第三章 生物转化和影响因素
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点是需要一个氧分子。在这个过程当中还需要 NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与 原物形成复合物，才能完成这一反应过程。
细胞色素P-450 酶系参与的几种反应
（l）脂肪族羟化 （2）芳香族的羟化； （3）双键的环氧化作用； （4） N-脱烷基反应 （5） O-、S-脱烷基反应 （6） N-羟基化反应 （7）烷基金属脱烷基反应 （8）脱硫反应
毒 产物，环氧化物不稳定可重排而成酚类。
物 如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化 的 时，则能形成较稳定的环氧化物。其毒性高于母 生 体毒物。 物
转 化
一、氧化作用
3、4 N- ，O-，S-脱烷基脱烷基反应
氮、氧和硫原子上连接有烷基的毒物，可以发生脱
烷基反应。胺类化合物氨基N上的烷基被氧化 脱去一个烷基，形成醛类或酮类。
三 化的氧化反应
章 化 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些 学 专一性不太强的酶，可催化某些外来化
毒 合物的氧化与还原。
物 肝细胞胞液中还含有单胺氧化酶和双胺
的 氧化酶，可催化胺类氧化，形成酸类和
生 氨。双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉
物 及体内生物胺类的形成，与外来化合物
转 化
代谢转化关系较少。
3、前列腺素的合成中共氧化反应
第
一、氧化作用
三
章 1、脂肪族的羟化
化 脂肪族在体内的羟化往往是末端的或倒数第二 学 个碳原子被氧化成羟基。 毒 例如：有机磷农药八甲磷（schradane, OMPA）末 物 位甲基羟化生成N-羟基八甲磷，后者在体内毒 的 性增高，抑制胆碱酯酶的能力较八甲磷强10倍。
生
物
转 化
第
一、氧化作用
三
物 作用或降低了外源化学物的毒性，但对有
的 的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、
生 致突变和致畸效应，又称为代谢活化
物 转
（metabolic activation）或生物活化。
化 对硫磷，磺胺类药物
第 第一节 生物转化概述
三 章
化
学 经代谢活化生成的活性代谢产物分类：
毒 ①生成亲电子剂；
物 的
②生成自由基；
第三章 化学毒物的生物转化
第一节 生物转化概述 第二节 第一阶段反应 第三节 第二阶段反应 第四节 影响生物转化的因素
Fra Baidu bibliotek
第 三
第一节 生物转化概述
章 生物转化是指外源化学物在机体内经一系
列化学变化并形成其衍生物以及分解产物
化 的过程。或称代谢转化。所形成的衍生物
学 即代谢物。
毒 物 的
生物转化是机体对外源化学物处置的重要 的环节，是机体维持稳态的主要机制。
第 三 （6）N-羟化反应 章 化 羟基化在N原子上进行。 学 毒 物 的 生 物 转 化
第 三
（7）烷基金属脱烷基反应
章 化 学
四乙基铅可在混合功能氧化酶作用下， 脱去一个烷基，形成三乙基铅。
毒
物
的
生
物
转
化
第 三
（8）脱硫反应
章 在许多有机磷化合物经常发生。 化
学
毒
物
的
生
物
转
化
第 2、非微粒体混合功能氧化酶催
转 化
肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起 着重要的作用。
表3-1 生物转化的主要器官和细胞
转化能力 强
中等
器官 细胞
肝脏 实质细胞(肝细胞)
肺脏
肾脏 小肠
clara细胞、Ⅱ型上皮细胞 近曲小管细胞 黏膜内层细胞
皮肤 上皮细胞
弱
睾丸 输精管与支持细胞
第二节 第一阶段反应
生物转化的第一阶段反应主要包括氧化反应、还原反应 和水解反应，各类反应及相应酶的亚细胞分布见表
物 转
有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择 性。
化
第 第一节 生物转化概述
三
章 三、毒物代谢酶的分布
化 在脊椎动物，肝脏是含外源化学物生物转
学 化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻 毒 粘膜、眼及胃肠道。
物 此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、
的 心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血
生 物
细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有 生物转化酶。
第 第二节 第一阶段反应
三 章 一、氧化作用 化 1、微粒体混合功能氧化酶（MFO）催化 学 的反应 毒 又称为细胞色素P-450 酶系单加氧酶 物
的
生
物
转 化
P-450 催化氧化的总反应
底物（RH）+O2+NADPH+H+
产物（ROH）+H2O+NADP=
此类反应由微粒体上的混合功能氧化酶催化。特
生 ③生成亲核剂；
物 ④生成氧化还原剂。 转
化
图3-1 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
第
三 二、毒物代谢酶的基本特性 章
毒物代谢酶对底物的专一性相对较差，一类或
化 一种酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢
学 内源性化学物等。
毒 外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶类 物 合成。
的 生
某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基 酸序列）和活性不同。
物 如-OH、-NH、-SH或-COOH，通常仅导致水
的 溶性的少量增加。
生 第二阶段反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙
物 酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸
转 结合。
化
第 第一节 生物转化概述
三
章 一、生物转化和毒物代谢酶
外源化学物生物转化的另一结果是改变其 化 毒效学性质；其二，便于机体排出体外。 学 毒 大多数情况是生物转化终止了药物的药效
生 物 对于外源化学物或毒物，“生物转化”和 转 “代谢”两个名词常常作为同义词使用。
化
第 第一节 生物转化概述
三 章 一、生物转化的意义
外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为
化 学 毒
两大类，称为第一阶段反应（I相反应）和第二 阶段反应（Ⅱ相反应）。
第一阶段反应包括氧化反应、还原反应和水解 反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，
例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、 脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素H合成酶 （PHS），乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细 胞的髓过氧化物酶。PHS具有两个催化活性：一为环 加氧酶，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物 PGG2，该过程涉及2个氧分子加到花生四烯酸的每个 分子上；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相 应的醇PGH2，它通过外源化学物的氧化来完成。
这些反应过程是先使烷基氧化为经烷基毒物，后者 又分解产生醛或酮。
如：氨基比林的N-脱烷基过程，可以产生甲醛。 二甲基亚硝胺通过P-450的催化作用，进行N-脱烷基 反应，进一步产生有亲电子剂CH 3+（碳宾离子）， 可使DNA发生烷化作用，致癌和致突变。
N-脱烷基反应
O-，S-的脱烷基反应
对硝基茴香醚 O-脱烷基反应
章 2、芳香族的羟化
大多数芳香族毒物被羟化为酚类。
化 例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化为对氨基 学 酚、邻氨基酚或羟基苯胺。 毒
物
的
生
物
转
化
第
一、氧化作用
三
章 （3）环氧化
外来化合物的2个碳原子之间形成桥式结构
化 黄曲霉毒素B1（AFB1）和氯乙烯等含双键的芳 学 香族和烯烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间
细胞色素P-450 酶系参与的几种反应
（l）脂肪族羟化 （2）芳香族的羟化； （3）双键的环氧化作用； （4） N-脱烷基反应 （5） O-、S-脱烷基反应 （6） N-羟基化反应 （7）烷基金属脱烷基反应 （8）脱硫反应
毒 产物，环氧化物不稳定可重排而成酚类。
物 如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化 的 时，则能形成较稳定的环氧化物。其毒性高于母 生 体毒物。 物
转 化
一、氧化作用
3、4 N- ，O-，S-脱烷基脱烷基反应
氮、氧和硫原子上连接有烷基的毒物，可以发生脱
烷基反应。胺类化合物氨基N上的烷基被氧化 脱去一个烷基，形成醛类或酮类。
三 化的氧化反应
章 化 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些 学 专一性不太强的酶，可催化某些外来化
毒 合物的氧化与还原。
物 肝细胞胞液中还含有单胺氧化酶和双胺
的 氧化酶，可催化胺类氧化，形成酸类和
生 氨。双胺氧化酶催化的氧化反应主要涉
物 及体内生物胺类的形成，与外来化合物
转 化
代谢转化关系较少。
3、前列腺素的合成中共氧化反应
第
一、氧化作用
三
章 1、脂肪族的羟化
化 脂肪族在体内的羟化往往是末端的或倒数第二 学 个碳原子被氧化成羟基。 毒 例如：有机磷农药八甲磷（schradane, OMPA）末 物 位甲基羟化生成N-羟基八甲磷，后者在体内毒 的 性增高，抑制胆碱酯酶的能力较八甲磷强10倍。
生
物
转 化
第
一、氧化作用
三
物 作用或降低了外源化学物的毒性，但对有
的 的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、
生 致突变和致畸效应，又称为代谢活化
物 转
（metabolic activation）或生物活化。
化 对硫磷，磺胺类药物
第 第一节 生物转化概述
三 章
化
学 经代谢活化生成的活性代谢产物分类：
毒 ①生成亲电子剂；
物 的
②生成自由基；
第三章 化学毒物的生物转化
第一节 生物转化概述 第二节 第一阶段反应 第三节 第二阶段反应 第四节 影响生物转化的因素
Fra Baidu bibliotek
第 三
第一节 生物转化概述
章 生物转化是指外源化学物在机体内经一系
列化学变化并形成其衍生物以及分解产物
化 的过程。或称代谢转化。所形成的衍生物
学 即代谢物。
毒 物 的
生物转化是机体对外源化学物处置的重要 的环节，是机体维持稳态的主要机制。
第 三 （6）N-羟化反应 章 化 羟基化在N原子上进行。 学 毒 物 的 生 物 转 化
第 三
（7）烷基金属脱烷基反应
章 化 学
四乙基铅可在混合功能氧化酶作用下， 脱去一个烷基，形成三乙基铅。
毒
物
的
生
物
转
化
第 三
（8）脱硫反应
章 在许多有机磷化合物经常发生。 化
学
毒
物
的
生
物
转
化
第 2、非微粒体混合功能氧化酶催
转 化
肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起 着重要的作用。
表3-1 生物转化的主要器官和细胞
转化能力 强
中等
器官 细胞
肝脏 实质细胞(肝细胞)
肺脏
肾脏 小肠
clara细胞、Ⅱ型上皮细胞 近曲小管细胞 黏膜内层细胞
皮肤 上皮细胞
弱
睾丸 输精管与支持细胞
第二节 第一阶段反应
生物转化的第一阶段反应主要包括氧化反应、还原反应 和水解反应，各类反应及相应酶的亚细胞分布见表
物 转
有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择 性。
化
第 第一节 生物转化概述
三
章 三、毒物代谢酶的分布
化 在脊椎动物，肝脏是含外源化学物生物转
学 化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻 毒 粘膜、眼及胃肠道。
物 此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、
的 心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血
生 物
细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有 生物转化酶。
第 第二节 第一阶段反应
三 章 一、氧化作用 化 1、微粒体混合功能氧化酶（MFO）催化 学 的反应 毒 又称为细胞色素P-450 酶系单加氧酶 物
的
生
物
转 化
P-450 催化氧化的总反应
底物（RH）+O2+NADPH+H+
产物（ROH）+H2O+NADP=
此类反应由微粒体上的混合功能氧化酶催化。特
生 ③生成亲核剂；
物 ④生成氧化还原剂。 转
化
图3-1 Ⅰ相反应和Ⅱ相反应
第
三 二、毒物代谢酶的基本特性 章
毒物代谢酶对底物的专一性相对较差，一类或
化 一种酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢
学 内源性化学物等。
毒 外源化学物可刺激（诱导）很多生物转化酶类 物 合成。
的 生
某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基 酸序列）和活性不同。
物 如-OH、-NH、-SH或-COOH，通常仅导致水
的 溶性的少量增加。
生 第二阶段反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙
物 酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸
转 结合。
化
第 第一节 生物转化概述
三
章 一、生物转化和毒物代谢酶
外源化学物生物转化的另一结果是改变其 化 毒效学性质；其二，便于机体排出体外。 学 毒 大多数情况是生物转化终止了药物的药效
生 物 对于外源化学物或毒物，“生物转化”和 转 “代谢”两个名词常常作为同义词使用。
化
第 第一节 生物转化概述
三 章 一、生物转化的意义
外源化学物生物转化酶所催化的反应一般分为
化 学 毒
两大类，称为第一阶段反应（I相反应）和第二 阶段反应（Ⅱ相反应）。
第一阶段反应包括氧化反应、还原反应和水解 反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，
例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、 脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素H合成酶 （PHS），乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细 胞的髓过氧化物酶。PHS具有两个催化活性：一为环 加氧酶，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物 PGG2，该过程涉及2个氧分子加到花生四烯酸的每个 分子上；另一是过氧化物酶，将氢过氧化物转变成相 应的醇PGH2，它通过外源化学物的氧化来完成。
这些反应过程是先使烷基氧化为经烷基毒物，后者 又分解产生醛或酮。
如：氨基比林的N-脱烷基过程，可以产生甲醛。 二甲基亚硝胺通过P-450的催化作用，进行N-脱烷基 反应，进一步产生有亲电子剂CH 3+（碳宾离子）， 可使DNA发生烷化作用，致癌和致突变。
N-脱烷基反应
O-，S-的脱烷基反应
对硝基茴香醚 O-脱烷基反应
章 2、芳香族的羟化
大多数芳香族毒物被羟化为酚类。
化 例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化为对氨基 学 酚、邻氨基酚或羟基苯胺。 毒
物
的
生
物
转
化
第
一、氧化作用
三
章 （3）环氧化
外来化合物的2个碳原子之间形成桥式结构
化 黄曲霉毒素B1（AFB1）和氯乙烯等含双键的芳 学 香族和烯烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间