烟环境中的小鼠ＵＰＲ激活，并且提高了机体对于低氧的抵抗［２３］㊂虽然Ｎｒｆ２能够提高ＵＰＲ的表达，但是Ａｎｎａ等［２４］采集ＣＯＰＤ患者和非ＣＯＰＤ患者的外周血单核细胞，进行实验发现Ｎｒｆ２的表达量在ＣＯＰＤ患者中大量升高，ＵＰＲ通路未有明显变化，这可能与ＣＯＰＤ患者的病情程度有关㊂五㊁ＵＰＲ与哮喘支气管哮喘是一种伴有气道反应性升高的慢性炎症，长期的炎症㊁低氧等因素的刺激容易导致ＵＰＲ的激活，并与气道炎症反应互相协同［２５］㊂气道上皮细胞内钙离子浓度㊁透明质酸㊁粘蛋白分泌等因素都受到ＵＰＲ的调节作用㊂１．哮喘：目前认为在支气管哮喘发病机制中，ＵＰＲ与气道上皮细胞的透明质酸与黏蛋白的异常分泌㊁钙稳态失调㊁炎症细胞趋化等环节都密切相关㊂Ｋｉｍ等［２６］通过对哮喘患者的外周血单核细胞和支气管肺泡灌洗液检测，发现ＵＰＲ标识蛋白ＧＲＰ７８表达显著升高，ＵＰＲ通路很可能通过激活ＮＦ⁃κＢ导致哮喘的发生㊂ＵＰＲ除了直接影响肺泡细胞，还能够刺激免疫细胞的活性㊂Ｚｈａｎｇ等［２７］研究发现，用姜黄色素处理的Ｔ细胞可诱发ＵＰＲ中ＰＥＲＫ和ＩＲＥ１通路激活，引起ＣＤ４＋淋巴细胞和Ｔ淋巴细胞中刺激转录因子ＸＢＰ⁃１和ＣＨＯＰ上调，最终引起Ｔ细胞的凋亡㊂在哮喘患者的气管上皮细胞中，辅助性Ｔ细胞２型（ＨｅｌｐｅｒＴｃｅｌｌｓ２，Ｔｈ２）可以分泌ＩＬ⁃４和ＩＬ⁃１３导致ＡＴＦ６上调，而ＡＴＦ６则提升了内质网钙泵活力与ＳＥＲＣＡ２ｂ基因表达，最终影响气管平滑肌细胞的增殖与重塑，刺激哮喘症状加重［２８］㊂２．ＯＲＭＤＬ３：血清类黏蛋白１样蛋白质３（ｓｅｒｕｍｍｕｃｉｎ１ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ３，ＯＲＭＤＬ３）ＯＲＭＤＬ３在哮喘的发病机制中属于关键基因，能够调节细胞内钙离子浓度和ＵＰＲ的激活㊂Ｍｏｆｆａｔｔｅ等［２９］证明ＯＲＭＤＬ３基因影响ＵＰＲ并导致哮喘发生，ＯＲＭＤＬ３基因通过调控肌浆中钙离子通道导致磷酸化ｅＩＦ２α减少，而钙离子ＡＴＰ泵的减弱又能够引起气道的重塑和高反应性，这是哮喘发病机制的标志之一㊂Ｃａｎｔｅｒｏ等［３０］发现ＯＲＭＤＬ３表达增加ＵＰＲ反应，ＵＰＲ的效应基因及相关信号通路均明显上调，如使用敲除ＯＲＭＤＬ３基因后内质网释放钙内流的离子减少，ＵＰＲ作用也相应减弱㊂由于哮喘患者中ＯＲＭＤＬ３基因的表达增高，其机制很可能是通过调剂ＵＰＲ通路影响钙离子浓度造成的㊂综上所述，ＵＰＲ是细胞对于自身蛋白控制的一种途径，能够针对外界刺激产生的差错调节细胞内稳态，并影响体内细胞自噬和凋亡途径㊂ＵＰＲ影响肺部疾病的范围十分广泛，不仅仅与上述几种肺部疾病有关，临床发现ＵＰＲ还影响肺部急性损伤㊁肺缺血再灌注损伤等疾病㊂然而目前ＵＰＲ对于肺部疾病的发病机制并没有完全查明，仍然需要大量的研究㊂了解ＵＰＲ与肺疾病发病机制的联系，有助于为未来的肺部疾病的诊断治疗治疗提供新思路㊂参㊀考㊀文㊀献１㊀ＸｉａｎｇＣ，ＷａｎｇＹ，ＺｈａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，２０１７，２２（１）：１⁃２６．２㊀ＡｈｍａｄｉＡ，ＫｈａｎｓａｒｉｎｅｊａｄＢ，ＨｏｓｓｅｉｎｋｈａｎｉＳ，ｅｔａｌ．ｍｉＲ⁃１９９ａ⁃５ｐａｎｄｍｉＲ⁃４９５ｔａｒｇｅｔＧＲＰ７８ｗｉｔｈｉｎＵＰＲｐａｔｈｗａｙｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１７，６２０：１５⁃２２．３㊀ＳｈｉＳ，ＴａｎＰ，ＹａｎＢ，ｅｔａｌ．ＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙａｒｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｉｓｐｌａｔｉｎｉｎｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１６，３５（５）：２６０６⁃２６１４．４㊀ＹａｎｇＹ，ＣｈｅｎｇＢＪ，ＪｉａｎＨ，ｅｔａｌ．ＸＢＰ１⁃ＬＯＸＡｘｉｓｉｓｃｒｉｔｉｃａｌｉｎＥＲｓｔｒｅｓｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｇｒｏｗｔｈｏｆｌｕｎｇａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎ３Ｄｃｕｌｔｕｒｅ［Ｊ］．ＡｍＪＴｒａｎｓｌＲｅｓ，２０１７，９（２）：７００⁃７０７．５㊀ＷａｎｇＬＬ，ＨｕＲＣ，ＤａｉＡＧ，ｅｔａｌ．ＢｅｖａｃｉｚｕｍａｂｉｎｄｕｃｅｓＡ５４９ｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ，２０１５，８（５）：５２９１⁃５２９９．６㊀ＺｈａｏＹ，ＺｈｕＣ，ＬｉＸ，ｅｔａｌ．Ａｓｔｅｒｏｓａｐｏｎｉｎ１ｉｎｄｕｃｅｓｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＡ５４９ｈｕｍａｎｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＯｎｃｏｌＲｅｐ，２０１１，２６（４）：９１９⁃９２４．７㊀Ｃｕｂｉｌｌｏｓ⁃ＲｕｉｚＪＲ，ＭｏｈａｍｅｄＥ，ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＰＣ．Ｕｎｆｏｌｄｉｎｇａｎｔｉ⁃ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙ：ＥＲｓｔｒｅｓｓｒｅｓｐｏｎｓｅｓｓｃｕｌｐｔｔｏｌｅｒｏｇｅｎｉｃｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒＣａｎｃｅｒ，２０１７，５：５．８㊀ＧｒｏｏｔｊａｎｓＪ，ＫａｓｅｒＡ，ＫａｕｆｍａｎＲＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，２０１６，１６（８）：４６９⁃４８４．９㊀ＺｅｎｇＭ，ＳａｎｇＷ，ＣｈｅｎＳ，ｅｔａｌ．４⁃ＰＢＡｉｎｈｉｂｉｔｓＬＰＳ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎａｃｕｔｅｌｕｎｇｉｎｊｕｒｙｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌＬｅｔｔ，２０１７，２７１：２６⁃３７．１０㊀ＵｒａｎｏＦ，ＷａｎｇＸ，ＢｅｒｔｏｌｏｔｔｉＡ，ｅｔａｌ．ＣｏｕｐｌｉｎｇｏｆｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅＥＲｔｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＪＮＫｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｂｙｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＩＲＥ１［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５３）：６６４⁃６６６．１１㊀ＬｅｅＫＳ，ＪｅｏｎｇＪＳ，ＫｉｍＳＲ，ｅｔａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３⁃ｋｉｎａｓｅ⁃ｄｅｌｔａｒｅｇｕｌａｔｅｓｆｕｎｇｕｓ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｌｌｅｒｇｉｃｌｕｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｔｈｏｒａｘ，２０１６，７１（１）：５２⁃６３．１２㊀ＣｈｅｒｅｓｈＰ，ＫｉｍＳＪ，ＴｕｌａｓｉｒａｍＳ，ｅｔａｌ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，２０１３，１８３２（７）：１０２８⁃１０４０．１３㊀ＫｏｒｆｅｉＭ，ＲｕｐｐｅｒｔＣ，ＭａｈａｖａｄｉＰ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｓｐｏｒａｄｉｃｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００８，１７８（８）：８３８⁃８４６．１４㊀ＫｒｏｐｓｋｉＪＡ，ＬａｗｓｏｎＷＥ，ＢｌａｃｋｗｅｌｌＴＳ．Ｒｉｇｈｔｐｌａｃｅ，ｒｉｇｈｔｔｉｍｅ：ｔｈｅｅｖｏｌｖｉｎｇｒｏｌｅｏｆｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｓａ＂ｓｅｃｏｎｄｈｉｔ＂ｉｎｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１２，３０２（５）：Ｌ４４１⁃Ｌ４４４．１５㊀ＬａｗｓｏｎＷＥ，ＣｈｅｎｇＤＳ，ＤｅｇｒｙｓｅＡＬ，ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｅｎｈａｎｃｅｓｆｉｂｒｏｔｉｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｉｎｔｈｅｌｕｎｇｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１１，１０８（２６）：１０５６２⁃１０５６７．１６㊀ＬａｗｓｏｎＷＥ，ＣｒｏｓｓｎｏＰＦ，ＰｏｌｏｓｕｋｈｉｎＶＶ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｉｓｐｒｏｍｉｎｅｎｔｉｎＩＰＦ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈａｌｔｅｒｅｄｓｕｒｆａｃｔａｎｔｐｒｏｔｅｉｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇａｎｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＬｕｎｇＣｅｌｌＭｏｌＰｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４（６）：Ｌ１１１９⁃Ｌ１１２６．１７㊀ＬｕｂａｍｂａＢＡ，ＪｏｎｅｓＬＣ，ＯᶄＮｅａｌＷＫ，ｅｔａｌ．Ｘ⁃Ｂｏｘ⁃ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ１ａｎｄＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅｓｏｆＨｕｍａｎＣｙｓｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＡｌｖｅｏｌａｒＭａｃｒｏｐｈａｇｅｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２０１５，１９２（１２）：１４４９⁃１４６１．１８㊀ＫｅｌｓｅｎＳＧ．Ｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＡｎｎＡｍＴｈｏｒａｃＳｏｃ，２０１６，１３（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ１３８⁃Ｓ１４５．１９㊀ＭｉｎＴ，ＢｏｄａｓＭ，ＭａｚｕｒＳ，ｅｔａｌ．Ｃｒｉｔｉｃａｌｒｏｌｅｏｆｐｒｏｔｅｏｓｔａｓｉｓ⁃ｉｍｂａｌａｎｃｅｉｎｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆＣＯＰＤａｎｄｓｅｖｅｒｅｅｍｐｈｙｓｅｍａ［Ｊ］．ＪＭｏｌＭｅｄ（Ｂｅｒｌ），２０１１，８９（６）：５７７⁃５９３．２０㊀ＴｒａｎＩ，ＪｉＣ，ＮｉＩ，ｅｔａｌ．Ｒｏｌｅｏｆｃｉｇａｒｅｔｔｅｓｍｏｋｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄａｇｇｒｅｓｏｍｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｉｎｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ⁃ｅｍｐｈｙｓｅｍａｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｅｌｌＭｏｌＢｉｏｌ，２０１５，５３（２）：１５９⁃１７３．２１㊀ＢａｒｔｏｓｚｅｗｓｋｉＲ，ＲａｂＡ，ＦｕＬ，ｅｔａｌ．ＣＦＴＲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｂｙｔｈｅｕｎｆｏｌｄｅｄｐｒｏｔｅｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ，２０１１，４９１：３⁃２４．２２㊀ＷｕＰＳ，ＹｅｎＪＨ，ＫｏｕＭＣ，ｅｔａｌ．ＬｕｔｅｏｌｉｎａｎｄＡｐｉｇｅｎｉｎＡｔｔｅｎｕａｔｅ４⁃Ｈｙｄｒｏｘｙ⁃２⁃Ｎｏｎｅｎａｌ⁃ＭｅｄｉａｔｅｄＣｅｌｌＤｅａｔｈｔｈｒｏｕｇｈＭｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆＵＰＲ，Ｎｒｆ２⁃ＡＲＥａｎｄＭＡＰＫＰａｔｈｗａｙｓｉｎＰＣ１２Ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１５，１０（６）：ｅ１３０５９９．２３㊀ＭａｌｈｏｔｒａＤ，ＴｈｉｍｍｕｌａｐｐａＲ，ＶｉｊＮ，ｅｔａｌ．Ｈｅｉｇｈｔｅｎｅｄｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆＮｒｆ２⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅａｓｏｍａｌａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＡｍＪＲｅｓｐｉｒＣｒｉｔＣａｒｅＭｅｄ，２００９，１８０（１２）：１１９６⁃１２０７．２４㊀ＦｒａｔｔａＰａｓｉｎｉＡＭ，ＦｅｒｒａｒｉＭ，ＳｔｒａｎｉｅｒｉＣ，ｅｔａｌ．Ｎｒｆ２ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒｃｅｌｌｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｍｉｌｄ⁃ｍｏｄｅｒａｔｅｅｘ⁃ｓｍｏｋｅｒＣＯＰＤｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＣｈｒｏｎＯｂｓｔｒｕｃｔＰｕｌｍｏｎＤｉｓ，２０１６，１１：１７３３⁃１７４３．２５㊀ＫｉｍＳＲ，ＬｅｅＹＣ．Ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄｔｈｅｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｎｅｔｗｏｒｋｓｉｎｓｅｖｅｒｅａｓｔｈｍａ［Ｊ］．ＡｌｌｅｒｇｙＡｓｔｈｍａＩｍｍｕｎｏｌＲｅｓ，２０１５，７（２）：１０６⁃１１７．２６㊀ＫｉｍＳＲ，ＫｉｍＤＩ，ＫａｎｇＭＲ，ｅｔａｌ．ＥｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｔｈｍａｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢａｃｔｉｖａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１３２（６）：１３９７⁃１４０８．２７㊀ＺｈａｎｇＸ，ＺｈａｎｇＨＱ，ＺｈｕＧＨ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌｍｏｎｏ⁃ｃａｒｂｏｎｙｌａｎａｌｏｇｕｅｏｆｃｕｒｃｕｍｉｎｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｖｉａｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｓｔｒｅｓｓａｎｄｒｅａｃｔｉｖｅｏｘｙｇｅｎｓｐｅｃｉｅｓｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｄＲｅｐ，２０１２，５（３）：７３９⁃７４４．２８㊀ＭｉｌｌｅｒＭ，ＴａｍＡＢ，ＣｈｏＪＹ，ｅｔａｌ．ＯＲＭＤＬ３ｉｓａｎｉｎｄｕｃｉｂｌｅｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｇｅｎｅｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅａｓｅｓ，ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ，ＯＡＳ，ａｎｄＡＴＦ６［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１２，１０９（４１）：１６６４８⁃１６６５３．２９㊀ＭｏｆｆａｔｔＭＦ，ＫａｂｅｓｃｈＭ，ＬｉａｎｇＬ，ｅｔａｌ．ＧｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＯＲＭＤＬ３ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｔｏｔｈｅｒｉｓｋｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８（７１５２）：４７０⁃４７３．３０㊀Ｃａｎｔｅｒｏ⁃ＲｅｃａｓｅｎｓＧ，ＦａｎｄｏｓＣ，Ｒｕｂｉｏ⁃ＭｏｓｃａｒｄｏＦ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅａｓｔｈｍａ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＯＲＭＤＬ３ｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｃｅｌｌｕｌａｒｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．ＨｕｍＭｏｌＧｅｎｅｔ，２０１０，１９（１）：１１１⁃１２１．（收稿日期：２０１８⁃０４⁃１９）唐为安，徐兴祥，杨俊俊．未折叠蛋白反应与肺部疾病关系的研究进展［Ｊ／ＣＤ］．中华肺部疾病杂志（电子版），２０１８，１１（４）：４８６⁃４８９．。
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未折叠蛋白反应：从应激通路到稳定调节 Peter Walter and David Ron细胞分泌或展示在起表面的大多蛋白质进入它们折叠组装的场所内质网，只有合适的组装蛋白质才能从内质网进入细胞表面。
细胞会根据需要来调节内质网内部蛋白质组装能力，从而确保蛋白质折叠的精确性。
分泌蛋白或膜蛋白在它们被分派到内膜系统其他细胞器、UPR UPR 就是其中一个例子，他详细表述的分子机制说明了一个真核细胞调控器内质网的能力。
令人感到意外的是，由于这些机制的激增，关于UPR 是如何与细胞生理杂乱的各方面协调并维持稳态的，这方面的发现的大门被打开了。
事实上，真核细胞所有用来与环境惊醒信息交流的蛋白都在内质网组装。
它们传出传入的信息决定了器官的健康，比如传递细胞分裂、成熟、分化或死亡的信号。
一个阈值来保证分各部分组装的精确性，离开了这些质量控制集体就会陷入混乱局面。
ER的基本功能就是运用对蛋白质的质量控制，使得只有经过正确折叠的蛋白质才能装入内质网囊泡被运网细胞表面。
错误折叠蛋白滞留在ER内部，被排到细胞液后被蛋白酶体降解，这个过程成为内质网相关蛋白降解（ERAD）。
ERAD在不能引起UPR的细胞中是必须的，这也体现了多台不能回到他原来的状态的重要性。
UPR的延长意味着ER应激没有得到缓和，稳态没有得到恢复，这关联细胞的生死。
同时也BUPR主要的三种通路已被证明。
所有通路格子新号传到通路平行进行。
各通路根据一组内质网膜跨膜信号转道蛋白来命名：IRE1(抑制物阻抗性酯酶)、PERK(双键RNA依赖的蛋白激酶样内质网激酶)、ATF6(活性转录因子6)内质网膜上三种起信号转传导作用的跨膜蛋白。
IRE1通路存在低等生物中最为保守的通路。
伴随进化多细胞生物中才有了PERK和ATF6通路。
不同的细胞类型中UPR有不同的体现。
而且多重多样的基因编码ATF6家族蛋白，不如动物细胞中两类IRE1同源，暗示细胞类型的分化仍旧不得解。
无论那种通路的激活都会导致b-ZIP 转录因子的产生，单独作用或相互合作来激活靶基因。
ATF6是最初被合成的内质网膜跨膜蛋白，是能够大量内质网域的转录因子。
未折叠蛋白一旦累积，ATF6就被装入运输囊泡，被运往高尔基体。
在高尔基体ATF6被两个蛋白酶S1P 和S2P水解，自由的N末端进入细胞核并激活UPR靶基因。
ATF6靶基因重要内质网腔内蛋白和内质网折叠有关。
例如，Bip(热休克蛋白家族的一员)。
蛋白质二硫键异构酶和葡萄糖调节蛋白94（GRP94;Hso90家族的一员）。
固醇调节元件结合蛋白是哺乳动物控制固醇生物UPRmRNA的码GADD34酸化。
如果GADD34受到危害基本被删除，这一致命结果有磷酸化造成，可见稳定的重要性。
UPR 的第三条通路因存在于酵母中而得名，是研究的最为清楚的一个通路。
IRE1是生物功能跨膜蛋白，具有核酸酶活性，它用独特机制拼接mRNA,传递UPR 信号。
随着之后内质网膜上的寡聚化造成构想的改变，IRE1在两个特殊位点切除一段基因来编码相应的UPR转录因子，称为XBP1(X-BOX结合蛋白1)。
剩余的外显子被连接在一起（存在于酵母中的RNA连接酶，一种或多种未见于哺乳动物细胞中的酶）转为一个拼接好的mRNA,可用于有活性的转录因子（XBP1s有标记物提示它是拼接后的RNA产物)酵母中，IRE1协助UPR基因的表达，然而在动物细胞中，诱导UPR转录因子间有冗余。
尽管如此，XBP1S在知道脂类生物合成酶方面的扮演着重要角色。
对IRE1激活的分子机制的深入研究核酸,这信号,。
磷为其他因素提供结合位点帮助低聚物的解体。
这种机制可能促进，向磷酸化的IRE1之间的嵌入到激活的低聚物和过度磷酸化而解体，这两者的之间的一个动态平衡。
有越来越多的证据表明使IRE1激活的阈值综合可以通过各种方式调解。
例如,结合到IRE1的激酶位点上的小分子可以被不同的催化剂抑制或激活。
这些化合物的绑定被认为保守的蛋白激酶:在两个构想状态之间的转换“aC-helix”和“aC-helix。
“在第一个构象,IRE1倾向于二聚体化并被激活第二种构想中倾向于抑制激活的。
因此IRE1的激酶域作为一个包含有配体的构象模块,可以调节激活阈值。
这为IRE1提供了一种由核苷酸调节的方法(或者其他涉及核苷酸结合域的代谢分子)。
通过寡聚化和激活反应的调节在酵母IRE1在低聚物界面上有第二配体结合位点,到目前为止,只见于体外。
IRE1与底物的相互作用酵母是酵母分子只当可能是耦合的。
因为它的互作特性,IRE1核糖核酸酶激活性会突然达到临界阈值浓度， IRE1的胞质模块,有一种类似开关属性。
在细胞内,许多IRE1模块产生的信号，这样的二进制输出会累积成能体现输出信号的强度的反应这对稳态的维持是非常有用的。
只要将内质网多个位置上的信号进行集成，这种综合信号就会发生，可以随时有效的清点激活的IRE1集群的个数。
UPR激活过程中未折叠蛋白感受和选择模块为了感受内质网腔内未折叠蛋白，UPR信号蛋白一定和内质网腔感应域相互作用。
然而所有蛋白都以未折叠状态进入内质网。
所以，IRE1、PERK和ATF6被激活的阈值一定要协调。
早期研究表明，IRE1和PERK都以单体的非激活形式与BIP结合，未折叠蛋白竞争性与BIP 结合，BIP 更倾向于与腔域分离，使IRE1和PERK自发低聚化。
然而随后对酵母的研究显示，不能结合Bip的突变体去可以有效激活UPR，意味着IRE1可以不依赖Bip而独立发挥腔域的激活。
IRE1）分支更好的激活改变反应这一概念。
另一个例子是，在B细胞分化为浆细胞的过程中。
IRE1信号传递可能并不依赖与ER腔对未折叠蛋白的感应。
由于浆细胞要分泌大量免疫物质，ER的作用被放大，因此这个发展的趋向对XBP1s的表达使很必须的。
意外的是，UPR感应早与可测量的免疫蛋白的表达，表明这种情况下，IRE1的激活可能被一种开关驱动而不是分泌通路的ER超负荷。
的确，突变B细胞不产生免疫蛋白除非诱导IRE1来应对分化信号，这个例子中，UOR作为一个模型，细胞有刀开关可能并不是起源于内质网腔，相反，传统的激活模块，ER内状态反应。
非传统的UPR调节由IRE1介导的对 XBP1mRNAis拼接非常特殊。
在出芽酵母中同源物HAC1 mRNA的是唯一可识别IRE1的底物,在动物细胞中除了XBP1mRNA在没有其他mRNA可以依赖IRE1进行拼接。
极为特别的mRNA与IRE1接触方式与可以把RNA切割成多样形式的并行模式截然不同。
叫做ER网组装必要蛋白质保持平衡。
的确, 如果我们考虑到这两个元件都准备发挥局部防止:RIDD 目标被集群的IRE1激活,而磷酸化可能目标是被PERK激活的eIF2a分子。
RIDD与 eIF2a 磷酸化之间的相似之处可能更多。
我们推测,在正常细胞生长条件,ER内折叠的能力和需求的细微的波动可能被限制在确定的范围内而不是影响整个细胞器, PERK和RIDD的局部激活可能在允许空间内的稳态调节。
这与受三条通路影响综合细胞内各种信号而激活转录程序的全局控制形成对照。
总的来说，基因表达的改变造成他们的行动反过来又影响细胞。
持续的ER应激的后果做出是否凋亡的抉择时，对内质网UPR细胞整体范围内信号的整合尤为重要。
是否存在单一或多个机制在ERS时诱导细胞凋亡还不清楚。
较为引起关注的说法是，三个UPR通路提供相反的信号，而ERS为得到缓和时，较为及时的感应改变保护性的存活还是凋亡之间的平衡。
例如，当ERS延续时IRE1信号变得很微弱，同样的，PERK通过诱导GADD34的表达来弱化自身的作用。
这样两个通路都包含自带的定时器极可能有助于生存和凋亡的选择。
很重在白折叠的能力。
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