细胞色素P450

CYP2D6所代谢的药物（2）
• 阿片 • 抗心律失常药 • -阻滞剂
可待因,美沙芬,乙基吗啡,美沙酮 恩卡尼, 氟卡尼, 美西律, 心律平 阿普洛尔, 布法洛尔, 美托洛尔, 普萘洛尔,噻吗洛尔
• 杂类
异喹胍, 4-羟苯丙胺, 哌克昔林, 降糖灵, 司巴丁
CYP2D6的抑制剂和诱导剂
• 抑制剂
• EM中有少数超代谢者
• 酶有饱和性
• 也位于脑内
CYP2D6所代谢的药物（1）
• 抗精神病药
• 三环抗抑郁药 • SSRIs • 其他抗抑郁药
氟哌啶醇, 奋乃静, 利培酮, 硫利达嗪, 奥氮平
阿米替林,氯米帕明,米帕明 氟西汀, 西酞普兰,帕罗西汀 氟伏沙明 文拉法新,奈法唑酮,三唑酮, 麦普替林, 米安塞林
氯氮平的代谢途径
葡糖苷酸结合
羟化代谢物 CYP2D6 ? 活性代谢物 CYP ?
氯氮平
CYP1A2
CPY3A4 去甲氯氮平 氯氮平N-氧化物
CYP2C9/10,CYP2E1
二、与精神药物
氧化代谢有关的P450酶
药物代谢途径研究的现状
• 大约20%已上市药物的代谢途径所涉及的 P450酶已有较为充分的研究 • 主要集中于新上市的药物
P450酶的底物特异性
• 多数精神药物的代谢是由一个或多个 P450酶不同程 度地参与
• 如有多个P450酶参与代谢，其中可能有某个酶是起 主要作用的限速酶
• 不同P450酶对某个药物同一代谢途径催化能力(亲和 力)有高低差别 • 某一P450酶缺陷时其他酶可能表现出代偿作用
P450酶的饱和性
• 某些P450酶具有饱和性，如CYP2D6
• 具有饱和性的酶一般肝内含量较少
• 药物对具有饱和性的酶可出现竞争性抑制
例：米帕明的体内代谢
CYP1A2 CYP3A4 CYP2C19
米帕明
CYP2D6
去甲米帕明
CYP2D6
2-羟米帕明
2-羟去甲米帕明
药物氧化代谢研究的目的
• 药物的代谢途径
• 代谢动力学特点
• 药物代谢方面的相互作用
药物氧化代谢研究的方法
息斯敏, 克敏能, 特非那定 胺碘酮, 丙吡胺, 利多卡因, 心律平, 奎尼丁 地尔硫卓, 尼卡地平, 心痛定, 尼鲁地平, 咪奴地平, 尼群地平, 维拉帕米, 尼索地平
CYP3A4所代谢的药物（3）
• 抗雌激素药
• 免疫抑制剂 • 局麻药 • 类固醇 • 抗生素 • 杂类
紫杉醇, 他莫昔芬
环孢素 可卡因, 利多卡因 可的松, 地塞米松, 雌二醇, 黄体酮, 睾酮 克拉霉素, 红霉素 西沙必利,氨苯砜,洛伐他丁, 奥美拉唑
• 体外研究(in vitro)
– 主要采用重组酶和肝微粒体等实验材料以及酶促动 力学、酶抑制剂、特异性抗体和酶活性相关等不同 研究手段
• 体内研究(in vivo)
– 包括酶抑制对照、酶活性相关以及强弱代谢者对照 等方法
• 病例报道
– 主要是临床观察和治疗药物监测
不同研究方法的关系
• 体外实验预测体内药物氧化代谢 • 体内实验反映实际情况，结论较为肯定 • 临床观察可以发现药物可能的代谢途径或药
一、P450酶的概述
P450酶命名
• 酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可 见光450nm处有最大吸收峰而命名 • 细胞色素P450氧化酶，简称 P450酶
• Cytochrome P450, CYP
P450酶发展史
• P450酶40年前发现
• 70年代开始研究药物氧化代谢与P450酶关系
• 迄今人体已发现约50种P450酶
遗传多态性示意图
1200 1000 800
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600 400 200 0
5
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1.
5
P450酶的个体和种族差异（3）
• CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相 反分布
– CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%～10%，在黄种人 中占1%～2%
SSRIs与药物代谢相互作用
选择性5-HT再摄取抑制剂（氟西汀、氟 伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰）分 别对P450酶的亚族有程度不等的抑制作用，
与其他精神药物合用应慎重或避免。
SSRIs对去甲米帕明浓度的影响
SSRIs 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 氟伏沙明 西酞普兰 剂量 mg/day 20/60 20 50/150 100 40 血浓度升高 % 380/640 364-421 23-37/54-70 14 47
• 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二 态性分布，即遗传多态性
• 酶活性表型(phenotype)
– 强代谢者(extensive metabolisers, EM) – 弱代谢者(poor metabolisers, PM)
• 酶的基因型(genotype)
– PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传
CYP2D6与药物相互作用
帕罗西汀、氟西汀及西咪替丁抑制 CYP2D6，不宜与以下药物合用： 三环抗抑郁剂
抗精神病药
CYP3A4与药物相互作用
由于对CYP3A4的抑制，奈法唑酮、氟伏 沙明和氟西汀不应与下述药物合用： 特非那定和阿司咪唑(息斯敏)
阿普唑仑、三唑仑
卡马西平
CYP1A2与药物相互作用
P450酶分类
根据氨基酸序列相似程度分类 • 族(相似度40%)，族用阿拉伯数字，如CYP1、 CYP2等 • 亚族(55%)，亚族用大写英文字母，如CYP1A、 CYP2D等 • 具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如 CYP1A2、CYP2D6等
P450酶的体内分布
• 主要位于肝脏
• 也见于肠道、肾脏和脑内wk.baidu.com
– CYP1A2 – CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19
CYP2D6
– CYP3A3/4
CYP2E1
P450酶的个体和种族差异（1）
许多药物采用同一剂量个体间的血药浓 度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药 浓度可相差30倍，而P450酶活性的差异是决
定其差异的主要因素。
P450酶的个体和种族差异（2）
• 预测和防治治疗过程中出现的药物相互作用
氯氮平氧化代谢的病例报道
• 氯氮平700mg/d单用
– 氯氮平血浓度481ng/ml
• 氯氮平700mg/d + 氟伏沙明150mg/d
– 氯氮平血浓度升到3781ng/ml，出现过度镇静、尿潴 留
• 氯氮平 50mg/d + 氟伏沙明50mg/d
– 氯氮平血浓度降至163ng/ml，不良反应消失
– CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%～5%，在黄种人
中占15%～20%
药物与P450酶的关系
• 酶的底物(substrates)
• 抑制剂(inhibitors)
• 诱导剂(inducers)
药物的手性特征
• 对映体可以由不同P450酶代谢，如华法林R-对映体 由CYP1A2代谢而S-对映体由CYP2C9代谢 • 对映体还可以具有不同程度的酶抑制作用，如氟西 汀的S-对映体对CYP2D6的抑制作用比R-对映体强 5 6倍
CYP1A2的特性
• 在前致癌物活化方面有广泛研究 • 三态分布报导: 12-13% PM
CYP1A2所代谢的药物
• 抗精神病药 • 抗抑郁药 • -阻滞剂 氯氮平, 奥氮平 阿米替林, 氯米帕明, 米帕明, 氟伏沙明 普萘洛尔
• 杂类
咖啡因, 非那西丁, 扑热息痛, 茶碱, R-华法林, 他克林, 美沙酮, 安替比林, 维拉帕米
– 强——奎尼丁, 西咪替丁 – 中——帕罗西汀, 氟西汀 – 弱——舍曲林, 氟伏沙明, 文拉法新, 西酞普兰
• 诱导剂
CYP3A4的特性
• 广泛的底物 • 肝内含量达30%～60% • 低亲和性
• 个体酶活性: 10～40倍的差异
• 也位于肠道
CYP3A4所代谢的药物（1）
• 抗精神病药
• 抗抑郁药 • 苯二氮卓类 • 抗癫痫药
物相互作用的线索
• 临床观察和体内实验揭示临床意义
药物氧化代谢研究的意义（1）
• 主要是确保药物的安全性 • 新药上市前必备资料
– 许多国家和地区愈来愈倾向于在新药上市前要
求厂家提供该药在体内的代谢途径和代谢酶的
资料
药物氧化代谢研究的意义（2）
• 解释药效个体差异 • 解释毒性反应 • 用药个体化的理论基础
结束语
• 继续探讨各种精神药物(尤其是新药)与不同P450酶 的关系
• 深入研究某些P450酶个体和人种差异的本质和机制
• 积极采用血药浓度监测，尽量避免或及时发现不合 理用药 • P450酶表型和基因型分析将来有可能应用于临床， 从而提高用药的安全性
细胞色素P450酶 与精神药物的氧化代谢
首都医科大学附属北京安定医院 王传跃
病例
一老年患者，女性，既往心肌梗塞史6个月， 1988.11.21晨，因严重胸骨后疼痛急诊入院，诊断: 心前壁梗塞。3天ICU监护后，因室性心律失常转入 心血管病房，采用普罗帕酮300mg tid治疗。用药后 第4天，突然出现心源性休克、肺水肿、III度传导阻 滞，再次进入ICU。检测普罗帕酮血浆浓度发现，＞ 6000ng/ml，是同一剂量预期浓度的8~10倍。患者 再停用普罗帕酮5天后改善。持续的室性心律失常改 用乙胺碘呋酮治疗。1989.2.10进一步恢复出院。
• 治疗伴发的躯体疾病
（在老年病人中更为常见）
药物通过P450酶相互作用的意义
• 治疗指数狭窄的药物，治疗作用容易受到合用影响 P450酶的其他药物的干扰
• 合用抑制P450酶的药物，会升高治疗药物血药浓度 导致副反应发生或增加
• 有计划地使用影响P450酶的药物，以期减少治疗药 物剂量、减低浓度差异和改变代谢途径减轻毒副反 应
氯氮平, 氟哌啶醇, 奎硫平, 齐哌西酮(ziprasidone)
阿米替林, 氯米帕明, 米帕明, 奈法唑酮, 舍曲林, 万拉法新 阿普唑仑, 氯硝西泮, 地西泮, 咪达唑仑, 三唑仑 卡马西平, 乙琥胺
CYP3A4所代谢的药物（2）
• 镇痛药
• 抗组胺药 • 抗心律失常药 • 钙通道阻滞剂
扑热息痛, 阿芬他尼, 可待因, 美沙芬
氟伏沙明和西咪替丁还抑制CYP1A2， 也不应与下述药物合用： 茶碱 氯氮平
CYP2C与药物相互作用
对CYP2C9/10和CYP2C19的抑制使下 列药物合用必须慎重： 氟西汀与苯妥英
舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲
氟伏沙明与抗凝剂华法林
增强药物代谢的因素
下述因素可以诱导酶增强代谢活性, 从而 降低合用药物的浓度, 有可能降低疗效 某些习惯——吸烟、饮酒 某些食物——碳烤肉、卷心菜等 某些药物——巴比妥类、抗癫痫药 利福平、奥美拉唑等
• 抗焦虑药
• 巴比妥类 • -阻滞剂
地西泮
环己烯巴比妥, 甲基巴比妥, S-美芬妥英 普萘洛尔
CYP2C19的抑制剂和诱导剂
• 抑制剂
– 强——酮康唑, 奥美拉唑 – 中——氟伏沙明 – 弱——氟西汀, 文拉法新
• 诱导剂
– 利福平
CYP2D6的特性
• 多态性
– 黄种人1-2%PM – 白种人5-10%PM
P450酶功能
• 催化内源物质(如甾类化合物)的代谢
• 催化外源物质(如药物)的代谢
（结果对机体可能有益也可能有害）
P450酶功能与药物的关系
• P450酶的功能涉及到体内药物的氧化代谢、
生物活化和细胞毒性致活
• 氧化代谢途径包括羟化、去甲基、去烷基和 环氧化等
人体药物氧化代谢的P450酶
• 属于14族，大约510种
CYP3A4的抑制剂和诱导剂
• 抑制剂
– 强——红霉素, 酮康唑, 奈法唑酮, 氟伏沙明 – 中——氟西汀 – 弱——舍曲林, 文拉法新
• 诱导剂
– 巴比妥, 苯妥因, 卡马西平, 利福平, 地塞米松, 乙醇
三、P450酶与精神药物 的代谢相互作用
精神病人的合并用药
• 治疗并发的其他精神疾病 • 控制药物副反应 • 增强另一药物的治疗效应
CYP1A2的抑制剂和诱导剂
• 抑制剂
– 强——氟伏沙明, 西咪替丁 – 弱——氟西汀, 奈法唑酮
• 诱导剂
– 吸烟, 碳烤肉, 奥美拉唑, 苯妥因
CYP2C19的特性
• 多态性
– 黄种人15-20%PM – 白种人3-5%PM
CYP2C19所代谢的药物
• 抗抑郁药
西酞普兰, 氯米帕明, 米帕明, 阿米替林, 吗氯贝胺