伊维菌素的驱虫应用研究进展

伊维菌素(1vermectin)是我国研制的二类新兽药，系阿维菌素B，的二氢衍生物，现已广泛应用于猪、牛、羊、马、兔及家禽等动物的线虫、螨、蜱、虱、蝇蛆等体内外寄生虫病，对多种寄生虫均具有驱杀作用，是人们公认的具有广谱、高效、安全、残留少、无抗药性的抗寄生虫新型良药。

1 研制概况

伊维菌素(国外商品名为Ivemec，进口商品名害获灭) 是一种大环内酯类抗生素阿维菌素(Avermectins)的衍生物。阿维菌素是Burg等(1979)首次从日本静岗地区土壤样品中分离出一株放线菌的肉汤发酵产物。这种放线菌属于链霉菌属，但在形态上与其它链霉菌不同。鉴于其发酵产物具有驱虫作用，故命名为阿维链霉菌(Streptomyces avermi-tills)。这种天然物质经质谱仪分析，它含有两类化合物，分别称为阿维菌素A和B，每一类中又有两个亚类，分别称为1和2，每一亚类又含有5％～10％的低级同系物，其主要成分以字母a表示，次要成份以字母b表示，因而阿维菌素是8种成分即A1。、A1b＼A：，A：b＼B，，B1b、B2a、B：。的混和物。这8种成分都具有抗虫活性，但其中以B1a的活性最强，因而对这一成分的氢化衍生物(22，23—二氢阿维菌素B，。)及其同系物(22，23—二氢阿维菌素B1b 的驱虫活性进行了最广泛的研究。B1a分子式为：C48H7401，，分子量：875．1；BIb，C47H72014，分子量：861．1。这两种成分的混合物被命名为伊维菌素，其中B1a含量约80％，Blb含量约20％。该药首先由美国默沙东药厂研制生产并申请专利。在我国，默沙东药厂也申请了药品登记，经农业部、卫生部批准，在我国进行了对牛、羊、猪等家畜和家禽及人的寄生虫病临床试验。经试验，再次证实驱虫效果好，随后就在我国办理了兽药登记许可证。药品专利保护期满后，北京农业大学(现中国农业大学)新技术开发总公司首先成功地生产了阿维菌素的粗制品——灭虫丁，以后更名为阿福丁、虫克星、阿维锐克、阿力佳等，都是阿维菌素的别名。阿维菌素纯品为白色或淡黄色结晶粉末，溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂，在水中几乎不溶解，在紫外237，245，253±2nm波长有最大吸收峰。其后，通过不断努力，大幅提高了发酵效价，伊维菌素制品也研制成功，现全国已有多家兽药厂、制药厂生产。在药物剂型上，不但有注射剂，还有片剂、粉剂、胶囊、口服液、软膏、搽剂等，都已相继投放市场。

2 药理作用

线虫和节肢动物等害虫存在以γ-氨基丁酸(GABA)为递质的神经传导系统，GABA功能是传递抑制性神经信号，对调节神经机能起重要作用。Wang和Pong经大量试验证明，伊维菌素对线虫的作用是阻滞虫体神经系统中的中间神经元与运动神经元间的传导，这种阻滞作用正是通过加强GABA的作用来实现的，它使靶动物体内促使GABA释放增加，使GABA 与突触后细胞上的受体结合能力加强，从而提高了突触后细胞膜上的正常休止位能，使神经难以将刺激传递给肌肉，使肌肉细胞不能收缩，虫体发生驰缓性麻痹而死。伊维菌素的这一作用又可被GABA拮抗剂苦味毒(Cl—管阻断剂)所逆转。

家畜和其他经济动物如哺乳类动物，它们与无脊椎动物的一个重要区别是：在哺乳动物中中枢神经系统是受GABA调节的，而主要外周神经的传递介质是乙酰胆碱，不受伊维菌素的影响，虽然在中枢神经系统内也存在GABA的神经传导系统，但伊维菌素难以通过哺乳动物的血脑屏障，所以当使用一般治疗量时对哺乳类动物是十分安全的，不会产生毒副作用。对无脊椎动物来说，GABA是调节外周肌肉，因而产生较强的抗寄生虫作用。

伊维菌素对多数线虫和节肢动物杀灭作用较强。现有资料表明，对于驱除畜禽的毛圆科、圆形科、后圆科、小杆科、蛔科、尖尾科、丝虫科、毛首科、吸吮科、网尾科等线虫效果均佳，有的对其成虫阶段有效，有的对其幼虫阶段有效，有的对整个发育阶段都有效。例如犬心丝虫成虫，猪肌肉中未成熟的旋毛虫对高剂量的伊维菌素不敏感，但犬心丝虫的幼虫和小肠内旋毛虫的成虫对伊维菌素又极敏感。值得一提的是，有些线虫的第四期幼虫长期居留于

组织中，对机体的危害十分严重，多数驱虫药对第四期幼虫无驱杀作用，而伊维菌素对其却有很高的驱杀效果。另外，对其它驱虫药产生耐药性的寄生虫，对伊维菌素却很敏感，伊维菌素不易使寄生虫产生耐药，陛。

伊维菌素对节肢动物的杀虫应用最为普遍，对牛、羊鼻蝇蚴病，各种家畜的疥螨、痒螨、血虱、禽膝螨作用较好，但对毛虱只有中等的杀灭效果。对受蜱侵袭的家畜，伊维菌素一般不立即引起蜱的死亡和脱落，但可阻止其吸血、蜕皮和繁殖等生命活动，而且对不同的蜱作用也不一样，对牛微小牛蜱、无色牛蜱的作用明显，能完全控制该蜱达21天，防止其侵袭，但对某些蜱，如耳蜱属，常用剂量的伊维菌素不敏感。

由于伊维菌素的抗寄生虫作用是通过GABA递质进行的，而扁形动物、细菌和放线菌等虫体和菌体内不存在作为神经冲动的GABA递质，所以伊维菌素对吸虫、绦虫、细菌、放线菌等不具有活性作用。

伊维菌素给药根据剂型不同，可采取皮下注射、口服或外用，牛、羊、兔、禽的剂量均为0．2mg／kg体重，猪0．3mg／kg体重，但不可静注或肌注。皮下注射吸收速率较快，注射后第2天血药浓度即达峰值，然后逐渐下降。体内分布主要在脂肪中残留，其次为肝、肌肉和肾，脑组织中的药物浓度最低。在皮下注射7天后，全部组织中的残留量均达峰值，注射给药4天后排虫在98％以上。口服给药12小时开始排虫，30小时左右累计排虫95％以上。皮肤给药大致与皮下注射相当，当皮肤有破损时吸收较快而完全，完整无损的皮肤吸收较慢。伊维菌素在体内常以原形或以其代谢产物形式，由体内经粪便排出，仅0．5％至2％的量经尿排出。

3 毒理学研究

伊维菌素毒性反应较低，治疗剂量对各种畜禽十分安全，其安全指数(中毒量／有效量)可达50，是其它驱虫药物难以比拟的。使用30倍治疗量(6mg／kg体重)给牛皮下注射，仍未见中毒症状，40倍治疗量(8mg／kg体重)时牛出现明显中毒症状。用10倍治疗量(2mg ／kg体重)给犬内服无中毒症状，25倍治疗量(5mg／kg体重)见瞳孔散大和震颤，50倍治疗量(10mg／kg体重)时中毒症状明显，但用100倍治疗量(20mg／kg体重)时也未见死亡。但对于伊维素的粗制品阿福丁(虫克星)来说，安全范围相对较窄，甘肃宋建国(1994)给犬内服2mg／kg体重的虫克星引起明显中毒，出现精神沉郁，饮、食欲废绝、呕吐、口吐白沫，全身肌肉间歇性震颤，头部水肿，结膜充血等，说明药物的纯度对用药安全性影响较大。广西黄仁彬(1999)对兔和豚鼠用伊维菌素搽剂皮肤给药，兔用药分别为267mg／kg体重和89mg／kg体重，分别是正常治疗量的1335倍和445倍，结果267mg／kg体重组24小时出现轻度震颤，运动失调，厌食等中毒症状，呼吸、心率、瞳孔对光反射正常，至36小时症状最明显，48小时后症状减轻，72小时后症状消失。也未见有皮肤水肿、渗出、溃烂等皮肤局部反应。给豚鼠100mg／kg体重和25mg／kg体重(分别为正常给药量的500倍和125倍)。每天给药1次，6小时后用水洗去残留受试物，如此连续45天，未见有明显的中毒症状，停药14天后的血液学和血液生化各指标与相应的空白对照组比较均无显著差异，对心、肝、肾、脾等脏器系数无明显影响，涂药部位也无明显的组织病理学改变。毒性试验表明，各种畜禽中大多安全，但马对伊维菌素较为敏感，内服3mg／kg体重剂量可使马的瞳孔散大，12mg／kg体重时中毒症状严重。发现中毒用印防己毒解救。

伊维菌素对妊娠畜的毒性也很小，治疗量均未见异常，以2倍治疗量给妊娠牛皮下注射3次，未见胎儿异常。以2．5倍治疗量给犬内服4次，也未见致畸作用。给妊娠的啮齿动物和兔使用伊维菌素，只有当剂量接近或达母体中毒时，才可能使胎儿发育异常。

伊维菌素的药物代谢动力学研究的报道还较少，但其用药量小，安全范围大，驱虫效果好是该药的主要特点，现已在各种畜禽的寄生虫病的防治工作中得到了推广应用。为了保证畜禽产品对人的安全，有关专家提醒人们注意以下几点：①无论何种畜禽用药，都必须在用