抗高血压药缬沙坦的新合成方法
沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦合成工艺
沙库巴曲缬沙坦是一种常用的抗高血压药物，其合成工艺经过多年的研究和改进，已经取得了重要的进展。
下面将介绍一种常见的沙库巴曲缬沙坦合成工艺。
首先，合成沙库巴曲缬沙坦的前体化合物是一种称为酐的物质。
该酐通过与一种活性试剂反应，发生酰化反应，生成酯化物。
这一步骤是整个合成工艺的核心步骤之一。
接下来，通过加热和溶剂萃取等步骤，将酯化物中的杂质去除，使得产物的纯度得到提高。
这一步骤需要进行多次反复，以确保产物的纯度能够满足药物合格标准。
然后，将纯化后的酯化物与一种碱反应，进行酯水解反应。
这一步骤将酯化物中的酯基转化为酸基，并与碱中的阳离子形成盐。
通过晶体分离和溶剂萃取，可以得到纯净的酸盐产物。
最后，通过与一种特定的酸反应，将酸盐产物中的酸基转化为沙库巴曲缬沙坦的活性部分。
这一步骤需要进行加热和溶剂萃取等操作，以提高产物的纯度。
整个合成工艺中，控制反应的温度、反应时间、溶剂的选择等因素十分重要。
合理的反应条件可以提高产物的收率和纯度，并减少副反应的发生。
此外，反应设备的选择和操作技术的熟练程度也对合成工艺的成功起到关键作用。
总之，沙库巴曲缬沙坦的合成工艺是一个复杂而严谨的过程。
通过多次反复的反应、纯化和分离步骤，最终可以得到纯净的沙库巴曲缬沙坦产品。
这一工艺的成功应用，为高血压患者提供了一种安全、有效的治疗选择。
缬沙坦生产工艺
缬沙坦生产工艺缬沙坦是一种抗高血压药物，它通过抑制血管紧张素Ⅱ从而达到降血压的作用。
缬沙坦的生产工艺主要包括原料药的合成和制剂的制备两个部分。
原料药的合成主要包括以下步骤：1. 原料准备：将对甲苯磺酰胺、对甲苯磺酰氯、间甲氧基乙基氯化铵、尿素、氯乙酸以及其他辅助原料按照一定的配比准备好。
2. 中间体的合成：将对甲苯磺酰胺与对甲苯磺酰氯在一定的温度和时间下反应，生成4-氯-1-[(2-cyanoethoxy)carbonyl]benzene（合成中间体1）。
3. 改性反应：将合成中间体1与间甲氧基乙基氯化铵在一定的温度和时间下反应，生成2-n-丙氧基-4-氯-1-[(2-cyanoethoxy)carbonyl]benzene（合成中间体2）。
4. 氨解反应：将合成中间体2与尿素在一定的温度和时间下反应，生成[(3-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-methyl]carbonyl]-L-valine。
5. 氯乙酸化反应：将[(3-methyl-2H-tetrazol-5-yl)methyl]carbonyl]-L-valine与氯乙酸在一定的温度和时间下反应，生成缬沙坦的最终产物。
制剂的制备主要包括以下步骤：1. 原料药的提取：将缬沙坦原料药与其他辅助原料按照一定的比例混合，并用适当的溶剂进行提取。
2. 溶液的制备：将提取得到的原料药溶解在适当的溶剂中，并加入一定的辅料和稳定剂。
3. 调整溶液的酸碱度：根据药物的特性，通过添加酸或碱来调整溶液的酸碱度。
4. 混合均匀：将调整好酸碱度的溶液进行混合，并通过搅拌或者其他方法使其均匀混合。
5. 过滤：将混合好的溶液经过过滤以去除杂质和固体颗粒。
6. 填充和封闭：将过滤好的溶液填充到合适的药用容器中，并进行封闭以防止外界污染。
7. 包装和贮存：对填充好的药品进行包装，以便于运输和贮存。
以上就是缬沙坦的生产工艺的主要步骤，通过这些步骤可以生产出高质量的缬沙坦原料药和制剂。
缬沙坦粗品合成第一工序 甲酯
缬沙坦粗品合成第一工序甲酯甲酯设备：（1）、2个反应釜1500升，（2）、2台水冲泵，（3）、1个1500升高位槽（抽氯化亚砜），（4）、1个甲醇罐2000升，（5）、1个蒸出甲醇罐，（6）、2个片冷冷却系统，甲酯投料：缬氨酸150kg，甲醇（回收甲醇）860升+180升，氯化亚砜200kg，饮用水200升。
酯化操作工艺：1、先将200kg的氯化亚砜抽入高位槽滴加待用。
2、打入酯化釜甲酯860升，再投入缬氨酸150kg盖好釜盖，开启冷冻系统，将釜内降温到-5—5度。
3、打开酸性废气，开始滴加氯化亚砜，滴加时控制釜内温度-10—15度滴加时控制时间2±0.5小时，滴加结束后升温30±10度，搅拌反应3小时。
反应结束继续升温，将釜内加热到有回流状态，即温度在55—60度时反应回流5小时。
析晶操作工艺：上述反应保温结束，将酯化釜内的料液转至结晶釜内开始升温，打开蒸馏阀门及配套的真空阀门、控制表压≤-0.06Mpa。
釜内温度20—55度，减压蒸馏，当蒸出680±50升甲醇时停止蒸馏，打开甲醇管道阀门，向釜内加入180升新甲醇，再打开蒸汽阀门继续升温到55—60度回流反应60±30分钟。
4、回流反应结束后，用冷却水将釜内料液温度降至40—50度。
5、打开真空系统，控制表压≤-0.06Mpa釜内温度35—75度，继续减压蒸馏，直至无液体流出（足够干）。
6、蒸馏结束打开氮气阀门，破釜内压力为0时关闭氮气，开废气阀门，将釜内降温至35±10度，7、冷却完毕后，静止60分钟，再向釜内加入700升饮用水，搅拌至溶清，送入缩合釜内待用。
缬沙坦粗品合成第二工序缩合缩合：设备2个5000升反应釜，一个盐酸高位槽1500升，一个螺冷，一台水冲泵抽料用，一个饮用水储罐2000升。
投料配比：饮用水：700升、300升、300升、600；升饱和盐水300升、300升，碳酸钠275kg精致盐酸125升，联苯溴化物270kg、乙酸乙酯2700升、200升缬氨酸甲酯盐酸盐溶液700—800升操作工艺1、向釜内打入饮用水700升，然后抽缬氨酸甲酯盐酸盐溶液搅拌溶清。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备缬沙坦氨氯地平片是一种常用的降压药物，常用于治疗高血压和心血管疾病。
以下是关于缬沙坦氨氯地平片的制备的1000字中文介绍。
缬沙坦氨氯地平片制备方法缬沙坦氨氯地平片是由缬沙坦、氨氯地平和辅料组成的。
下面是详细的制备方法。
1. 原料准备需要准备缬沙坦、氨氯地平和辅料。
缬沙坦是一种白色结晶性粉末，可用药品级缬沙坦粉末。
氨氯地平是一种无色结晶粉末，可用药品级氨氯地平粉末。
辅料一般包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、玻璃纤维和液体石蜡等。
2. 粉末混合将缬沙坦和氨氯地平粉末按照一定比例混合均匀。
混合可以采用物理混合的方法，如用搅拌器将两种粉末搅拌混合。
确保粉末混合均匀，以便后续步骤中制得的片剂质量稳定。
3. 预处理将混合粉末进行预处理，包括湿法混合、湿法造粒等步骤。
湿法混合是将粉末和一定量的化合物一起混合，制得湿粉。
湿法造粒是将湿粉喷洒到一个高速旋转的旋转杯中，使其形成颗粒。
4. 粉碎将预处理得到的颗粒或湿粉进行粉碎，以减少颗粒的大小。
粉碎可以采用研磨机等设备进行。
粉碎后得到的粉末应具有一定的粒度分布范围，以便后续步骤中制得的片剂质量稳定。
5. 造粒和压片将粉碎得到的粉末进行造粒处理，制得颗粒。
造粒可以采用湿法造粒、滚球造粒等方法。
造粒后，将颗粒进行压片处理，制得片剂。
压片可以采用压片机进行，将颗粒放入模具中，施加一定的压力，使其成型为片剂。
6. 包衣将制得的片剂进行包衣处理，以改善药物的稳定性和口感。
包衣可以采用糖衣、薄膜衣等方法。
包衣后，可以得到成品的缬沙坦氨氯地平片。
7. 包装将成品片剂进行包装，以保护药物不受外界环境的影响，并方便使用。
包装可以采用泡罩包装、铝塑泡罩包装等方法。
包装后，缬沙坦氨氯地平片可以投入市场销售和使用。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片是一种常用的降压药物，适用于高血压的治疗。
下面将详细介绍缬沙坦氨氯地平片的制备方法。
首先要制备缬沙坦的原料药物。
缬沙坦是一种白色结晶粉末，具有良好的水溶性和热稳定性。
缬沙坦的合成方法主要包括三步反应：酰基化、格氏反应和水解。
首先通过酰基化反应合成缬沙坦前体，然后经过格氏反应将前体转化为缬沙坦，最后通过水解反应得到纯品。
通过优化反应条件和纯化工艺，可以获得高纯度的缬沙坦。
然后是氨氯地平的制备。
氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂，具有强效降压作用。
氨氯地平的合成主要通过二噁烷法进行。
首先将2-氨基-5-氯苯乙酮和2,6-二甲基吡啶反应得到氨氯地平的前体，然后通过还原、脱水和复原反应将前体转化为氨氯地平，最后通过结晶和干燥得到纯品。
最后是制备缬沙坦氨氯地平片。
首先将缬沙坦和氨氯地平按一定的比例混合，并加入辅料（如填充剂、助剂等），通过混合均匀。
然后将混合物放入片剂机中，加入适量的润滑剂和压片剂，进行压片工艺。
压片机通过一定的压力将混合物压制成片状，并通过干燥和冷却使得片剂变得坚硬和稳定。
将片剂进行包装，如铝塑复合膜包装，以保护药物的质量和稳定性。
缬沙坦氨氯地平片的制备过程主要包括缬沙坦和氨氯地平的合成，以及制备片剂的工艺。
通过优化合成方法和生产工艺，可以获得高纯度的缬沙坦和氨氯地平，并制备出质量稳定的缬沙坦氨氯地平片。
这种方法不仅能够提高药物的疗效和安全性，还能够降低生产成本，提高经济效益。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片是一种用于治疗高血压和心绞痛的药物，由于其双重作用，广泛应用于临床。
本文将详细介绍缬沙坦氨氯地平片的制备过程。
1. 原料准备
缬沙坦和氨氯地平是制备缬沙坦氨氯地平片的主要原料。
在制备过程中还需要使用一些辅料，如乳糖、聚乙烯吡咙、羟丙基甲基纤维素、镁硬脂酸、聚维酮、油酸酯类、硅酸镁等。
2. 先制备药物层
首先，将缬沙坦、氨氯地平和辅料混合均匀，成为药物层，其中辅料可以增加药物稳定性和吸收率。
该药物层需要经过干燥和筛选处理，以确保粒度和含量的一致性。
3. 制备包衣层
接着，需要制备包衣层。
包衣层是一层保护药物的外壳，起到保护药物稳定性和缓释的作用。
包衣层是由聚乙烯吡咙、羟丙基甲基纤维素、镁硬脂酸、聚维酮、油酸酯类和硅酸镁等物质混合制成。
这些原料需要经过混合、加热、冷却等多个步骤处理，使其形成均匀的包衣液。
4. 涂覆药物层
包衣层制备完毕后，需要将其涂覆在药物层上形成一个薄膜。
涂覆过程需要使用专用设备，在设备上药物层和包衣层交替涂覆，制备成缬沙坦氨氯地平片。
5. 烘干和包装
缬沙坦氨氯地平片制备完毕后，需要进行烘干处理，以去除水分和残留溶剂。
最后，将缬沙坦氨氯地平片包装成药品。
总的来说，制备缬沙坦氨氯地平片是一个复杂的过程。
在制备过程中需要精确控制药物和辅料的比例，以及各个步骤的条件，使得药品具有高稳定性和一致性。
缬沙坦氨氯地平片的制备是一个综合性的工程，需要使用多种技术和设备，保证药品的质量和效果。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备缬沙坦氨氯地平片是一种用于治疗高血压和冠心病的药物，包括两种活性成分：缬沙坦和氨氯地平。
下面我们将详细介绍缬沙坦氨氯地平片的制备过程。
1. 原料准备：缬沙坦和氨氯地平是缬沙坦氨氯地平片的两种活性成分，需要根据药方中的配方比例准备适量的两种原料。
2. 技术准备：准备所需操作器材和设备，如称量仪器、混合设备、干燥设备、制粒设备、压片机等。
3. 原料称量：按照配方比例，使用称量仪器准确称量所需的缬沙坦和氨氯地平原料。
4. 原料混合：将缬沙坦和氨氯地平原料放入混合设备中，进行混合搅拌，以确保两种原料均匀混合。
5. 干燥制粒：将混合好的原料传输到干燥设备中，进行干燥处理，使原料变成干燥颗粒。
然后使用制粒设备对干燥颗粒进行制粒处理，使其形成适当大小的颗粒。
6. 压片成型：将制粒好的颗粒传输到压片机中，使用合适的模具进行压制，使其成型为片剂。
7. 检验质量：从制得的片剂中取出样品，进行药物质量的检验，如外观、含量、溶解度、稳定性等指标的测试。
8. 包装封闭：对符合质量标准的片剂进行包装和封闭，以确保片剂的质量保持稳定，并防止外界杂质的进入。
缬沙坦氨氯地平片的制备过程涉及多个环节，需要在洁净的场所进行操作，严格控制每个操作步骤的质量和规范性。
制备过程中还需要进行质量检验，以确保最终制得的药物符合规定的标准。
制备完成的片剂要进行包装和封闭，保证其质量稳定和外界环境的隔离，以便于储存和使用。
需要注意的是，缬沙坦氨氯地平片的制备过程需要遵守相关的法律法规和规范要求，确保生产过程的安全性和药物质量的稳定性。
只有按照规定的程序和要求进行制备，才能保证药物的有效性和安全性。
抗高血压药缬沙坦的合成
抗高血压药缬沙坦的合成
张立光;於学良;吴芝园;丁荣敏;俞学炜
【期刊名称】《应用化工》
【年(卷),期】2014(0)S2
【摘要】以N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑为原料,将其与N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯反应制得新的中间3-甲基-2-[戊酰基-[4-[2-(1-三苯甲基四唑-5-基)苯基〗苯基〗甲基〗氨基〗丁酸叔丁酯,再在酸性条件下脱保护制得缬沙坦(1),总收率49. 6%。
该工艺路线短,操作简单,后处理容易,副产物较少。
【总页数】2页(P78-79)
【关键词】N-(三苯基甲基)-5-(4’-溴甲基联苯-2-基)四氮唑;N-戊酰基-L-缬氨酸叔丁酯;缬沙坦;合成
【作者】张立光;於学良;吴芝园;丁荣敏;俞学炜
【作者单位】苏州卫生职业技术学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.1
【相关文献】
1.抗高血压药缬沙坦有利护心脑 [J], 傅敏端;
2.缬沙坦联用其它抗高血压药治疗原发性高血压60例疗效观察 [J], 周超;古丽巴哈尔·艾海提
3.联用缬沙坦及其它抗高血压药治疗原发性高血压 [J], 刘瑞丽
4.抗高血压药缬沙坦的合成 [J], 贾庆忠;马桂林;黎文志;姜少灏
5.抗高血压药缬沙坦的新合成方法 [J], 邹江;杨琰;鲁峰;王文峰
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片的制备
缬沙坦氨氯地平片是一种复方口服片剂，主要成份为缬沙坦和氨氯地平，可用于控制高血压症状。
下面将介绍其制备方法。
1. 原料准备
缬沙坦和氨氯地平为本品的主要成份，需保证其纯度满足药品质量标准。
其他辅料如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等也需要准备。
2. 配方设计
根据药品质量标准和需求，设计合适的配方。
以其中缬沙坦为例，每片剂量可为50mg 或100mg，而氨氯地平剂量可为5mg或10mg。
根据所需剂量和片剂规格，确定其他辅料的用量。
3. 制造工艺
（1）缬沙坦和氨氯地平的混粉：将缬沙坦和氨氯地平按一定比例混合，用物料处理机研磨均匀。
（2）制备粘结剂：将羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮在小量水中搅拌，加入微晶纤维素，继续搅拌至均匀，最后加入玉米淀粉继续搅拌，使其成为均匀的糊状物。
（3）混合过程：将混粉和粘结剂放入混合机中，按照一定的时间和速度混合均匀。
（4）压片成型：将混合好的物料放入压片机中，通过双辊式压片机压制成形。
（5）烘干：将压制好的片剂放入干燥室中，通过热风干燥至一定水分含量，得到成品片剂。
4. 质量控制
严格按照药品质量标准对成品片剂进行质量控制，包括外观、含量、溶解度、纯度等项指标的测试。
同时，对原材料和生产过程进行全面监控，确保产品的质量。
综上所述，缬沙坦氨氯地平片的制备是一项复杂的过程，需要仔细设计配方、精心制造，并进行严格的质量控制。
只有保证产品质量，才能更好地满足临床需求。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
化学试剂,2009,31(4),303～304抗高血压药缬沙坦的新合成方法邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3(北京赛科药业有限责任公司,北京 101111)摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。
关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。
缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。
文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。
以上3种方法都是应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环,污染大,危险性高。
本文根据最近专利文献[4]并在其基础上进行了工艺优化。
以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(2);原文献中需要制备化合物2的氢溴酸盐,我们在反应过程中加入缚酸剂制备化合物2的游离碱,不经纯化直接投入下一步反应中。
由化合物2制备N 2(12氧戊基)2N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(4),原文献是先酰化后脱三苯甲基保护;我们在实验中发现,这样的酰化过程经常会伴随脱三苯甲基保护的副反应,不利于反应控制;我们调整了反应的次序,先脱三苯甲基保护得到N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(3),然后再酰化得到化合物4。
在水解的操作中,原文献采用三甲基硅醇钠的方法,成本高,反应条件苛刻;我们采用稀氢氧化钾(浓度<6%)低温(25～30℃)反应的方式来进行水解,取得了不错的结果,产品缬沙坦中手性异构体含量<012%。
整个工艺过程,中间体不经纯化直接投入下一步反应。
合成路线如下所示。
303第31卷第4期邹江等:抗高血压药缬沙坦的新合成方法o1 实验部分111 主要仪器与试剂Y RT23型熔点仪(天津大学精密仪器厂); 1200高效液相色谱仪(安捷伦公司);(L40)K ro2 masil52cellucoat250mm×416mm手性柱(瑞典Akzo N obel公司)。
L2缬氨酸甲酯盐酸盐、2N2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮(浙江新赛科药业有限公司);碳酸钾、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、碳酸氢钠、氢氧化钾、盐酸均为市售分析纯或化学纯。
112 化合物2的合成在250m L三口烧瓶中加入1215g碳酸钾和85m L乙腈,加入511g(3014mm ol)L2缬氨酸甲酯盐酸盐,搅拌,反应015h;加入1617g(3010mm ol) 2N2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑,加热至微微回流。
反应8h,HP LC显示原料<2% (面积归一化法)。
冷却至室温;过滤,用10m L乙腈洗涤滤饼;合并滤液,减压旋蒸,回收乙腈。
剩余物中加入100m L乙酸乙酯,乙酸乙酯层盐水洗(30m L×2)。
乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后过滤,滤液直接用于下一步反应。
113 化合物3的合成将上述乙酸乙酯溶液冷却至10℃以下,滴加15m L10%氯化氢甲醇溶液。
加完后,室温搅拌3h,HP LC表明反应完全后,过滤,滤饼不经纯化直接投入下一步反应。
114 化合物4的合成将上述滤饼加到100m L甲苯中,加入411g 碳酸氢钠,搅拌015h。
冷却至5℃,滴加416m L (3817mm ol)戊酰氯。
加完后室温搅拌30h。
T LC [展开剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=5∶1]检测反应完成后,加入30m L10%碳酸氢钠溶液,室温搅拌4h。
分层,甲苯层用盐水洗(30m L×2),无水硫酸钠干燥后过滤,滤液直接投入下一步反应。
115 缬沙坦(1)的合成向上述滤液中加入516g氢氧化钾溶于90m L水的溶液。
加完后控制温度25～30℃,搅拌6h,T LC[展开剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(乙酸)=915∶015∶011]检测反应完成后,分去甲苯层;水层用甲苯洗涤(30m L×2)。
将水层冷却至0～5℃,用盐酸调节pH至2～3,保持温度<5℃。
滴加盐酸过程中有固体析出,加完盐酸后,保持0～5℃搅拌015h。
过滤。
滤饼用10m L 冰水洗涤。
晾干后得到类白色固体,即缬沙坦粗品,重约10g。
将得到的缬沙坦粗品用乙酸乙酯重结晶,烘干后,得到约615g白色固体,m1p1 106～110℃(文献[5]值:105～115℃),总收率4918%。
HP LC测定有关物质<1%,手性异构体<012%,含量>99%(氢氧化钠滴定法)。
参考文献:[1]C ARI NI D J,DUNCI A J V,A LDRI NCH P E,et al.N onpep2tide angiotensinⅡreceptor antag onists:the discovery of a se2 ries of N2(biphenylmethyl)imidazoles as potent,orally active antihypertensives[J].J.Med.Chem.,1991,34:25252 2547.[2]贾庆忠,马桂林,黎文志,等.抗高血压药缬沙坦的合成[J].中国医药工业杂志,2001,32(9):3852387.[3]BUH LM AYER P,FURET P,CRISCI ONE L,et al.Valsartan,a potent,orally active angiotensinⅡantag onist developedfrom the structurally new amino acid series[J].Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4:29234.[4]I VIC A C,M LADE N L,STEFANI JA K,et al.Process for pro2duction of(S)2N2pentanoyl2N2[[2′2(1H2tetrazole252yl)[1, 1′2biphenyl]242yl]methyl]2L2valine:W O,2005/049586 [P].2005206202.[5]PETER B,FRANZ O,TI BUR S.Acyl com pounds:US,5399578[P].199523221.N ew method for synthesis of antihypertensive drug valsartan ZOU Jiang,Y ANG Yan,LU Feng,WANG Wen2feng3(Beijing Second Pharmaceutical C o.,Ltd.,Beijing101111,China), Huaxue Shiji,2009,31(4),303～304Abstract:The reaction of2N2trityl252(4′2methylbiphenyl222yl) tetrazole with L2valine methyl ester hydrochloride resulted in the formation of N2[[2′2(2N2trityl2tetrazol252yl)[1,1′2biphenyl]242 yl]methyl]2L2valine methyl ester.Rem oval of the trityl protect2 ing group produced N2[[2′2(1H2tetrazol252yl)2(1,1′2biphenyl)2 42yl]2methyl]2L2valine methyl ester.Acylation of N2[[2′2(1H2 tetrazol252yl)2(1,1′2biphenyl)242yl]2methyl]2L2valine methyl ester with pentanoyl chloride resulted in the formation of N2(12 ox opentyl)2N2[[2′2(1H2tetrazol252yl)2(1,1′2biphenyl)242yl] methyl]2L2valine methyl ester.The reaction of N2(12ox opentyl)2 N2[[2′2(1H2tetrazol252yl)2(1,1′2biphenyl)242yl]methyl]2L2 valine methyl ester with K OH led to the formation of valsartan, the total yield of which was4918%.K ey w ords:valsartan;angioten sinⅡreceptor antag onists;syn2 thesis403化 学 试 剂2009年4月。