神经内分泌免疫

免疫器官表达许多HPT-HPA-HPG轴主要激素分子 胸腺、脾中同样表达少量CRH，主要由T细胞分泌，通过自分泌/旁分泌发挥调节作用？
急性炎症部位存在局部分泌的CRH，如RA患者的关节液与滑膜组织中 局部合成的CRH似乎发挥一种自分泌/旁分泌的促炎因子的作用？尚不清楚为何与系统性CRH作用相反
自身免疫病与 神经内分泌免疫网络
神经-内分泌-免疫网络 解剖学与功能学上的联系：HPA轴与应激 参与调节的主要成分：激素，细胞因子，神经肽等 常见自身免疫疾病中的神经内分泌因素：SLE, RA
常见自身免疫病与内分泌疾病的关联 甲状腺、肾上腺、胰腺等异常
Neuro-endocrine-immune network 神经-内分泌-免疫网络
作用方式：系统性，区域性，局部性
HPA轴：神经内分泌免疫网络轴心
发生应激时，下丘脑通过分泌促肾上腺激素释放激素CRH： 促进垂体分泌促肾上腺激素ACTH，升高肾上腺激素包括 糖皮质激素水平； 直接刺激自主交感神经系统，分泌肾上腺素、去甲肾上 腺素；
心率、血压、血糖升高，抑制炎症反应与免疫系统
ห้องสมุดไป่ตู้
HPT-HPA-HPG轴之间互相影响
HPA轴激活引起甲状腺、性腺活动性降低 甲状腺功能减低抑制HPA轴活性 雌性HPA轴活性更高：女性人群罹患自身免疫病比例显著高于男性人群，且疾病活动度常与性腺功能相关
动物实验证实卵巢切除术后糖皮质激素反应降低 CRH基因上游5’端调控区存在雌激素应答元件
IL-10等细胞因子的产生，诱发体液免疫应答； .雌激素可诱导多克隆B细胞的活化，抑制自身反应性B细胞的凋亡，使自身抗体如抗ds-DNA抗体水平增高；
RA：糖皮质激素不足？
HPA轴功能异常：RA患者在IL1、IL6升高的炎症状态下，血皮质醇水平显著偏低；服用小剂量糖皮质激素情况下，血ACTH不降反升；肾上腺来源雄 激素、DHEA水平均偏低
产后激素水平急剧变化，糖皮质激素、雌激素、孕激素迅速降至亚正常水平，泌乳素持续高水平表达 系统性红斑狼疮（SLE） 怀孕后或口服避孕药（含雌激素和孕激素）可使病情加重，而服用雄激素拟似物达那唑可使病情有一定缓解 类风湿关节炎（RA） 怀孕后或口服避孕药可使病情缓解，但产后病情又加重。绝经后RA患者应用雌激素替代治疗与RA男性患者应用雄激素治疗均可使病情缓解 强直性脊柱炎（AS） 体内具有高的雄激素活性，以绒毛膜促性腺激素来抵抗雄激素治疗，可使活动性AS患者的临床症状与实验室指标明显改善。
其他激素： 生长激素、泌乳素、甲状腺激素据研究报道均有促进胸腺细胞成熟分化的能力 脱氢表雄酮DHEA据研究报道有调节免疫器官老化、减少自身抗体形成的能力
神经-内分泌-免疫网络 HPA轴：神经-内分泌系统调节免疫系统的结构轴心 激素（CRH、糖皮质激素、肾上腺素、甲状腺素、性激素）：主要调控元件
免疫系统与其功能受到神经系统与内分泌系统的调节，在解剖与功能两方面彼此连接形成网络 解剖学：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，与自主交感神经系统 功能学：以应激（stress response）为主
参与调节的主要成分： 激素(糖皮质激素，性激素…)，细胞因子(IL-1, IL-2, IL-6, TNFα…)，神经肽等
IL6：与IL1在许多方面类似，并与IL1α协同作用 能够激活HPA轴，广泛表达于脑与众多内分泌器官(包括肾上腺)
糖皮质激素调节Th1/2平衡： 糖皮质激素治疗迅速而显著地降低TNFα、IFN等Th1促炎性因子水平，而对IL4、IL5等Th2抑炎性因子影响较小
抑炎因子IL10能够增加ACTH水平，调节HPA轴活性 促炎性细胞因子影响糖皮质激素受体(GR)的功能
HPG轴功能异常：RA男性患者睾酮水平偏低；
雌激素保护作用：产后、经前、停经等雌激素迅速降低时RA常出现活跃；雌激素抑制细胞免疫为主的自身免疫疾病如RA，而加剧体液免疫为主的 疾病如SLE
RA患者与健康人相比，血清单核细胞CD14(+)泌乳素受体表达显著增加，泌乳素作用于该受体时使单核细胞CD14(+)释放TNF-a。而此过程可以通过泌 乳素受体基因沉默或MAPK抑制剂来阻断。（3）
雌激素对自身免疫病发挥重要作用的依据
.Turner综合征因雌激素水平低，很少发生自身免疫性疾病，而Klinefelter综合征相反，因雌激素水平高，自身免疫性疾病的发生率高； .雌激素可调节初始CD4+T细胞的分化方向，抑制Th1细胞的增殖，同时促进Th2细胞的增殖，打破Th1/ Th2平衡，刺激Th2细胞分泌IL-1、 IL-4、 IL-5、 IL-6、
免疫系统的反馈？ 细胞因子
细胞因子：免疫系统对神经内分泌的反馈
IL1、IL2、IL6、TNFα、IFN等细胞因子作用于下丘脑与垂体 主要作用为激活HPA轴，抑制HPT与HPG轴，抑制生长激素 释放
IL1：神经内分泌免疫网络的关键调节因子 与CRH协同作用，促进ACTH、儿茶酚胺分泌 内毒素刺激垂体分泌IL1，通过旁分泌方式增加ACTH 神经元、神经胶质细胞都有合成IL1的能力，脑内众多区域与许多内分泌器官(垂体、睾丸、卵巢)均表达高亲和力IL1受体 IL1与其受体的表达均受到糖皮质激素的调节
应激状态影响HPT(甲状腺)、HPG(性腺)轴
急性应激状态下，垂体可能增加生长激素分泌
长期、慢性应激状态下，高CRH水平引起继发生长抑素升高，抑制促甲状腺激素TSH分泌，同时糖皮质激素减少T4(生物活性低)向T3(生物活性高)转 化→减少能耗，提高生存几率？
高CRH水平可直接单独作用，或间接通过β内啡肽与糖皮质激素作用，抑制下丘脑分泌LHRH；而糖皮质激素亦可直接抑制垂体分泌LH、性腺分泌性激 素。慢性应激状态下泌乳素分泌减少。
IL1减少GR由胞浆向包膜转位，并降低GR对糖皮质激素的敏感性 副交感神经高张力、乙酰胆碱：抑制促炎性细胞因子如TNF-a, IL-1h, IL-6与IL-18的分泌
特殊情况：妊娠状态
妊娠早期，部分细胞因子升高，而随着妊娠进展，Th1/Th2平衡将明显向Th2方向转移 细胞免疫功能抑制，体液免疫功能增强 伴随血浆糖皮质激素水平显著升高