单克隆抗体研究

利用杂交瘤技术制备 的单克隆抗体及其衍 生物，由一个识别一 种抗原表位的 B 细胞 克隆产生的同源抗体 。
以基因工程技术等 高新生物技术为平 台，制备的生物药 物总称 。
我们现在所称的抗体药物或单克隆抗体药物其实就是单克隆抗体和基因 工程抗体的统称，其中主要为基因工程抗体。
鼠源性单抗
嵌合抗体
二、单克隆抗体的发展
它是由一个合成接头共价连接一个单克隆抗体与一个细胞 毒类化学物质构成，这样 ADC 就融合了单克隆抗体对肿瘤相 关抗原的高度特异性和小分子毒性物质对肿瘤相关抗原的毒性 效应，加强毒性物质对肿瘤细胞攻击效率的同时，避免了化学 疗法中毒性物质对正常的组织细胞非特异性杀伤而引起的不良 反应。
双特异性抗体( bispecific antibodies，BsAb)
糖体展示技术和转基因小鼠制备人源性抗体。
三、
抗体-药物共轭体
Hale Waihona Puke Baidu
双特异性抗体 Text
域抗体
单克隆抗体药 物领域
三功能抗体 Text Fc 片段工程抗体 Text
域抗体( domain antibodies，DAbs)
一直到 1989 年，所有的抗体被认为都是由两个重 链和两条轻链组成，两条重链通过二硫键共价连接， 重链由 1 个可变区VH 和 3 个恒定区 CH1 和 CH2 和 CH3 组成，轻链由一个可变区VL和恒定区组成CL， 并且与重链的 CH1 区非共价连接。1989 年，一种新 型抗体首先在单峰骆驼的血清中被发现鉴定，后来在 骆驼家族所有其他种群中都有发现。这种抗体不包含 轻链，重链中不含有 CH1 区。直到今天，这种重链 抗体 的进化优势都不是很清楚，然而仅由重链抗体 的一个重链可变区组成的单域抗体，其广泛的适用性 已经被迅速认可，由于其晶体结构直径 2.5 nm、长4
人源化抗体
人源性抗体
鼠源性抗体
从超免疫的供体中即抗原免疫的小鼠获取脾细胞，再与骨髓瘤 细胞融合，最后对单个细胞进行克隆，培养出能分泌单抗的克隆 细胞。
嵌合抗体
用人源基因代替鼠源单抗的恒定区。这样构建的嵌合抗体不仅保 留了抗原抗体结合的特异性，又大大降低了鼠源单抗的免疫原性。
人源化抗体
由于嵌合抗体异源性仍然很大，因此需要对鼠源抗体进行人源 化改造，进一步人源化的方法很多，主要是重构抗体和表面重塑 技术。
三功能抗体( trifunctional antibodies，TriomAb)
三功能抗体除具有两个不同抗原结合位点，还 具有完整的 Fc 片段，其两个抗原通常是 T 细胞上 的CD3 和肿瘤细胞上的抗原，这使它成为双特异性 单克隆抗体的一种。
Fc 工程抗体( Fc-engineered antibodies)
现在有两种改造 Fc 片段的方法: 基因改造和糖基化改造。 ✓ 基因改造主要是通过丙氨酸扫描、定向突变、基于结构的系统
计算等分子工程学手段改造编码 Fc 片段的DNA。 ✓ 糖基化改造通常是通过改造产生抗体的细胞系或者酵母来实现。
四、单克隆抗体的最新进展
A Human Monoclonal Antibody Targeting Scavenger Receptor Class B Type I Precludes Hepatitis C Virus Infection and Viral Spread InVitro and InVivo
简单来说，双特异性抗体就是可以与两个不同抗原靶点特异性结 合的抗体融合体。
早期对 BsAb 的研究侧重于将一个特异性抗原与效应细胞连接起 来，例如，一个 BsAb 既特异性地与肿瘤细胞上抗原结合，同时 又与 T 细胞上 CD3 抗原或者 NK 细胞上的 CD16 抗原结合，这 样 BsAb 交叉连接了肿瘤细胞与效应细胞，同时激活了效应细胞。
1 抗体的分类 2 单克隆抗体的发展 3 单克隆抗体药物研究领域 4 单克隆抗体药物最新进展
抗体是机体对抗原刺激发生反应，由浆细胞产 生的一种免疫球蛋白。它能特异性地识别相应的抗 原物质并与之反应。抗体药物就其发展历程及制备 技术可分为三类：
多克隆抗体
单克隆抗体
基因工程抗体
用一种包含多种抗原 决定簇的抗原免疫动 物，可刺激机体多个 B细胞克隆产生针对 多种抗原表位的不同 抗体，所获得的免疫 血清实际上是含有多 种抗体的混合物。
人源性抗体
虽然人源化抗体解决了鼠抗体的免疫原性等问题，但生产 人源化抗体仍有很大的困难；人源化过程需大量繁复、昂贵 的电脑模拟，需取代不同的氨基酸以恢复选择性和亲和力， 工作量非常大，并且它总还含有少量鼠源性成分。完全的人 源性抗体才是用于治疗的理想抗体，
目前它主要通过3种途径来研制：噬菌体抗体库技术、核
➢ 重 构 抗 体 就 是 互 补 决 定 区 (eomplementari—ty determining region，CDR)移植，将鼠抗体的CDR移植到人抗体的相应部位。 这样人源化程度可达90％以上，目前该方法是人源化单抗最常用、 最基本的方
➢ 表 面 重 塑 技 术 即 将 鼠 抗 体 框 架 区 表 面 氨 基 酸 的 残 基 (surface amino acid residues，SAR)进行人源化改造。该方法是仅替换 与人抗体SAR差别明显的区域，在维持抗体活性并兼顾减少异源 性基础上选用与人抗体表面残基相似的氨基酸替换。
最近一个新概念的 BsAb 得到了人们的极大关注，它同时结合一 种疾病相关的两个靶抗原，这样BsAb 可以与相同疾病发生途径中 的不同靶点抗原结合，阻滞和中和作用都增强了，而且可以阻断 单抗药物单一靶点疗法中出现的代偿现象。
BsAb 还可以与同一个靶抗原的不同抗原决定簇结合，不仅使亲和 力加强，而且加强了抗体依赖的效应作用如抗体依赖的细胞毒作 用和 / 或补体依赖的细胞毒作用。
nm，因此又被称为纳米抗体。
新技术的应用促进了对这种抗体药物的理解，也 发现了这种小分子抗体的很多优点： ① 具有高亲和性 ② 能够识别普通抗体不能识别或不能接近的抗原 ③ 在严苛的环境下非常稳定 ④ 容易形成聚体形式 ⑤ 易表达
抗体-药物共轭体( antibody drug-conjugates，ADCs)