胃肠动力调节药在功能性胃肠病重叠治疗中的应用

ＤＯＩ：１０畅３７６０／ｃｍａ畅ｊ畅ｉｓｓｎ畅０３７６－２４９１畅２０１４畅２１畅０２０作者单位：５１０１２０广州，中山大学孙逸仙纪念医院消化内科通信作者：钟英强，Ｅｍａｉｌ：ｚｈｏｎｇｙｉｎｇｑｉａｎｇ＠２１ｃｎ畅ｃｏｍ・天津田边—继续医学教育园地・胃肠动力调节药在功能性胃肠病重叠治疗中的应用刘思雪　钟英强 功能性胃肠病（ＦＧＩＤ）是一组以胃肠道症状为主要临床表现、而无器质性改变的功能性疾病，可涉及整个胃肠道。

目前国际上广泛采用罗马Ⅲ标准对其进行分类，将成人ＦＧＩＤ分为６大类２８种疾病，儿童ＦＧＩＤ分为２大类１７种疾病［１］，其中以功能性消化不良（ＦＤ）和肠易激综合征（ＩＢＳ）最为常见。

胃肠动力调节药在ＦＧＩＤ重叠治疗中应用广泛。

一、ＦＧＩＤ的症状重叠现象与发生机制流行病学资料显示ＦＧＩＤ症状重叠的现象非常普遍，２／３的ＦＧＩＤ病例至少有２组或２组以上的功能性疾病。

ＦＧＩＤ症状重叠表现为上消化道症状与下消化道症状的重叠。

日本Ｋａｊｉ等［２］在２６８０例体检的人群中研究胃食管反流病（ＧＥＲＤ）、ＦＤ和ＩＢＳ的患病率及症状重叠发现，ＧＥＲＤ、ＦＤ、ＩＢＳ患者中重叠症的发生率分别为４６畅９％、４７畅６％及３４畅４％。

韩国一项针对社区居民的ＦＤ流行病学调查也显示２７％的ＦＤ患者重叠有其他ＦＧＩＤ［３］；我国Ｗａｎｇ等［４］在广州消化科门诊对３０１４例患者进行问卷调查，发现单一ＦＤ或ＩＢＳ的患病率为１５畅２％和１０畅９％，ＦＤ－ＩＢＳ重叠的比例为５畅０％；姚欣等［５］在北京调查４９２例ＦＧＩＤ患者，发现其重叠ＧＥＲＤ的比例高达１４畅８％；焦阳［６］在天津调查２２５５例ＦＧＩＤ患者，发现单一ＦＧＩＤ患者１７０４例（７５畅６％），２种ＦＧＩＤ重叠者５０６例（２２畅４％），３种ＦＧＩＤ重叠者４２例（１畅９％），４种ＦＧＩＤ重叠者３例（０畅１％）。

ＦＧＩＤ重叠的原因有：（１）ＦＧＩＤ各种类型之间存在共同的病理生理机制。

如内脏高敏感性不止影响一个胃肠道部位，某些ＩＢＳ患者除具有结直肠高敏感性外可同时存在胃排空延迟［７］，１８％的ＦＤ患者除胃高敏感性外还存在直肠高敏感性。

另外，急性感染后ＦＤ和功能性肠病发生率都明显升高，且常见症状重叠，可能与感染导致的黏膜炎性介质增加并扰乱内脏感觉系统相关。

（２）中枢神经系统通过脑－肠轴对胃肠道的调节不如躯体神经系统那样定位准确，且与情感中枢具有广泛的神经联系，因而精神心理障碍可同时使胃肠道多部位出现功能异常。

有研究发现ＦＧＩＤ症状重叠者合并焦虑和抑郁障碍的比例显著高于无症状重叠者［８－９］，提示精神因素可加重胃肠道症状、促进重叠症的发生。

二、胃肠动力调节药的特点与分类胃肠运动是由中枢神经系统（ＣＮＳ）和肠神经系统（ＥＮＳ）共同调节的，二者通过交感、副交感神经和神经－内分泌系统形成双向联系，称为脑－肠轴。

ＥＮＳ是胃肠道管壁内的自主神经系统，含有运动神经元、感觉神经元、分泌神经元和中间神经元，能释放兴奋性和抑制性神经递质并分泌肽类激素，可独立调节胃肠运动、分泌、吸收及感觉功能，也可将胃肠道信息传至ＣＮＳ影响中枢的痛觉感受、情绪及行为。

另一方面，ＣＮＳ接受视觉、嗅觉等肠外信息和肠道感知的信息，整合后也通过自主神经或肽类激素将调控信息传递到ＥＮＳ或直接作用于胃肠效应细胞，发挥中枢控制功能。

这些在胃肠和神经系统双重分布的肽类激素，又称为脑－肠肽。

同时，胃肠平滑肌的各种离子通道的功能状态对胃肠运动也有着深远的影响。

目前一致认为，ＦＧＩＤ是脑－肠轴功能调节与各种离子通道功能紊乱所致，胃肠动力调节药的作用靶点就是该神经－内分泌网络中的神经递质、脑－肠肽及其受体以及各种离子通道，可将其按作用靶点不同进行分类（表１）［１０－１１］。

绝大多数胃肠动力药仅有单向调节作用，因此，对于单向动力障碍的ＦＧＩＤ重叠者，可选用该类药物进行治疗，如ＦＤ＋功能性便秘等；仅有个别药物（如曲美布汀）具有双向调节作用，近几年的研究证明抗抑郁焦虑药物，通过脑－肠轴功能调节和直接作用于胃肠道的５－ＨＴ系统来调节胃肠道的动力与感觉，也起到动力调节药物的作用［１２］，特别对ＦＧＩＤ重叠的治疗起到重要的作用。

三、胃肠动力双向调节药———曲美布汀在ＦＧＩＤ及其重叠中的治疗作用曲美布汀不仅能协调胃肠道运动、调节多种脑－肠肽的释放，还能降低内脏敏感性［１３］，在症状重叠的ＦＧＩＤ治疗中有重要地位，目前已普遍用于ＦＤ和ＩＢＳ的治疗，其他如Ｏｄｄｉ括约肌功能障碍、功能性便秘等中也有应用，对于ＦＧＩＤ症状重叠症的患者，如同时存在高动力及低动力状态，曲美布汀更是具有独家优势。

１畅ＦＤ：ＦＤ与其他ＦＧＩＤ有类似的病理生理机制，包括胃排空延缓、餐后胃顺应性下降、胃高敏感性等。

但是ＦＤ症状与胃排空延缓相关性的研究结果并不一致。

两项荟萃分析显示，包括曲美布汀在内的动力药治疗ＦＤ的有效率明显高于安慰剂组［１４］。

人体药理学试验也证实，曲美布汀能缩短胃排空延缓患者的胃排时间，并减少食物滞留。

国内临床试验显示，与其他胃肠动力药相比，西沙比利、莫沙必利、曲美布汀治疗ＦＤ的效果无明显差异［１５］，但优于多潘立酮和甲氧氯普胺［１６］。

因此，应用曲美布汀治疗ＦＤ与其他ＦＧＩＤ重叠时具有一定的临床依据。

２畅ＩＢＳ：从２０世纪８０年代开始曲美布汀已用于ＩＢＳ的治疗，国内外有多个临床试验证实其对腹泻型、便秘型ＩＢＳ表１　胃肠动力调节药的类型及药理学特点神经递质Ａ．作用于神经递质／受体的胃肠动力药靶受体及药物类型药物举例药理学作用５－羟色胺（５－ＨＴ）５－ＨＴ４受体激动剂替加色罗、西沙必利、莫沙必利、伦扎必利、　普卢卡必利刺激蠕动反射，加快胃、小肠和结肠传输，增　加胃容受性，减弱结肠扩张产生的ＲⅢ型　反射（内脏疼痛指标）５－ＨＴ３受体拮抗剂阿洛司琼、西兰司琼延缓传输，抑制内脏感觉、运动和分泌５－ＨＴ１Ａ受体激动剂丁螺环酮增加容受性乙酰胆碱（Ａｃｈ）Ｍ受体拮抗剂山莨菪碱、阿托品、扎非那新（Ｍ３受体）、达　非那新（Ｍ３受体）抑制平滑肌收缩，增加顺应性多巴胺Ｄ２受体拮抗剂甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利、左舒必利止吐，促进胃肠动力肾上腺素α２受体激动剂可乐定抑制动力，降低紧张度和感觉敏感性，减少　分泌β３受体激动剂ＳＲ５８６１１Ａ（研发中）选择性作用于胃肠道平滑肌，抑制动力γ－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）ＧＡＢＡＢ受体激动剂巴氯芬抑制一过性食管下端括约肌松弛脑－肠肽Ｂ．作用于脑－肠肽／受体的胃肠动力药靶受体及药物类型药物举例药理学作用胃动素胃动素受体激动剂红霉素刺激胃窦收缩，促进胃排空阿片类（如脑啡肽）μ阿片受体激动剂洛哌丁胺抑制肠道分泌和传输，止泻κ阿片受体激动剂非多托嗪、阿西马多林抑制内脏感觉μ阿片受体拮抗剂纳洛酮、甲基纳曲酮、爱维莫潘逆转阿片药物对肠道功能的抑制，缩短　术后肠梗阻时间速激肽类（如Ｐ物质）ＮＫ受体拮抗剂阿瑞匹坦、奈帕坦特、沙瑞度坦、奥沙　奈坦、他奈坦抑制动力和感觉生长抑素（ＳＳＴ）ＳＳＴ２受体激动剂奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽抑制传输，降低敏感性，减少分泌胆囊收缩素（ＣＣＫ）ＣＣＫ１受体拮抗剂右氯谷胺促进胃排空，抑制一过性下食管括约肌　松弛促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）ＣＲＦ受体拮抗剂Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ（研发中）抑制应激相关的胃排空障碍、结肠运动　增加和内脏高敏感性药物类型Ｃ．作用于钙离子通道的胃肠动力药药物举例药理学作用胃肠道选择性钙离子通道拮抗剂匹维溴铵、西托溴铵、奥替溴铵、美贝维林作用于肠道平滑肌细胞的钙离子通道，抑制平滑肌收缩，抑制胃－结肠反射药物Ｄ．胃肠动力双向调节药药理学作用曲美布汀①当胃肠道处于高动力状态时，激活外周胆碱能神经末梢的阿片受体μ、δ与κ，抑制Ａｃｈ释放，减少胃肠道运动；　直接作用于平滑肌钙离子通道，抑制Ｃａ２＋内流，抑制平滑肌收缩。

②当处于低动力状态时，激活外周肾上腺能　神经末梢的阿片受体，抑制去甲肾上腺素的释放，增强平滑肌活动；直接作用于平滑肌钾离子通道，抑制Ｋ＋外　流，使平滑肌静息膜电位升高、去极化产生动作电位频率增加，从而使平滑肌收缩增加。

③通过激活外周阿片受　体，曲美布汀可调节脑－肠肽如胃动素、胃泌素、肠血管活性肽等的释放，抑制胃肠道扩张引起的神经反射，从而　降低内脏敏感性。

的各项症状缓解均有帮助［１６－１７］。

Ｋａｒａｂｕｌｕｔ等［１８］随机选择３９例儿童／青少年使用曲美布汀进行治疗３周后，发现治疗组临床痊愈率明显高于对照组（９４畅９％与２０畅５％）。

但是，与其他胃肠动力药相比，曲美布汀治疗ＩＢＳ并没有显示出独有的优势。

应用美贝维林（１３５ｍｇ，２次／ｄ）或非诺维林（１００ｍｇ，２次／ｄ）治疗ＩＢＳ６～８周后，与曲美布汀相比，ＩＢＳ生活质量量表（ＩＢＳ－ＱＱＬ）评分与疗效无显著性差异［１９－２０］。

３畅功能性便秘：有人曾经对慢性特发性便秘患者开展了一项双盲交叉设计的临床试验，根据结肠传输时间将２４例持续性便秘患者分为“传输正常”（＜４０ｈ）和“传输延缓”（＞４０ｈ）两组，随机选择一组用曲美布汀治疗１个月后，经过足够的药物洗脱时间，再用安慰剂治疗１个月；另一组则先用安慰剂，再用曲美布汀。

结果发现“传输延缓”组的患者经曲美布汀治疗后结肠传输时间可明显缩短，从［（１０５±１９）ｈ至（６０±１１）ｈ，Ｐ＜０畅０５］，餐后结肠推进性收缩数量也明显增加（Ｐ＜０畅０５），与安慰剂相比差异有统计学意义。

而“传输正常”组的患者无论用安慰剂还是曲美布汀治疗，传输时间和结肠活动均没有明显变化。

另外，两组患者纳入试验后排便频率均明显增加（Ｐ＜０畅００１），但曲美布汀和安慰剂之间差异无统计学意义。

试验证明曲美布汀对低动力状态的功能性便秘患者具有治疗作用，同时也说明肠道传输功能正常的便秘患者主要受精神心理因素影响，药物及安慰剂治疗效果相当。

４畅Ｏｄｄｉ括约肌功能障碍：胆囊切除术后患者存在Ｏｄｄｉ括约肌功能障碍（ＳＯＤ），有作者用曲美布汀５０ｍｇ缓慢静脉推注，从推注开始到推注完成后３ｍｉｎ用内镜下测压法测定ＳＯ压力。

结果发现曲美布汀对胆囊切除术后ＳＯＤ具有一定的全面调节作用，无论是何种括约肌动力异常。

钟英强等［２１］对７２例胆囊切除术后ＳＯＤ造成的胆源性腹痛患者随机分为胆舒胶囊治疗组（Ａ组）和胆舒胶囊联合马来酸曲美布汀治疗组（Ｂ组），结果发现治疗６周后Ａ组的平均胆总管直径明显缩小，Ｂ组则无明显变化；Ａ组腹痛缓解的有效率也显著高于Ｂ组（８８畅９％与５８畅４％）。

该试验证明马来酸曲美布汀对胆囊切除术后ＳＯＤ具有良好的治疗作用，拥有临床实用价值。

Ｖｉｔｔｏｎ等［２２］对５９例ＳＯＤ进行前瞻性临床试验，所有患者接受１年的药物治疗，包括曲美布汀和硝酸盐类，治疗１年后发现腹痛完全缓解、缓解超过５０％、缓解低于５０％的比例分别为５０畅８％、１３畅５％和３５畅０％。