长循环靶向脂质体的制备及含药脂质体抗肿瘤药效学研究
紫杉醇长循环纳米脂质体的抗肿瘤作用
紫杉醇长循环纳米脂质体的抗肿瘤作用唐勇;李坚;张阳德【期刊名称】《中国现代医学杂志》【年(卷),期】2012(22)10【摘要】目的研究紫杉醇长循环纳米脂质体( PAC-LS)的体外及体内抗肿瘤作用.方法采用逆相蒸发法制备PAC-LS,用四甲基偶氦唑蓝(MTT)法测定脂质原料、普通紫杉醇(PAC)和PAC-LS对胰腺癌PANC-1细胞株的毒性.以SPF级雌性BALB/C品系5周龄左右裸鼠为受试动物,接种PANC-1胰腺癌细胞株15d后,尾静脉分别注射PAC和PAC-LS,剂量均为10 mg/kg.每隔1d测量肿瘤体积,直到小鼠死亡或者满60d,观察肿瘤生长为治疗前体积5倍的时间(t5v)和肿瘤生长延迟(TGD)时间以及生存时间.结果脂质原料体外无细胞毒性；PAC - LS对PANC-1细胞株毒性大于PAC (P ＜0.01),其IC50为1.63 mg/L,约为PAC(3.38mg/L)的1/2;PAC-LS能显著抑制PANC-1胰腺癌荷瘤小鼠的肿瘤生长,其TGD时间明显长于PAC组[( 13.65±2.3 )vs( 4.5±1.83)d,P ＜0.01]；同时,PAC-LS组的中位生存时间为44.7 d,显著长于PAC组(23 d),P＜0.01.结论本研究所采用的脂质体无细胞毒性,用其制备的PAC-LS对肿瘤细胞的毒性高于PAC,并可延缓PANC-1胰腺癌荷瘤的肿瘤生长,延长小鼠生存时间.【总页数】4页(P29-32)【作者】唐勇;李坚;张阳德【作者单位】中南大学卫生部肝胆肠外科研究中心,湖南长沙410008;中南大学卫生部肝胆肠外科研究中心,湖南长沙410008;中南大学卫生部肝胆肠外科研究中心,湖南长沙410008【正文语种】中文【中图分类】R318【相关文献】1.乳铁蛋白修饰的去氢骆驼蓬碱长循环磁纳米脂质体的制备和体外性质评价 [J], 王梅;唐小慧;单宇;康莹莹;王瑞珂2.Box-Behnken Design-响应面优化法优化PEG化和厚朴酚长循环纳米脂质体处方 [J], 唐兰如;陈一桢;张文娟;王俏;刘红;陈勇3.紫杉醇长循环脂质体及其抗肿瘤作用的研究 [J], 赵丽妮;王玮;王俊平4.具有肝靶向功能的半乳糖化紫杉醇长循环纳米脂质体抑瘤作用研究 [J], 唐勇;李坚;张阳德5.基于包裹染料木黄酮的甘露糖靶向长循环纳米脂质体抗肿瘤效应研究 [J], 杨凡;秦爱平;李璟;彭倩;王晨旭;洪秀琴因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
脂质体在抗肿瘤研究中的发展
脂质体在抗肿瘤研究中的发展肿瘤是当今社会人类面临的重要疾病之一，其发病率和死亡率逐年上升。
因此，研究和发展新的抗肿瘤药物和治疗方法显得尤为重要。
脂质体作为一种新型药物载体，在抗肿瘤研究中逐渐受到。
本文将围绕脂质体在抗肿瘤研究中的发展展开讨论，介绍其基本概念、在抗肿瘤研究中的应用、制备技术、临床应用前景以及未来研究方向。
关键词：脂质体，抗肿瘤，药物载体，基因治疗，制备技术脂质体作为一种药物载体，具有靶向性和高效性的特点，在抗肿瘤研究中广泛应用。
其应用主要表现在以下几个方面：药物运输：脂质体作为药物载体，可以包裹抗肿瘤药物，减少药物对机体的毒副作用，提高药物的疗效。
同时，脂质体具有较好的生物相容性，能够延长药物的半衰期，降低药物代谢的速度，使药物在肿瘤部位持续释放。
基因治疗：脂质体具有较好的细胞通透性，能够将抗肿瘤基因准确地输送到肿瘤细胞内，提高基因的转染效率。
目前，基于脂质体的基因治疗已成为抗肿瘤研究的重要方向之一。
脂质体的制备技术主要包括薄膜制备法和注入法。
薄膜制备法是通过将磷脂分子溶于有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，使磷脂分子自组装成膜，进而形成脂质体。
注入法是通过将磷脂分子溶于有机溶剂中，然后通过高压或高速搅拌将有机溶剂注入水相中，进而通过控制搅拌速度和时间来控制脂质体的粒径和包封率。
在制备过程中，需要对原材料进行严格的质量控制，确保无毒、无污染，同时对制备工艺进行优化，提高脂质体的稳定性和包封率。
脂质体作为一种新型药物载体，在抗肿瘤临床研究中表现出广阔的应用前景。
基于脂质体的抗肿瘤药物已经进入了多项临床试验阶段，其中一些药物已经在临床上得到应用并取得了良好的疗效。
同时，基于脂质体的基因治疗在临床研究中也展现出巨大的潜力。
未来，随着脂质体技术的进一步发展和完善，其在抗肿瘤临床研究中的应用前景将更加广阔。
脂质体在抗肿瘤研究中具有重要的应用价值和前景。
作为一种新型药物载体，脂质体具有靶向性、高效性、生物相容性等优点，能够提高药物的疗效、降低毒副作用，并为基因治疗提供了新的途径。
紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究
紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究紫杉醇是一种常用的抗癌药物，但它的溶解度较低，限制了其临床应用。
为了克服这一障碍，科研人员开始研究紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体。
这项研究对于药物递送系统的发展具有重要意义。
1. 紫杉醇的特点在探讨紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究之前，我们首先要了解紫杉醇的特点。
紫杉醇是一种有效的抗肿瘤药物，但由于其溶解度较低，给药量大，使用中普遍存在的问题包括注射部位疼痛、输液反应等。
2. 脂质体的作用脂质体是由一个或多个脂质双分子层组成的微粒，能够包裹药物，并且具有优良的生物相容性和生物降解性。
长循环脂质体则是对脂质体进行修饰，使其在体内停留时间更长。
3. 紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的制备方法研究者通过一系列方法，包括超声乳化法、薄膜分散法等，成功制备了紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体。
4. 研究结果和临床应用前景研究结果显示，紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的生物利用度较传统给药方式有显著提高，且对肿瘤组织有更好的靶向效果，减少了药物对正常组织的毒副作用。
这为其在临床应用上打下了良好的基础。
5. 结语紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究为药物递送系统的发展开辟了新的途径，具有重要的临床意义。
在未来的研究中，我们可以进一步探讨其在不同类型癌症治疗中的应用前景，以及如何改进其制备方法，以提高其稳定性和药效学特性。
在本文中，我们深入探讨了紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究，从紫杉醇的特点到脂质体的作用，再到制备方法和研究结果，全面地介绍了这一课题。
我个人认为，这种药物递送系统的研究对于提高抗肿瘤药物的疗效和减轻毒副作用具有重要的意义。
希望在未来的临床应用中能够取得更加突出的成果。
总结回顾：本文主要介绍了紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究，着重介绍了其制备方法和临床应用前景，并分享了个人观点和理解。
希望这篇文章能够对你有所帮助，深入了解这一领域的研究进展。
紫杉醇是一种有效的抗肿瘤药物，然而其溶解度较低，限制了其临床应用。
脂质体的制备方法及研究进展_曹宁宁
第19卷第1期2003年3月天津理工学院学报JOURNAL OF TIANJIN INSTITUTE OF TECHNOLOGYVol.19N o.1M ar.2003文章编号:1004-2261(2003)01-0030-06脂质体的制备方法及研究进展*曹宁宁,羡菲,刘金鹏(天津理工学院生物与化学工程学院,天津300191)摘要:脂质体是磷脂自聚集而形成的双分子层结构,作为药物载体具有减少药物毒副作用及靶向作用的特点.主要介绍:脂质体3种制备方法物理分散法、两相分散法和表面活性剂增溶法的原理,制备出的脂质体的结构及包封性能和各自的优缺点;脂质体作为药物载体在抗癌、抗菌药物上的应用及其在药物载体方面应用的研究进展.关键词:脂质体;制备方法;药物载体中图分类号:R94文献标识码:APreparation methods of liposome and prospectsCAO Ning-ning,XIAN Fei,LIU Jin-Peng(Colleg e of Biotechnolog y and Chemical Eng.,T ianjin Institute of T echnolog y,T ianjin300191,China)Abstract:Liposomes made from phospholipid sel-f aggregat ion can deduce the drug toxit y and have the same target property as drug delivery system.T he form principles,propert ies,structure and advantages of main three methods are reviewed.T he application prospects of liposome as drug delivery system are mainly introduced.Keywords:liposome;preparation methods;drug delivery syst em自1965年由英国的Bang ham首先发现磷脂在水中可以自发形成脂质体(liposomes)以来[1],对其实验研究日渐广泛,已遍及生命科学及膜工程学等领域,并逐渐向临床应用发展.脂质体是由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡.它的结构类似生物膜,又称人工生物膜,在水中平衡后具有亲水性和疏水性两性性质.脂质体具有以下特征[2~3]:1)脂质体是一种囊泡,2)脂质体的囊泡壁是两层磷脂分子构成,3)脂质体很小一般在1L m以下(1000L m= 1mm),4)磷脂在一定条件下才能形成脂质体,并非把磷脂放在水中就产生脂质体,磷脂在水中或甘油中搅拌只能形成乳化颗粒,5)脂质体包裹其他物质则形成不同内容物脂质体.脂质体的应用范围非常广泛,由于它的磷脂双分子膜与细胞膜结构类似,并且可以通过对其进行修饰,使其具有某些与生物体相似的性质,从而脂质体作为细胞模型,在生物体结构功能研究和模拟等方面具有重要意义[4~5].它的另一个重要的应用是作为药物载体[1].将药物包裹在脂质体的水相和膜相内,控制脂质体的靶向作用使其富集于病变部位将药物释放,从而可以减少所需药物的剂量,也大大避免了药物对人体正常部位的损害.近年来立体稳定脂质体[6]的研制大大提高了脂质体在体内的稳定性,使得脂质体作为药物载体在治疗癌症等疾病方面正在走向实用阶段[7~9].另外脂质体还在太阳能转换、超细微粒制备等方面得到了应用.1脂质体作为药物载体的应用1.1作为抗癌药物的载体由于脂质体对淋巴系统的定向性和对癌细胞的亲*收稿日期:2002-07-05基金项目:天津市高等学校科技发展基金资助项目(20010404)第一作者:曹宁宁(1972)),女,讲师,博士研究生和性,改变了药物在组织中的分布,使药物选择性的杀死癌细胞或抑制癌细胞的繁殖,从而提高疗效,减少剂量,降低毒性,减轻变态和免疫反应.研究表明[10]脂质体猪苓多糖能显著减少黑色素瘤肝转移癌生成作用而空白脂质体和游离态猪苓多糖则无明显作用.1.2作为抗菌,抗寄生虫的药物载体利用脂质体和生物细胞膜亲和力强的特点,将抗生素包裹在脂质体内可增强抗菌效用.如消炎痛制成脂质体后,其抑制角膜穿孔伤炎性反应的作用较混悬水剂明显增强[11].同时由于脂质体和脂复合物或脂分散体的粒子相对于游离的药物来说主要聚集于网状内皮系统,因此可以用来治疗利什曼病等网状内皮系统疾病.同时由于脂质体可以很大程度的降低肾脏的摄取,当二性霉素B制成脂质体后,能显著降低在治疗过程中对真菌感染患者引起的急性肾毒症[12].1.3作为抗病毒药物载体抗病毒药物制成脂质体可显著提高抗病毒疗效,降低了用量和毒副作用.无环鸟苷[13]是一种核苷类抗病毒剂,其水溶性差,将其制成脂质体混悬液后,大大提高其水溶度,降低了用量.2脂质体的制备方法脂质体的制备方法可分为三大类:物理分散法;两相分散法;表面活性剂增溶法.2.1物理分散法物理分散法的基本原理都是将类脂材料干燥成薄膜,然后加入水溶性介质分散,工艺也不复杂,但他们都有一共同的缺点)包封率都较低(微乳化法除外).下面简述一下这些方法.1)手摇法(也称薄膜法):手摇法是脂质体制备方法中最原始,但也是至今为止最基本和应用最广泛的方法[14].类脂材料溶解在有机溶剂中,然后在旋转蒸发器上,在真空下蒸除溶剂,加入缓冲液,再加入一些小玻璃球帮助分散,这样就形成了一个奶白色的分散液.这里应注意的一点是所用的烧瓶应尽量的大些,以便使类脂干燥后形成一层均匀的薄膜,并且使包封体积达到最大值.2)非手摇法:这是一个慢慢水合的方法以提高其包封率[15].在类脂膜形成后,首先将湿的氮气流通过薄膜15m in,然后再加水膨胀、水合,并慢慢搅拌形成脂质体.它的直径可达几百微米,但是只有在无离子和蛋白质时才可形成.3)超声波分散法[16]:水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液,加入磷脂与胆固醇及脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液,搅拌蒸发除去有机溶剂,残留液经超声波处理,然后分离出脂质体.本法制备的大多为单室脂质体,如维生素E脂质体[17]、5-氟脲嘧啶脂质体等[18].4)法兰西加压法:这个方法是用非常高的压力将大的类脂球(M LV)通过一个膜.此法避免了像超声波所引起的降解和不均匀的问题[19].一般这种方法制备的脂质体的粒径在30nm~80nm.将M LV经过1400大气压的法兰西压力筒一次,约600Þ0左右的颗粒直径达25nm~50nm,而通过4次后,约940Þ0的脂质体直径到31.5nm~52.5nm.这个方法比超声波法形成的脂质体粒径稍大些,但与此相比,包封率上升,而渗透性有所下降.5)膜挤压法:降低脂质体的颗粒也可在低压下(小于7个大气压)通过一个滤膜[20].这个方法的优点是可选择膜的孔径,已决定颗粒的大小.而且在经过几次后也较均匀.6)微乳化法:梅赫(M ay hew)等报告了用一个高压均质器从浓的类脂悬浮液中制备小的M LV(也有称为SUV)的方法[21].这个装置可用空气泵或电力/水压增强泵产生非常高的液体压力(可到2100at).利用高压流经过精确规限的微细通道,流体立刻被加速到极高速度,并在特制的专利反应室内产生强大的剪切、冲击及空化作用,形成预期的精细密集及极为均一的脂质体.类脂材料可用MLV悬浮液也可用未水合的类脂浆加入到微乳化其中,经过几次循环,直到达到满意的尺寸为止.一般来说,循环一次后平均直径在100nm ~200nm,确切的方法分布取决于膜的成分及水和介质.这个方法有以下几个优点:重复性好,能大规模生产;微粒均匀稳定性好;包封率高能达到750Þ0.7)预脂质体法:这个方法是通过减少水的量来增加干燥类脂的表面积而发展起来的.将类脂干燥到一个多孔的支持体上(如粉状氯化钠、山梨醇或多糖等[22])然后搅拌下加入少量水以湿润被粉末包覆的干燥类脂.当支持体溶解后,就形成了一个M LV悬浮液.一般这个过程是一点点加水,待水蒸发后再加剩余的水.最后形成一个干燥的类脂.(预脂质体).2.2两相分散法这个方法的基本原理是将类脂剂溶解在有机溶剂中,然后这个油相与水相接触.同时将溶剂蒸发,以变成脂质体.又可分为3种类型:溶剂和水可互溶,(如乙醇注入法);溶剂和水不溶解,但水相过量,(如乙醚注#31#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展入法);溶剂和水不溶解,但溶剂过量,(如逆相蒸发法).1)乙醇注入法[23]:将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶入乙醇,该溶液经注射器迅速注射到磷酸盐缓冲溶液(或含水溶性药物)中,形成脂质体.直径约25nm.其主要缺点是包封率低,且乙醇很难除去. 2)乙醚注入法[24]:将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶入有机溶剂中(多用乙醚),该溶液经注射器缓缓注入加热至50e (并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲溶液(或含水溶性药物)中,不断搅拌至乙醚除尽为止,即得大的多孔脂质体.将其混悬液通过高压乳均机两次,所得成品大多为单室脂质体,少量为多室脂质体,粒径绝大多数在2um 以下.优点是方法较温和,包封率高且被氧化的可能性小,缺点是速度慢不适合大量制备.如头孢菌类脂质体[26]可用此法制得. 3)逆相蒸发法[27]:将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚等,加入待包封药物的水溶液进行短时超声,直至形成稳定的W/O 型剂,然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,滴加缓冲液,旋转帮助器壁上的凝胶脱落,然后,在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包封的药物,即得到大单层脂质体.此法适用于包裹水溶性药物、大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等.2.3 表面活性剂增溶法脂质薄膜、多层脂质体或单层脂质体与胆酸盐、脱氧胆酸盐等表面活性剂混合[27],通过离心法或凝胶过表1 脂质体的制备方法及参数Table 1 Preparation methods and parameters of liposome类别方法直径(L m)包裹体积(l/mol)包裹效率(0Þ0)M LV 手摇法0.4~3.5 3.55~15UVL逆相蒸发法0.2~1.011.735~65乙醚注入法0.1~0.423~3138~46膜挤压法0.2 1.3824.9洗涤剂除去法0.1 2.412.0钙离子熔化法0.2~1.07.010~15S UV超声波法0.025~0.050.8)乙醇注入法0.03~0.110.5 1.0法兰西挤压法0.03~0.08))高压乳化法-0.10.6970滤法或透析法除去表面活性剂,就可获得中等大小的单层脂质体此法适用于制备脂溶性蛋白类药物的脂质体,但这个方法并不作为脂质体的主要制备方法.它的优点是:方法温和,并不产生水解和氧化;表面活性剂/类脂比随意变化,以得到满意的尺寸. 它的缺点是:除去表面活性剂时需要渗析,这一过程需要几个甚至几十个小时.3 脂质体形成原理和脂质的组成3.1 脂质组成各种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体,而磷脂是最常用的[28].磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰甘油,磷脂酸等.其结构可简述为有一个离子型(至少是强极性链)的/极性头0和两条疏水性的高级脂肪烃长链(非极性尾部)组成,在某一特定浓度条件下,其极性头与极性头部分相结合,非极性尾部与非极性尾部相结合,而形成一个稳定的双分子层结构.构成脂质的另一类物质是胆固醇,它在膜中主要起着改变纯磷脂层性质的作用,它像/缓冲剂0一样起着调节膜结构/流动性0的作用.3.2 结合超声波分散法和离心法说明脂质体形成原理如图1所示,加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超声作用下分散为小水滴.磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O)微乳液.将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余的磷脂、胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体.图1 脂质体的形成原理Fig.1 Formation principle of liposome#32#天 津 理 工 学 院 学 报 第19卷 第1期4脂质体作为药物载体的优点及对其表面修饰的目的脂质体作为一种内层含有水相的封闭的圆球型双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特的优点:1)可以在其内水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物;2)它和天然生物膜的生物相溶性比较好,在药物学应用中,安全性可靠.然而,脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1h 后被网状内皮系统(RES)截留[29].因此,对脂质体进行表面修饰的主要目的是:(1)延长脂质体的半衰期和提高它在血液循环中的稳定性;(2)改变脂质体的生物学分布;(3)产生靶向效应;(4)使脂质体具有独特的性能,如使它具有对pH、温度和光等外界刺激产生敏感性.5种新型脂质体1)温度敏感脂质体:脂质膜在由/凝胶态0转到液晶结构时,其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加,膜的流动性也增大,此时包封的药物的释放速率亦增大,此温度称为脂质体的相变温度.根据这一原理制备的脂质体成为温度敏感脂质体.2)pH敏感脂质体:根据肿瘤附近的pH值比周围正常组织低的事实,设计了pH敏感脂质体.其原理是pH低时可导致脂肪酸羧基的质子化而引起六方晶体(非相层结构)的形成.而它的形成则是膜融合的主要机制.如白喉霉素A pH敏感脂质体,DNA pH敏感脂质体.3)免疫脂质体:免疫脂质体是机体修饰的脂质体的简称.近年来,将癌细胞当作抗原细胞,使产生对抗这种癌细胞的单体,然后将这种抗体结合到脂质体上,从而使这种脂质体能够将药物定向输送到癌细胞,起到良好的疗效.4)掺入糖脂的脂质体:将糖脂链的一部分用棕榈酰或具有适当间隔基的胆淄醇基取代得到糖类衍生物,再与含药脂质体混合,在适当的条件下孵育,即得到掺入糖脂的脂质体.这种脂质体可改变其在组织内的分布,且稳定性好.5)前体脂质体:前体脂质体通常为干燥,具有良好流动性能的颗粒或粉末,贮存稳定,应用前与水水合可分散或溶解成等张的脂质体,这种脂质体解决了稳定性和高温灭菌等问题,为工业生产奠定了基础.6)聚合脂质体:聚合脂质体是构成脂质体的每个类脂分子通过共价键的形式连接起来的一种新型脂质体,通过共价键把脂质体的双分子膜与表面活性剂分子连接起来.可显著提高其稳定性,降低粒子的融合与聚集,使脂质体中药物渗漏显著降低,延长了有效期.7)磁性脂质体:磁性脂质体是在脂质体中掺入铁磁性物质制成.8)声振波敏感脂质体:将含有声振波敏感分子的脂质体药物给予患者,在其体外施声振波于所选择的靶位区域,使药物在脂质体内释放出,以增加组织细胞对药物的摄取,使靶位的药物浓度升高,从而降低全身毒性.9)光敏脂质体:光敏脂质体是将光敏物质的药物包裹在脂质体内,用来进行光学治疗,当在一定波长的光照射时,脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合作用而释放药物.无论是何种脂质体,都可分为3种类型:小单层状囊;大单层状囊和多层状囊.这3种类型的脂质体各有优缺点.各种类型脂质体的性能比较见表2.表2不同类型脂质体的性能比较结果Table2Performance of different type of liposome 脂质体种类优点缺点多层状囊的包封体积大,包封性能好,稳定相当好形状大小不均匀,难包封聚合物;很难有效地将包封物输送入皮肤细胞小单层状囊的形状大小均匀包封的有效体积较小,难包封聚合物,容易出现互溶现象.大单层状囊的能包封聚合物,包封的性能好,包封的体积大大小不均匀6脂质体研究展望研究证实,利用神经甘酯[30]或者聚乙二醇(PEG)衍生物对脂[31~34]质体进行表面修饰可以提高其稳定性.另外,Sunamoto等人[35~37]也利用多糖衍生物包覆脂质体,能够有效地延长脂质体的体内循环时间.除此之外,一系列的生物相容性合成高分子,无论是中性的或是荷电的,都已被用于提高脂质体的稳定性而得到较多的研究.近期的研究工作证实,高分子作为脂质体的包覆材料不仅只是扮演一个被动的保护角色,而且可能在实际上通过接受外来的刺激而参与控制药物的#33#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展释放过程.今后随着科学技术的发展和脂质体生产工艺研究的深入,相信会创造出更多更好的新型脂质体,使脂质体得到更广泛的应用.参考文献:[1]Bangham A D,Standish M M,Watkins J C.Diffussion ofunivalent inos across the lamella of swollen phospholipids [J].J.M ol.Biol.1965,13:238)252.[2]M artin C,Woodle,Danilo D L asic.Sterically stabilizedliposomes[J].Biochimica et Biophysica Acta,1992,1113:171)199.[3]王闻珠,邓英杰.脂质体肺部给药研究进展[J].沈阳药科大学学报,2000,17(3):226)229.[4]Lasic D D.L iposomes.From Physics to Application[M].Elvev ier:Amsterdam,1993.[5]Gregoriadis G.Liposome T echnology[M].Boca Rato n:CRC Press;1984.[6]牛荣丽,李志良.阿苯达唑免疫脂质体的制备[J].新疆医科大学学报,2001,24(1):659)661.[7]陈忠斌,王升启,王弘,等.pH敏脂质体对反义寡核苷酸康流感病毒活性的影响[J].中国生物化学与分子生物学报,1999,15(4):553)557.[8]石丽萍,颜光涛,李英丽,等.酸敏脂质体的制备及其在肠缺血-再灌注小鼠体内重要脏器中的分布[J].中华危重病急救医学,2001,13(11):659)661.[9]邹一愚,顾学裘,崛越勇.肝动脉注射阿霉素温度敏感脂质体的制剂研究[J].药学学报,1991,26(8):622)626. [10]张中冕,段方龄,张明智.脂质体猪苓多糖抗肝转移癌作用的研究[J].白求恩医科大学学报,1999,8(3):180)182.[11]吕延长,母敬郁,王友联,等.消炎痛脂质体对兔角膜穿孔伤的疗效观察[J].白求恩医科大学学报,1997,23(2):139)140.[12]郭宁如,吴绍熙.二性霉素B脂质体的研究与应用[J].中国新药杂志,1996,5(4):264)265.[13]周青.无环鸟苷脂质体混悬液的分析[J].中国医院药学杂志,1997,17(3):115)116.[14]W ang C Y,Yughes K W,Huang L.Improvedcytoplasmic delivery to plant protoplasts via PH-sensitiveliposome[J].Plant Physiol,1986,82:179)186.[15]Ropert C,M alvy C,Couvreur P.Inhibit ion of the fr iendretrovirus by antisense oligonucleot ide encapsulat ed inliposome:mechamism of action[J].P harm Res,1993,10(10):1427)1433.[16]郭健新,平其能,黄罗生.柔性环孢素纳米脂质体的制备及其变行性[J].中国药科大学学报,1999,30(3):187)191.[17]李国锋,周日红,曾抗,等.维生素E脂质体的制备[J].中国应用药学,1997,14(4):18)20.[18]肖旭.5-氟脲嘧啶温度敏感性脂质体制备方法的优化[J].药学实践杂志,1998,16(6):344)346.[19]T ari A M,T ucher S D,Deisser oth A,et al.Liposomedeliv er y of methyphosphonate antisenseoligo deoxynucleotide in chromic myelogenous lerkemia[J].Blood,1994,84(2):601)607.[20]M a D D F,Wei A Q.Enhanced delivery of syntheticoligonucleotides to huaman leukaemic cells by liposomesand immunoliposomes[J].L eukemia Research,1996,20(11~12):925)930.[21]K remer J M H.V esicles of variade diameter by a modifiedinject ion method[J].Biochemistry,1977,16(17):3932)3935.[22]阎家麟,童岩,王九一.紫杉醇脂质体的制备即其抑瘤作用的研究[J].药物生物技术,1996,3(3):1) 5. [23]Szoka F,O lsom F.Preparation of liposo me o f inter mediasize by a combination of reverse phase evaporation andextr usion through polycarnonate membranes[J].BiochemBiophys Acta,1980,601:559)571.[24]全东琴,苏德森,顾学裘.药物载体空白脂质体前体的制备及性质的研究[J].沈阳药科大学学报,1999,16(3):160)164.[25]张根旺,刘晓见.脂质体化妆品及其应用[J].郑州工程学院学报,2000,21(12):4)8.[26]Senior J H.Fate and behavior of liposomes in vivo:ar ev iew of co ntrolling factors[J].T her.Drug Carr ierSyst.,1987,3:123)193.[27]Allen T M,Chonn rge unila mellar liposomes w ith lowuptake into the reticuloendothelial system[J].FEBS L ett.,1987.223:42)46.[28]K libanovA l,M ar uyama K,T orchilinV P,et al.Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong thecirculation time of liposomes[J].FEBS L ett.,1990,268:235)237.[29]M or i A,K libannov A L,T o rchilin V P,et al.Influence ofster ic barrier activity of amphipathic poly(ethyleneglycol)and ganglioside GM1o n the circulat ion time of liposomesand on the target binding of immunoliposomes in v ivo[J].F EBS L ett.,1991,284:263)266.[30]Woodle M C,Lasic D D.Ster ically stabilized liposomes[J].Biochim.Biophys Acta,1992,1113:171)199. [31]T orchilin V P,K libanov A L,Huang L,et al.T ar getedaccumulation of poly ethyleneg lycol-coatedimmunoliposomes in infr acted rabbit myocardium[J].FASEBJ,1992,6:2716)2719.[32]SunamotoJ,Sato T,T aguchi T,et al,N aturally o ccurr ingpolysacchar ides deriv at ives w hich behave as an artificial cell#34#天津理工学院学报第19卷第1期wall on an ar tificial cell liposome[J].M acromolecules,1992,25:5665)5670.[33]Baszkin A,Rosilio V,A lbrecht G,et al.Cholesteryl-pullulan and cholesteryl-amylopectin interact ions w ithegg phosphatidy lcholine monolayers[J].J.ColloidI nterface Sci.,1991,145:502)511.[34]Sunamo to J,Sato T,Hiro ta M,et al.A newly developedimmunoliposomes an egg phosphatidylcholine liposomecoated w ith pullulan bearing both a cholesterol moiety andan IgM s frag ment[J].Biochim.Biophys.Acta,1987,898:323)330.[35]Ozden M Y,Hasir ci V N.Enzy me im mobilizatio n inpolymer-coated liposomes[J].Br itish Poly m.,J.,1990,23:229)234.[36]Ishihara K,Nakabayashi N.Specific interaction betw eenwate-r soluble phospholipi polymer and liposome[J].J.Polm.Sic:Po lym.chem.,1991,29:831)835.[37]T omas J L,Y ou H,T irrell D A.T uning the response o f apH-sensit ive membrane switch[J].J.Am.Chem.Soc.1995,117:2949)2950.(上接第12页)5结论通过在终端系统建立一种高效的、扩展性好的、能够支持数据密集和通信密集应用的底层基础结构,并在上层网络系统将CORBA与Web的结合,大大方便了WWW应用的开发、发布和维护,有助于在WWW 上建立分布式对象环境,推动WWW进入动态的应用阶段,从而极大地提高了WWW的发布能力,实现各种高级服务策略.基于该混合模式的系统将实现资源的管理和分配、通信、安全机制、统一的资源信息服务、提供远程数据访问等功能,使传统诊断技术能够在网络上得到充分发挥,并为故障诊断技术开创了新的研究方向.参考文献:[1]季立明.基于网络的设备监测诊断开放平台的研究[D].天津:天津大学,2002.43)67.[2]胡春华,朱庆华,张智勇,等.基于COR BA的分布式网络化制造系统建模[J].机电一体化,2001,(2):16)20. [3]吴伟蔚,杨叔子.故障诊断Ag ent研究[J].振动工程学报,2000,13(3):393)399.#35#2003年3月曹宁宁,等:脂质体的制备方法及研究进展。
地西他滨抗肿瘤作用及其长循环温度敏感脂质体的研究
地西他滨抗肿瘤作用及其长循环温度敏感脂质体的研究地西他滨(Decitabine,DAC),化学名称为5-氮杂胞嘧啶脱氧核苷,是一种去甲基化药物,具有独特的甲基化转移酶抑制剂的治疗机制。
地西他滨能诱导细胞死亡,阻止DNA合成,特别是它能有效地去除DNA甲基化,从而使许多失活的基因重新表达。
地西他滨于2006年5月由美国FDA批准上市,用于原发性和继发性骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗药物,现今,治疗急性髓性白血病的研究已进入Ⅲ期临床。
本文对地西他滨体外抑制黑色素瘤细胞增殖及其分子机制进行探讨,在此基础上进行了地西他滨长循环温度敏感脂质体剂型的实验研究。
研究的主要内容包括:(1)地西他滨体外抗黑色素瘤作用及其机理研究;(2)地西他滨长循环温度敏感脂质体处方前研究;(3)地西他滨长循环温度敏感脂质体制备及其理化性质研究;(4)地西他滨长循环温度敏感脂质体的药动学研究;(5)地西他滨长循环温度敏感脂质体体内外抗肿瘤作用研究五个部分。
本文采用四甲基偶氮唑盐染色(MTT)法测定地西他滨体外抑制黑色素瘤细胞生长增殖,抑制作用具有浓度和时间依赖关系,流式细胞测定结果表明地西他滨可将黑色素瘤K1735M2细胞阻断于G2/M期;地西他滨能诱导黑色素瘤K1735M2细胞形态分化,形成长的树突状结构,并且细胞这种形态的改变是不可逆的,地西他滨可以抑制K1735M2黑色素瘤细胞恶性表型;虽然地西他滨在一定程度上可以引起K1735M2黑色素瘤细胞凋亡,但凋亡率保持在一个较低水平;Werstern blot试验结果表明,K1735M2黑色素瘤细胞经地西他滨处理后,未能上调p53和p21蛋白表达量。
因此,地西他滨能够诱导细胞分化和细胞周期阻滞而非细胞凋亡是其抑制鼠K1735M2黑色素瘤细胞体外增殖可能的重要机制。
本文建立了地西他滨长循环温度敏感脂质体含量测定的HPLC方法,灵敏度高,重现性强,同时,建立了微柱离心法用于测定地西他滨脂质体包封率。
脂质体的研究进展
脂质体的研究进展摘要：脂质体作为一个新的剂型，以其强大的应用价值备受关注。
本文是对脂质体的种类和制备方法及其优缺点的一个综述。
关键字：剂型脂质体制备方法剂型研究是一个古老而大有前途的学术领域．中药制剂工艺落后，质量不稳定阻滞了中医药现代化的进程。
脂质体自20 世纪70 年代开始作为药物载体应用以来, 由于具有制备简单, 对人体无害, 无免疫原性反应, 易实现靶向性,可提高和延长药物疗效,缓和毒性,避免耐药性和改变给药途径等优点备受重视。
1.脂质体的定义和分类脂质体或称类脂小球、液晶微囊，是一种类似微型胶囊的新剂型，是将药包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体剂型，其内部为水相的闭合囊泡。
由于其结构类似生物膜，故又称人工生物膜。
脂质体主要是由双分子层组成。
磷脂(卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂)和胆固醇是形成双分子层的基础物质，再加入其他附加剂制备而成。
1．1普通脂质体早期的脂质体是普通脂质体。
是以磷脂、胆固醇为膜材料．以传统的方法(如注入法、薄膜分散法、冷冻干燥法、逆相蒸发法、水化法)制备而成的脂质体（1）。
1．2新型脂质体近年来,为使脂质体专一作用于靶细胞和提高其稳定性，药学工作者对其组成及其表面修饰进行了大量的研究，制备了如pH敏感脂质体，热敏脂质体，长循环脂质体，前体脂质体，光敏脂质体，磁靶向脂质体和受体脂质体等新型脂质体。
1．2．1 pH敏感脂质体 pH敏感脂质体是用含有pH敏感基团的脂质制备（9）。
加入台可滴定酸性基团的物质，应用不同的膜材或通过调节脂质组成比例。
可获得具不同pH敏感性的脂质体，pH敏感脂质体膜发生结构改变，促使脂质体膜与核内体／溶酶体膜的融合。
将包封的物质导入胞浆及主动靶向病变组织。
利用这种机制构建pH敏感脂质体可以治疗对不同pH敏感性的肿瘤。
1．2．2长循环脂质体用聚乙二醇衍生物修饰脂质体，可以延长体内循环时间，故称为长循环脂质体，又称隐形脂质体。
具有延长脂质体体内半衰期的作用（2）。
抗肿瘤药物靶向递送系统的研究
抗肿瘤药物靶向递送系统的研究癌症，一直以来都是威胁人类健康的重大疾病之一。
传统的抗肿瘤药物治疗往往面临着诸多挑战，如药物在体内的非特异性分布、对正常组织的毒性以及较低的治疗效果等。
为了克服这些问题，科学家们致力于研究抗肿瘤药物的靶向递送系统，旨在将药物精准地输送到肿瘤部位，提高治疗效果的同时减少副作用。
靶向递送系统的概念可以简单理解为给药物装上“导航仪”，使其能够准确找到肿瘤这个“目的地”。
要实现这一目标，需要深入了解肿瘤的生物学特性以及药物的作用机制。
肿瘤组织与正常组织相比，具有一些独特的特点。
例如，肿瘤血管的结构和功能异常，导致血液中的大分子物质更容易渗透进入肿瘤组织，这一现象被称为“增强的渗透和滞留效应”（EPR 效应）。
利用这一效应，科学家们设计了纳米级的药物载体，如脂质体、聚合物纳米粒等，这些载体可以在血液循环中长时间存在，并通过 EPR 效应在肿瘤部位富集。
除了利用 EPR 效应，还可以通过在药物载体表面修饰特定的靶向分子，实现更精准的靶向递送。
常见的靶向分子包括抗体、肽类、适配体等。
以抗体为例，针对肿瘤细胞表面过度表达的特定抗原，如 HER2 等，制备相应的抗体并连接到药物载体上，使其能够特异性地识别并结合肿瘤细胞，从而将药物递送到肿瘤内部。
在众多的靶向递送系统中，脂质体是研究较为广泛的一种。
脂质体是由磷脂双分子层组成的封闭囊泡，具有良好的生物相容性和载药能力。
通过改变脂质体的组成和结构，可以调节其药物释放特性和体内分布。
例如，长循环脂质体表面修饰聚乙二醇（PEG），可以减少巨噬细胞的吞噬，延长在血液中的循环时间。
聚合物纳米粒也是一种有潜力的靶向递送载体。
它们可以通过化学合成的方法进行精确的设计和调控，实现对药物的控制释放。
同时，聚合物纳米粒的表面可以进行多种修饰，以增加其靶向性和稳定性。
除了纳米载体，还有一些其他的靶向递送策略。
例如，基于细胞的载体，如红细胞、巨噬细胞等，可以利用细胞自身的特性将药物输送到肿瘤部位。
依托泊苷长循环脂质体的制备及药学特性的研究
依托泊苷长循环脂质体的制备及药学特性的研究目的：本课题以长循环脂质体作为载体包封依托泊苷,改善其溶解性和稳定性,有利于发挥靶向性能。
旨在优化处方组成和制备工艺,并考察其药学特性,证实处方优化合理有效,制备工艺稳定合理,促进新型的药物载体系统在抗肿瘤药物的应用。
方法：依托泊苷处方前研究包括建立依托泊苷的HPLC含量测定方法、测定油水分配系数和建立包封率测定方法；在处方前研究基础上,以包封率为主要考察指标优选制备方法,应用正交试验法优化依托泊苷长循环脂质体的处方和工艺；考察其药学特性,主要考察粒径大小、形态学特征、Zeta电位、包封率测定、含量测定及稳定性等。
结果：处方前研究建立了以0.5mL/min蒸馏水为流动相的葡聚糖凝胶过滤法结合HPLC测定包封率的方法；确定了制备方法为乙醇注入法,优选的最佳处方组成和制备工艺为：精密称取依托泊苷,溶解于热乙醇溶液中,精密称定处方量的卵磷脂、胆固醇、PEG(质量比10：5：1),溶于依托泊苷热乙醇液中,在200rpm搅拌速度下将乙醇液用注射器缓缓匀速(注入速度5%V/min)注入至10mL pH6.5磷酸盐缓冲液中,控制温度为55℃,注入过程中不断通入N2除去乙醇。
55℃孵育10分钟,然后用探头式超声处理(输出功率为50%,3次,每次1分钟),依次过0.45和0.221μm的微孔滤膜,即得；药学特性考察中性状为均匀的带乳光的半透明液体,脂质体微粒大小均匀,平均粒径118nm而且圆整分散性好；样品的粒径分布范围较小并且呈单峰正态分布；三批样品测定包封率在80%以上；pH稳定,氧化指数低,平均含量为4.95±0.27mg/mL,稳定性良好。
结论：综上所述,本研究采用乙醇注入法制备的依托泊苷长循环脂质体,处方合理有效,制备工艺稳定可行,药学特性考察皆符合要求且制剂稳定性良好。
紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究
紫杉醇是一种常用的抗癌药物，但其在体内的生物利用度很低，临床上使用时需要大剂量，容易引起严重的副作用。
为了解决这一问题，科研人员开始研究将紫杉醇载入长循环脂质体中，以提高其在体内的稳定性和生物利用度。
紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体就是其中的一种形式，近年来得到了广泛的研究和应用。
1. 紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的制备方法在文章开头，我们首先来探讨紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的制备方法。
一般来说，制备紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体需要将紫杉醇和棕榈酸酯等成分加入到合适的溶剂中，然后通过一定的方法（如超声法、膜超滤法等）将其制备成长循环脂质体。
这一部分内容可以帮助读者全面了解紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的制备过程及其技术细节。
2. 紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的药理学特性接下来，我们可以深入探讨紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的药理学特性，包括其在体内的释放规律、生物分布情况、代谢途径等方面。
通过对这些内容的讨论，读者可以更好地理解紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体在体内的行为特点，为进一步的临床应用提供参考。
3. 紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的临床应用紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体作为一种新型的药物载体，其在肿瘤治疗中的临床应用备受关注。
在这一部分，我们可以讨论紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体在临床前和临床中的研究进展，以及其在癌症治疗中的应用前景和可能的临床效果。
这一部分内容可以帮助读者更好地了解紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体在临床治疗中的潜在价值。
总结与展望在文章的总结部分，我们可以对紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究现状进行回顾，并展望其未来的发展方向和可能的应用前景。
我也会共享我的个人观点和理解，对紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究价值进行总结和评价。
通过全面深入地探讨紫杉醇棕榈酸酯长循环脂质体的研究内容，本文将帮助读者更好地了解和认识这一新型药物载体，为相关领域的科研工作者和临床医生提供参考和借鉴。
相信本文的撰写将对你的学术研究和临床实践有所帮助。
K237修饰的紫杉醇长循环靶向脂质体的制备及体外评价的开题报告
K237修饰的紫杉醇长循环靶向脂质体的制备及体外
评价的开题报告
1. 研究背景
紫杉醇是一种广泛应用于癌症治疗的有效药物，但其疗效受多种因素的影响，如溶解度、生物利用度等。
长循环脂质体是一种有效改善药物生物利用度、提高治疗效果的纳米药物载体。
为了提高紫杉醇的治疗效果，本研究将采用K237修饰的长循环靶向脂质体作为紫杉醇的载体，以期提高药物在体内的稳定性和生物利用度，从而增强紫杉醇的治疗效果。
2. 研究内容
本研究的主要内容包括：
（1）合成K237修饰的PEG磷脂。
采用化学合成方法，将K237与PEG磷脂化合，得到具有靶向性的PEG磷脂。
（2）制备紫杉醇长循环靶向脂质体。
将K237修饰的PEG磷脂、DL-α-磷脂酰胆碱、胆固醇、紫杉醇按一定的比例混合，并通过超声法制备长循环靶向脂质体。
（3）对长循环靶向脂质体进行体外评价。
采用离体释放试验、血清蛋白结合实验和细胞摄取实验等方法对长循环靶向脂质体进行评价，分析其释放特性、血清稳定性以及对癌细胞的靶向性及细胞毒性等性质。
3. 研究意义
本研究将通过改善紫杉醇在体内的生物利用度，提高药物的稳定性和靶向性，从而增强紫杉醇的治疗效果，为癌症治疗提供新的策略和思路。
同时，本研究也将探索长循环靶向脂质体在纳米医药领域的应用和发展，丰富纳米医药领域的药物载体设计和制备方法。
紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备与表征
紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备与表征高宁;李津明【摘要】目的:研究紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备并对其性质进行考察.方法:采用薄膜分散法制备紫杉醇长循环热敏脂质体,再用冷冻干燥技术制备紫杉醇长循环热敏前体脂质体;采用激光粒度仪考察粒径和Zeta电位;采用高效液相色谱法研究其含量与包封率;并考察脂质体的体外释药特性.结果:紫杉醇长循环热敏前体脂质体水合后形成紫杉醇长循环热敏脂质体,粒径均值为(108.6 ±3.6)nm,Zeta电位的均值为(-12.2±1.8)mV,包封率可达96.2％;该脂质体在相变温度42℃下药物释放达到95％以上.结论:紫杉醇长循环热敏前体脂质体的制备工艺稳定,载药量大,包封率高,具有良好的热敏性;含量及其包封率测定方法简单、快速、准确.本实验可为紫杉醇静脉注射用新制剂的开发提供研究基础.【期刊名称】《黑龙江医药》【年(卷),期】2013(026)001【总页数】3页(P45-47)【作者】高宁;李津明【作者单位】哈尔滨商业大学药学院,哈尔滨 150076【正文语种】中文【中图分类】TQ460.6早在1967年，Wall和Wani从红豆杉树皮中提取了天然产物——紫杉醇(paclitaxel，PTX)，此后的大量研究证实紫杉醇是一种广谱抗肿瘤药物[1]。
该药能够促进微管蛋白的聚合，进而抑制微管蛋白的解聚，使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被终止，导致肿瘤细胞死亡[2]。
但该药物有严重的不良反应，例如，肝脏毒性、神经毒性和心血管毒性等;而且紫杉醇属于难溶于水药物，目前临床上使用的注射剂是以聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)与无水乙醇(50/50，v/v)作为混合溶媒溶液[3]，复合溶媒中的聚氧乙烯蓖麻油EL在体内降解时能释放组织胺，会产生严重的过敏反应[4]。
本文研制的紫杉醇长循环热敏前体脂质体其优点在于:以脂质体作为载体解决紫杉醇水溶性差的问题;通过延长所载药物的血液循环时间提高药物的疗效并减轻药物的不良反应;还能通过局部加热增加药物靶向分布，提高治疗效果;而将其制成前体形式，可以避免脂质体以混悬液贮存时的稳定性问题。
长循环紫杉醇脂质体的制备与体内药动学研究
长循环紫杉醇脂质体的制备与体内药动学研究摘要】目的：制备长循环紫杉醇脂质体，提高紫杉醇药物在体循环时间。
方法：磷脂PEG2000-DSPE使脂质体表面PEG化，避免内皮网状吞噬细胞识别而增加药物在体循环时间，使用薄膜分散-超声法制备长循环紫杉醇脂质体。
以SD大鼠为研究对象，随机分为实验组和对照组，实验组尾静脉注射PEG化的紫杉醇脂质体，对照组注射普通紫杉醇脂质体。
给药剂量为10mg/kg。
结果：大鼠体内药动学研究表明，PEG化的紫杉醇脂质体，CL和AUC0-t分别提高了116.7%和102.6%，具有明显的长效功能。
【关键词】紫杉醇；脂质体；长循环；药动学[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）04-0231-01紫杉醇作为一线抗肿瘤药物，对卵巢癌和乳腺癌具有较好的治疗效果，其通过促进和诱导微管蛋白聚合，使细胞有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，从而达到抑制细胞分裂和增殖的效果。
但紫杉醇药物本身毒副作用大，常规脂质体体内清除速率速度快，肿瘤部位不能有效蓄积，故而不能很好的发挥治疗效果。
本实验通过制备PEG化的长循环紫杉醇脂质体，提高紫杉醇药物的生物利用度和治疗效果。
1实验试剂及仪器1 仪器与材料1.1 实验仪器LC-10AD高效液相色谱仪（日本岛津公司）；BS110S电子天平（北京赛多利斯天平有限公司）；TGL-16C高速离心机（常州国华电器有限公司）；HH-2恒温水浴锅（国华电器有限公司）；KQ2200超声波清洗器（昆山超声仪器有限公司)；WH-3微型旋涡混合仪（上海泸西分析仪器厂有限公司）。
1.2 材料和试剂紫杉醇（上海三维制药有限公司）；合成磷脂PEG2000-DSPE （上海亚亦生物科技有限公司）；卵磷脂（艾韦特医药科技有限公司）胆固醇（阿拉丁试剂有限公司）；乙醚、无水乙醇均为分析纯；甲醇为分析纯。
2实验内容2.1紫杉醇长循环脂质体的制备实验采用薄膜分散-超声法制备紫杉醇脂质体，具体操作如下，分别称取一定量的磷脂、胆固醇和紫杉醇于茄形瓶中，加入无水乙醇，超声震荡至完全溶解后，置于旋转蒸发仪上，恒温水浴减压旋转蒸发形成均匀的薄膜，而后加入一定量pH7.4的PBS缓冲液进行孵育，超声过膜，即得目标制剂。
脂质体的药效学研究
备的 阿霉素脂 质体体 外对人 卵巢癌 细胞Ｓ Ｏ ３ Ｋ Ｖ 的杀伤 能力 。试验 表 明 ：阿霉素脂 质体大部分集 中在 细胞内 ，而游离阿霉 素只能部分进入
细胞膜 。阿霉素脂质体对人卵巢癌细胞Ｓ Ｏ ３ Ｋ Ｖ 具有高度的杀伤活性。 １． ．５乳腺癌 Ｉ
药物 。把药物 包封于脂质体 中，减少了药物 的用量及 不 良反应 ，延长
１ － 寄生虫 药物载体 ２抗
１脂 质体 作为 药物 载体 的药效 学研 究
１ ． １抗肿瘤药 物载体
癌症越来越威胁到人类的健康 ，在治疗 过程 中化疗仍是主要的手段
之一 。但药物的全 身作 用和毒副作用严 重威 胁到人的正常 细胞 。而如
抗寄生虫药物 由于其不溶 于水及大多数有机溶剂的特性 ，使得药物 的溶解性差 ，肠道吸收率及生物利用度低 。温浩等 的实验表明 ：口服
１ ・文献综述 ・ ０ ６
细胞 增殖 和 表 型转 化 ［ ， 国病理 生 理杂 志，０ ０ ６７：３ ｌ Ｊ中 ］ ２ １， （） ２ ２ １
ｌ２ ３ ４。
Ａｐ ｉ２ ２ Ｖ １ ０ Ｎｏ １ ｒ ０１ ， ｏ ． ， ．１ ｌ １ ［９ １】谷 兆 侠， 张俊河 ， 张煜， 同型半 胱 氨酸促 氧化 作 用机 制探讨 ［］ 等． Ｊ 医学 论坛 杂志，０８ ９５：６１． ２ ０ ， （） —８ ２ １
两性 霉素制成脂质体 ，减少药物的耐药性 ，降低心脏毒性 ，可 明显提
高药物 的抗 菌效果 。由辉瑞生产 的斯 沃现已应用于 临床 。 １ ． 素类药物的载体 ４激
抗炎 甾醇类激素脂质体 ，进人 体 内后浓集 于炎症部位而被吞噬细
中 图分类 号 ：Ｒ ６ ９９
文献标 识码 ：Ａ
替尼泊苷长循环阳离子脂质体的制备
替尼泊苷长循环阳离子脂质体的制备钟琳;楼兴法【摘要】目的优化薄膜分散法制备替尼泊苷长循环阳离子脂质体的最佳处方.方法薄膜分散法制备脂质体,以粒径和包封率为考察指标,用单因素考察和正交设计等方法优化脂质体的处方.结果优化后的最佳处方为:磷脂DSPC和PEG 5000-DOT-MA比为4:1,药物和磷脂比为1:4,磷脂与胆固醇比为2:1,乳化剂为卵磷脂.优化的脂质体平均粒径为115.45nm,平均Zeta电位为25.54 mV,平均包封率为91.32%,5±3℃放置180 d和25±2℃放置30 d各项指标变化不显著.结论制备的替尼泊苷长循环阳离子脂质体包封率高,粒径小,释放缓慢,稳定性和安全性好.%Objective To optimize the formulation of long-circulating cationic teniposide-containing liposomes .Methods The long-cir-culating cationic teniposide-containing liposomes were prepared by thin film dispersion method .Single factor experiment and or-thogonal design were adopted to screen the formulation .Results The ideal combination of formulation was as follows :DSPC-PEG 5000-DOTMA (4:1);teniposide-phospholipid(1:4);phospholipid-cholesterol (2:1);lecithin as an emulsifier with purity of 80% .The average particle size of the optimized long-circulating cationic teniposide-containing liposomes was 115 .45 nm (n=3) , and the average Zeta potential was 25 .54 mV (n=3) ,and the average encapsulation efficiency was 91 .32% (n=3) .The tenipo-side-containing liposomes were quite stable after being stored in 5 ± 3 ℃ for 180 d and 25 ± 2 ℃ for 30d .Conclusion The opti-mized ,sustained release long-circulating cationicteniposide-containing liposomes with satisfied size and high entrapment efficiency were obtained ,which was safe and stable .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2017(032)006【总页数】4页(P771-774)【关键词】替尼泊苷;长循环阳离子脂质体;薄膜分散法;磷脂;卵磷脂;胆固醇【作者】钟琳;楼兴法【作者单位】杭州市萧山中医院药剂科,杭州 311200;杭州市萧山中医院药剂科,杭州 311200【正文语种】中文【中图分类】R944替尼泊苷具有较强的广谱抗肿瘤活性，用于治疗白血病、恶性淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤等，具有脂溶性大、易透过血脑屏障和毒性低等特点[1]。
脂质体制备方法及其研究进展
脂质体的制备方法及其研究进展中图分类号:r94 文献标识:a 文章编号:1009-4202(2010)06-204-01摘要本文介绍了目前常用脂质体的两大类制备方法:被动载药法和主动载药法。
被动载药法适于脂溶性强的药物;而主动载药法适于两亲性的药物。
关键词脂质体主动载药被动载药脂质体(liposome)又称为类脂小球或液晶微囊,是一种定向药物载体,属于靶向给药系统的一种药物新剂型[1],脂质体作为一种新型药物载体,有利于增强药物的靶向性,提高药物的生物利用度,增加药物的稳定性,降低药物的毒副作用,达到药物控释缓释的目的。
在制备含药脂质体时,根据药物装载的机理不同可分为“被动载药”和“主动载药”两大类。
一、被动载药法被动载药是指先将药物溶于水相或有机相中,然后按适宜的方法制备含药脂质体,该法适于脂溶性强的药物,所得脂质体具有较高包封率。
常用的被动载药法有薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法等。
1.薄膜分散法将磷脂和胆固醇等类脂及脂溶性药物溶于有机溶剂,然后将此溶液置于圆底烧瓶中旋转减压蒸干,磷脂在烧瓶内壁上会形成一层很薄的膜,然后加入缓冲溶液,充分振荡烧瓶使脂质膜水化脱落,即可得到脂质体。
胡静等[2]用简单的薄膜分散法研究了硫唑嘌呤(aza)脂质体包封率的影响因素。
2.逆向相蒸发法将磷脂等膜材溶于有机溶剂中,短时超声振荡至形成稳定的w/o 乳液,然后减压蒸发除掉有机溶剂,达到胶态后滴加缓冲液,旋转蒸发使器壁上的凝胶脱落,然后在减压下继续蒸发,制得水性混悬液,除去未包入的药物,即得大单层脂质体脂质体。
此法一般适用于包封水溶性药物、大分子生物活性物质等。
吴骏等[3]使用逆相蒸发法制备阿昔洛韦acv脂质体。
3.冷冻干燥法脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏,且磷脂易氧化、水解,难以满足药物制剂稳定性的要求。
1978 年vanleberghe 等首次报道采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。
脂质体在抗癌药物给药系统中的研究和应用分析
脂质体在抗癌药物给药系统中的研究和应用分析摘要】目的研究脂质体给药系统在抗癌药物中的临床应用。
方法查阅大量文献资料，总结脂质体给药系统的临床效果及作用机理，发现其中的缺点和问题，寻找解决的办法。
结果脂质体具有毒副作用小、临床疗效好、靶向性高的特点，但其在特殊情况下会发生药物渗漏及不良反应，需要继续研究。
结论抗癌药物脂质体给药系统已经在临床中得到了广泛应用，并且取得了良好的临床效果，虽然还存在一些不足，但随着医学、药物技术的不断发展，相关的问题定将逐一解决，给癌症患者带来福音。
【关键词】抗癌药物脂质体给药系统临床研究【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）11-0245-01恶性肿瘤是目前世界致死率较高的疾病，并且严重威胁人类健康和生命安全。
据美国癌症协会统计仅在美国就有上百万癌症病例发生，因癌致死的患者高达五十万人[1]。
目前临床对癌症的主要治疗手段为外科手术、放射治疗、化学药物三种方法联合治疗，因此抗癌化学药物逐渐成为学术界研究的焦点。
抗癌药物虽然具有较强的抗癌活性，但药物在体内的选择性较低，很难全部抵达癌症部位，并且会对机体正常细胞起到杀伤作用，对人体产生严重的毒副作用[2]。
为了避免此类情况的发生，专家学者需要开发全新的给药系统对癌症进行药物治疗，从而提高药物疗效，改善癌症患者的身体健康和生活质量。
脂质体是一种由磷脂和胆固醇按照一定比例在分散系中形成的给药系统，其结构与细胞膜的双分子层结构相似，其可将水溶性和脂溶性药物包封在双分子层结构中，从而改变药物的药动学参数机体内分布特点。
1脂质体抗癌药物的优势对恶性实体肿瘤进行化疗药物治疗时，传统的化疗药物在体内的分布容积均较大，为了达到临床治疗目的，通常会采用大剂量的抗癌药物[4]。
抗癌药物没有选择性毒杀人体正常细胞，产生杀伤作用，从而导致药物有效治疗剂量和中毒剂量之间的差距较小，药物的安全范围变窄。
将化疗药物包封与脂质体内，可很好的降低抗癌药物在体内的分布容积。
莪术醇肝靶向脂质体的制备及其抗肿瘤研究
01
在本研究中，对于莪术醇肝靶向脂质体的长期安全性和毒性评价 尚未进行深入研究，需要在后续工作中加以完善。
02
尽管莪术醇肝靶向脂质体在动物实验中表现出良好的抗肿 瘤效果，但其在实际临床应用中的疗效和安全性仍需进一 步验证。
03
未来可以进一步探索莪术醇肝靶向脂质体与其他治疗手段 （如免疫治疗、基因治疗等）的联合应用，以期实现更佳 的治疗效果。同时，也可以针对不同类型的肝脏肿瘤，设 计具有更高特异性和疗效的靶向脂质体药物传递系统。
要点三
观察指标
记录大鼠给药后的体重变化、食物和 水摄入量、行为变化等。同时，定期 采集大鼠的血液和尿液样本，检测生 化指标和尿常规指标的变化。在实验 结束后，对大鼠进行尸检，观察各脏 器的病理变化。
局部刺激性实验
实验动物选择
选用健康成年家兔作为实验对象 。
给药途径和剂量
将莪术醇肝靶向脂质体涂抹在家 兔的皮肤上，观察家兔在给药后 的局部刺激性反应。
动物模型验证
01
建立荷瘤小鼠模型
通过皮下或原位注射肿瘤细胞建立荷 瘤小鼠模型，模拟人体肿瘤生长环境 。
02
给药方案设计
设计合理的给药方案，包括给药剂量 、给药频率和给药途径等，以评估莪 术醇肝靶向脂质体的体内抗肿瘤效果 。
03
抗肿瘤效果评价
通过测量肿瘤体积、计算肿瘤抑制率 等指标，评价莪术醇肝靶向脂质体的 体内抗肿瘤效果。同时观察小鼠的生 存期和生存质量，评估药物的毒性和 安全性。
药物代谢途径及代谢产物分析
01
研究莪术醇肝靶向脂质体在体内的代谢途径，包括 肝脏代谢、肾脏排泄等。
02
利用色谱、质谱等分析技术，鉴定药物的主要代谢 产物，并研究其药理活性和毒性。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
长循环靶向脂质体的制备及含药脂质体抗肿瘤药效学研究
近年来,主动靶向长循环脂质体是靶向制剂的研究重点之一。
研究中合成了两种新型的脂质体靶向配体,叶酸靶向配体与转铁蛋白靶向配体,并选择长春新碱(Vincristine, Vin)与阿霉素(Doxorubicin, Dox)作为包封药物,分别制备了叶酸受体靶向长春新碱长循环脂质体及转铁蛋白受体靶向阿霉素长循环脂质体,并研究了两种脂质体的在体外对相应受体高表达肿瘤细胞的靶向性,及体内外抑制肿瘤细胞增长的效果。
研究中合成了新型叶酸受体靶向配体nF-PEG-DSPE,制备了荧光脂质体
nF-LP-calcein与叶酸受体靶向长春新碱长循环脂质体nF-LP-Vin,并与经典叶酸受体靶向配体folate-PEG-DSPE作对比,制备了F-LP-calcein荧光脂质体与F-LP-Vin长循环脂质体。
以叶酸受体高表达的KB细胞作为模式细胞,比较了两种荧光脂质体在靶向性及稳定性方面的区别,KB细胞与nF-LP-calcein脂质体共孵后,在荧光显微镜下呈现荧光,该靶向作用能被游离叶酸抑制,激光共聚焦显微镜下观察到有部分荧光脂质体被摄入细胞内；4℃条件下储存2个月
后,nF-LP-calcein脂质体仍表现出较强的靶向作用,同等条件下,与KB细胞结合的脂质体量显著多于F-LP-calcein脂质体。
研究中制备的nF-LP-Vin脂质体平均粒径为126.3±29.3nm, Zeta电势
-21.39±0.79 mV,包封率为98.3%,在体外释放试验中24 h内长春新碱的释放度不足50%,具有一定的缓释作用,与脂质体的载药方式及脂质体膜中所含
PEG-DSPE相关。
体外细胞毒试验中以KB细胞为模式细胞,nF-LP-Vin脂质体的IC50为2.60±0.27nM, F-LP-Vin的是12.47±5.24 nM,提示nF-LP-Vin脂质体具备更佳的细胞毒作用,同时加入游离叶酸后nF-LP-Vin脂质体的IC50为53.32
±7.42 nM,与普通长春新碱脂质体LP-Vin (69.34±10.22 nM)相比无显著差异,说明该脂质体的靶向作用是通过叶酸受体介导的。
体内抗肿瘤试验中建立小鼠KB细胞实体瘤模型,给以同等剂量的nF-LP-Vin、F-LP-Vin或LP-Vin脂质体或Vin原料药,并于试验结束后分析动物存活情况、
抑瘤率等因素,结果提示nF-LP-Vin脂质体有效的抑制了实体瘤的生长(抑瘤率
达到95.74%),与Vin原料药相比,显著提高了动物的生存率(提高了60%),均优于F-LP-Vin与LP-Vin脂质体。
研究中以Staudinger Ligation法合成并制备了转铁蛋白受体靶向荧光脂质体Tf-LP-calcein及转铁蛋白受体靶向阿霉素长循环
脂质体Tf-LP-Dox,与普通荧光脂质体LP-calcein及阿霉素长循环脂质体LP-Dox 进行比较,该方法步骤简单高效。
以转铁蛋白受体高表达的HepG2细胞作为模式细胞,比较了两种荧光脂质体在靶向性方面的区别,HepG2细胞与Tf-LP-calcein脂质体共孵后,在荧光显微镜下呈现荧光,该靶向作用能被游离转铁蛋白抑制,提示Tf-LP-Dox脂质体对HepG2细胞的靶向结合作用是通过转铁蛋白介导的,作为脂质体对照的LP-calcein脂
质体处理的细胞荧光显微镜下未见明显荧光亮斑。
研究中制备的Tf-LP-Dox脂质体平均粒径为148.3±25.5nm, Zeta电势-15.38±0.94 mV,包封率为92.9%,在
体外释放试验中24 h内长春新碱的释放度仅有31%,即有一定的缓释作用。
体外细胞毒试验中以HepG2细胞为模式细胞,普通阿霉素脂质体的IC5o为43.74±6.32μM,而Tf-LP-Dox脂质体的IC50降低至13.91±3.42μM,显著提高了阿霉素的细胞毒作用；同时,在细胞中加入游离转铁蛋白后,Tf-LP-Dox脂质体的IC50升高为46.86±4.30μM,与普通阿霉素脂质体相比无显著差异。
另外,还比较了Tf-LP-Dox脂质体与游离Dox在小鼠体内的药动学差异,研究发现
Tf-LP-Dox脂质体的平均滞留时间(MRT)与体内消除半衰期(t1/2-β)与游离Dox 比较有显著提高；且Tf-LP-Dox脂质体的清除率较游离Dox慢,Tf-LP-Dox脂质体在药动学方面体现了长循环的优势。
以上试验结果提示新型的靶向长循环脂质体在抗肿瘤药物增效减毒作用方面有着极大潜力。