抗生素PKPD
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0.6
平均药物浓度 (mg/L)
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 48 96 144 192
3-Day 5-Day
240
288
Data on file, Pfizer Inc
时间 (小时）
希舒美® 药代动力学
口服给药后，希舒美®快速吸收入血。 经小肠快速吸收 2～3小时血清浓度达峰值 年龄、抗酸药物不影响吸收
与食物同服不影响吸收
血清药物峰浓度0.4mg/l
500mg，口服后
多房室分布，下降缓慢
Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s
希舒美® 500mg, 每日一次，连服3天
50 20 10
浓度(mg/kg或mg/l)
5
2 1.0 0.5 0.2 0.1 0.05 0.01 0
扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清 MIC90
流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10(天)
化脓性链球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体
时间依赖性杀菌和弱～中等程度 持续效应
时间依赖性杀菌和强持续效应
β内酰胺类、红霉素等老一代大 环内酯类、伊曲康唑
阿奇霉素等新一代大环内酯类、 四环素类、万古霉素、氟康唑
AUC/MIC
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
健康志愿者，口服或静脉给予希舒美® 500mg后的血清药物浓度曲线
Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82
希舒美®药代动力学
健康志愿者口服希舒美®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg， 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度
希舒美® 药代动力学
β内酰胺类和希舒美®的组织穿透性（组织/血清比例） 感染组织 扁桃体、鼻窦组织 肺 中耳渗液 皮肤 β内酰胺类 0.24～0.16 0.31 0.15 希舒美 ＞100 ＞100 ＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度
组织或 给药后 组织或体液 体液 时间 （h） 浓度(μg/g 或μg/ml) 皮肤 72－96 肺 72－6 痰液 a 2－4 痰液 b 10－12 扁桃体 c 9－18 180 扁桃体 c 19 子宫颈 d 0.4 4.0 1.0 2.9 4.5 0.9 2.8 相应的血浆 或血清浓度 （μg/ml） 0.012 0.012 0.64 0.1 0.03 0.006 0.04 组织或体液浓度与血 浆或血清浓度之比 35 ＞100 2 30 ＞100 ＞100 70
肺组织
女性生殖系统组织 扁桃体组织
2.3～8.1
0.27～1.48 0.26～2.0
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
希舒美® 药代动力学
吸收后希舒美®快速分布到组织中。
希舒美®同时也弥散到细 胞外，回到组织间液和血流。 希舒美®不单单分布 在组织间液，同时也在 组织细胞内蓄积。但是 药物在细胞内不受限制。
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
红霉素
N
OH HO CH3 O
HO
HO
OH
希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。 Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.
红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数T＞MIC 最佳参数值T＞MIC 40～50％
希舒美®等新一代大环内酯类
PK/PD参数 AUC24/MIC
最佳参数值 AUC24/MIC = 25
独特的药代，治疗的突破
希舒美®的药代动力学
分子结构
希舒美
CH3 H3C H3C HO N(CH3)2 O CH3 HO O CH3 O CH3 CH3 O CH3 OCH3 O O CH3 CH3 CH3 OH HO CH3 O O CH3 CH3 CH3 O O CH3 OH O CH3 OCH3 O CH3 CH3 CH3 N(CH3)2
MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程
Fra Baidu bibliotek
5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供
了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多
组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。
氟喹诺酮类
浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应
PK/PD参数
AUC24/MIC
最佳参数值（break point） G-细菌 AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍）， 临床治愈率80％，细菌学治愈率82％ SP AUC24/MIC为25～32
大环内酯类
-内酰胺类
T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数
T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型
无PAE时， T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注
有PAE时， T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案
氨基糖苷类
浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 8～12（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐 每日1次给药
希舒美® 药代动力学
成人单剂服用500mg后 生物利用度 37%
峰浓度(Cmax)
0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24) 蛋白结合率 消除半衰期 经尿液排泄
0.4 μg/mL
2.36 μg•h/mL 7%-50% 68 h 4.5%
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
单剂给予希舒美®500mg后
部 位
前列腺 扁桃体
药物衰减率h-1
0.0116 0.0091
半衰期h
60 76
女性生殖系 统
0.0104
67
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
希舒美® 药代动力学
行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度
传统抗生素的药代动力学
吸收 血清 排泄
组织间隙 +/-
细胞
对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没 有浸润到组织细胞。
传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性
组织 扁桃体 窦组织 肺组织 中耳液 组织：血浆比率 0.24 0.16 0.31 0.15
由于传统的抗生素特征性地不 在细胞中蓄积，因此组织浓度一般
抗生素的药代及药效动力学特点
药代动力学：
血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化
药效学：
血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系
传统抗生素的药代动力学特点
时间-血浆浓度变化曲线
这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。 大部分传统抗生素在数小时内被清除。
a:首次给药后2－4小时标本 b:首次给药后10－12小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度 希舒美®浓度 (mg/kg ) 前列腺组织 0.8～2.3
都要比血清浓度低。以ß - 内酰胺类
为例，组织/血清浓度比率低于1.1。
Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
杀菌作用特性 浓度依赖性杀菌和强持续效应 PK/PD参数 AUC/MIC或 Cmax/MIC T＞MIC 抗菌药物 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制 霉菌素、两性霉素B
希舒美® 药代动力学
血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）
和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。
摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。
希舒美® 药代动力学
Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
细胞、组织间液和血流之间的 动力平衡使得组织内保持高而 稳定的浓度。
高而稳定的组织浓度
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
平均药物浓度 (mg/L)
0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 48 96 144 192
3-Day 5-Day
240
288
Data on file, Pfizer Inc
时间 (小时）
希舒美® 药代动力学
口服给药后，希舒美®快速吸收入血。 经小肠快速吸收 2～3小时血清浓度达峰值 年龄、抗酸药物不影响吸收
与食物同服不影响吸收
血清药物峰浓度0.4mg/l
500mg，口服后
多房室分布，下降缓慢
Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s
希舒美® 500mg, 每日一次，连服3天
50 20 10
浓度(mg/kg或mg/l)
5
2 1.0 0.5 0.2 0.1 0.05 0.01 0
扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清 MIC90
流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10(天)
化脓性链球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体
时间依赖性杀菌和弱～中等程度 持续效应
时间依赖性杀菌和强持续效应
β内酰胺类、红霉素等老一代大 环内酯类、伊曲康唑
阿奇霉素等新一代大环内酯类、 四环素类、万古霉素、氟康唑
AUC/MIC
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
健康志愿者，口服或静脉给予希舒美® 500mg后的血清药物浓度曲线
Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82
希舒美®药代动力学
健康志愿者口服希舒美®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg， 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度
希舒美® 药代动力学
β内酰胺类和希舒美®的组织穿透性（组织/血清比例） 感染组织 扁桃体、鼻窦组织 肺 中耳渗液 皮肤 β内酰胺类 0.24～0.16 0.31 0.15 希舒美 ＞100 ＞100 ＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
健康成人口服 希舒美 500mg后的组织浓度
组织或 给药后 组织或体液 体液 时间 （h） 浓度(μg/g 或μg/ml) 皮肤 72－96 肺 72－6 痰液 a 2－4 痰液 b 10－12 扁桃体 c 9－18 180 扁桃体 c 19 子宫颈 d 0.4 4.0 1.0 2.9 4.5 0.9 2.8 相应的血浆 或血清浓度 （μg/ml） 0.012 0.012 0.64 0.1 0.03 0.006 0.04 组织或体液浓度与血 浆或血清浓度之比 35 ＞100 2 30 ＞100 ＞100 70
肺组织
女性生殖系统组织 扁桃体组织
2.3～8.1
0.27～1.48 0.26～2.0
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
希舒美® 药代动力学
吸收后希舒美®快速分布到组织中。
希舒美®同时也弥散到细 胞外，回到组织间液和血流。 希舒美®不单单分布 在组织间液，同时也在 组织细胞内蓄积。但是 药物在细胞内不受限制。
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
红霉素
N
OH HO CH3 O
HO
HO
OH
希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。 Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.
红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数T＞MIC 最佳参数值T＞MIC 40～50％
希舒美®等新一代大环内酯类
PK/PD参数 AUC24/MIC
最佳参数值 AUC24/MIC = 25
独特的药代，治疗的突破
希舒美®的药代动力学
分子结构
希舒美
CH3 H3C H3C HO N(CH3)2 O CH3 HO O CH3 O CH3 CH3 O CH3 OCH3 O O CH3 CH3 CH3 OH HO CH3 O O CH3 CH3 CH3 O O CH3 OH O CH3 OCH3 O CH3 CH3 CH3 N(CH3)2
MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 药代动力学
对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程
Fra Baidu bibliotek
5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供
了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多
组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。
氟喹诺酮类
浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应
PK/PD参数
AUC24/MIC
最佳参数值（break point） G-细菌 AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍）， 临床治愈率80％，细菌学治愈率82％ SP AUC24/MIC为25～32
大环内酯类
-内酰胺类
T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数
T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型
无PAE时， T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注
有PAE时， T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案
氨基糖苷类
浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 8～12（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐 每日1次给药
希舒美® 药代动力学
成人单剂服用500mg后 生物利用度 37%
峰浓度(Cmax)
0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24) 蛋白结合率 消除半衰期 经尿液排泄
0.4 μg/mL
2.36 μg•h/mL 7%-50% 68 h 4.5%
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
单剂给予希舒美®500mg后
部 位
前列腺 扁桃体
药物衰减率h-1
0.0116 0.0091
半衰期h
60 76
女性生殖系 统
0.0104
67
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
希舒美® 药代动力学
行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度
传统抗生素的药代动力学
吸收 血清 排泄
组织间隙 +/-
细胞
对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没 有浸润到组织细胞。
传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性
组织 扁桃体 窦组织 肺组织 中耳液 组织：血浆比率 0.24 0.16 0.31 0.15
由于传统的抗生素特征性地不 在细胞中蓄积，因此组织浓度一般
抗生素的药代及药效动力学特点
药代动力学：
血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化
药效学：
血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系
传统抗生素的药代动力学特点
时间-血浆浓度变化曲线
这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。 大部分传统抗生素在数小时内被清除。
a:首次给药后2－4小时标本 b:首次给药后10－12小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度 希舒美®浓度 (mg/kg ) 前列腺组织 0.8～2.3
都要比血清浓度低。以ß - 内酰胺类
为例，组织/血清浓度比率低于1.1。
Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
杀菌作用特性 浓度依赖性杀菌和强持续效应 PK/PD参数 AUC/MIC或 Cmax/MIC T＞MIC 抗菌药物 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制 霉菌素、两性霉素B
希舒美® 药代动力学
血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）
和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。
摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。
希舒美® 药代动力学
Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
细胞、组织间液和血流之间的 动力平衡使得组织内保持高而 稳定的浓度。
高而稳定的组织浓度
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.