抗生素PKPD
合集下载
什么是抗菌药物的PKPD
药物。
浓度依赖性抗菌药物的杀菌效果主要与药物浓度有关，如氨基糖苷类、喹诺酮类，此时 AUC/MIC 能较好地
预测抗菌药物的临床疗效。临床用药应注意每日给药量，而给药次数在药量足够时可以减少。
非浓度依赖性（时间依赖性）抗菌药物，如 β-内酰胺类，杀菌活性发挥需一定浓度药物维持较长时间，
此时 T>MIC 能较好预测抗菌药物临床疗效，反映了细菌与抗菌药物接触时间对药物效果的影响。
抗菌药物分类
抗菌药物的 PK/PD 分类
主要药效参数
代表药物
治疗目标
时间依赖性（短 PAE）T>MIC
青霉素、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲 增加给药
南、林可霉素
次数
时间依赖性（长 PAE 24h AUC/MIC
或 T1/2）
阿奇霉素、红霉素、克拉霉素、四环素类、 增大药量
万古霉素、利奈唑胺
浓度依赖性
抗菌药物的pkpd分类抗菌药物分类主要药效参数代表药物治疗目时间依赖性短paetmic青霉素头孢菌素类碳青霉烯类氨曲南林可霉素增加给药次数时间依赖性长pae或t1224haucmic阿奇霉素红霉素克拉霉素四环素类万古霉素利奈唑胺增大药浓度依赖性24haucmic或cmaxmic氨基糖苷类氟喹诺酮类甲硝唑两性霉素b高血清浓度t
一、 什么是抗Βιβλιοθήκη 药物的 PK/PD？PK（Pharmacokinetic）是指药物在体内的处置过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。PD（Pharmacodynamics）
是药物不同的药理作用及作用机制，反映药物进入人体后如何作用于人体、产生何种药物治疗作用。
二、 抗菌药物按 PK/PD 的分类：
据抗菌药物杀菌动力学过程不同将其分为浓度依赖性抗菌药物与非浓度依赖性抗菌药物或时间依赖性抗菌
优化抗生素应用方案PKPD介绍
• PD参数（Pharmacodynamic parameters） 药效动力学:研究药物剂量对药效的影响，以及 药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌 的作用
• PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、 代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理 过程
• 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
6
浓度依赖性抗菌药物
• 即其杀菌效能随浓度增加而提高； • 代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布
霉素），喹诺酮类，四环素，克拉霉素， 阿奇霉素，甲硝唑等 • 评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC
美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%
g/mL
100.0
10.0
浓度 浓 度
1.0
3小时点滴
％T>MIC增加30％
MIC
0.1
0
h)
时间 (h)
Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量
Duration 5.延长每次用药的持续时间
11
A. 增加给药剂量
• 通10过00 增加每次给药量可增加%T＞MI2C倍剂量(g)
•
单倍剂量
效果费用比上---不是首先推荐的方法。
(g)
药 –100β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最
物 高血药浓度（Cmax）大幅度提高， MIC
单次剂量
浓 度
16
连续输注
MIC
• PK参数（Pharmacokinetic parameters） 药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、 代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理 过程
• 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents
6
浓度依赖性抗菌药物
• 即其杀菌效能随浓度增加而提高； • 代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布
霉素），喹诺酮类，四环素，克拉霉素， 阿奇霉素，甲硝唑等 • 评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC
美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%
g/mL
100.0
10.0
浓度 浓 度
1.0
3小时点滴
％T>MIC增加30％
MIC
0.1
0
h)
时间 (h)
Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91.
3.增加每天的用药次数 4.增加每次的使用剂量
Duration 5.延长每次用药的持续时间
11
A. 增加给药剂量
• 通10过00 增加每次给药量可增加%T＞MI2C倍剂量(g)
•
单倍剂量
效果费用比上---不是首先推荐的方法。
(g)
药 –100β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最
物 高血药浓度（Cmax）大幅度提高， MIC
单次剂量
浓 度
16
连续输注
MIC
抗生素的PKPD原理大剂量长时间滴注
T>MIC(%)
80
亚胺培南
MIC
60
0.5 q8h 65 52.5 40 30 17.5
1 q8h 77.5 65 52.5 40 30
2 q8h 90 77.5 65 52.5 40
0.5
浓度
40 500mg q8h 1g q8h 2g q8h 20
1 2 4
0 0 5 10 15 20
8
时间(小时)
88.8
88.8
88.9
美诺配南 500 mg 静脉滴注 0.5 小时与 3小时比较
100.0
快速注射 (30 ming/mL)
1.0
MIC
0.1 0 2 4 6 8
时间 (小时)
Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
慢性脑室炎-粘质沙雷氏菌
莫西沙星
7 6 5 浓度(ug/ml) 4 3 2 1
MIC＝0.19 mg/L
血 清： AUC/MIC=199 脑脊液：AUC/MIC=146
0 0 1 2 3 3 4 4 5 时间(h) 7 9 11 13 19 25
蒙特卡罗模拟仿真在PK/PD研究的原理
%T>MIC=LN[(dose*f)/(V*MIC)]×(V/CLT)×(100/DI) AUC/MIC=(dose/CLT)/MIC
绿脓杆菌
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:452
亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
80
亚胺培南
MIC
60
0.5 q8h 65 52.5 40 30 17.5
1 q8h 77.5 65 52.5 40 30
2 q8h 90 77.5 65 52.5 40
0.5
浓度
40 500mg q8h 1g q8h 2g q8h 20
1 2 4
0 0 5 10 15 20
8
时间(小时)
88.8
88.8
88.9
美诺配南 500 mg 静脉滴注 0.5 小时与 3小时比较
100.0
快速注射 (30 ming/mL)
1.0
MIC
0.1 0 2 4 6 8
时间 (小时)
Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.
慢性脑室炎-粘质沙雷氏菌
莫西沙星
7 6 5 浓度(ug/ml) 4 3 2 1
MIC＝0.19 mg/L
血 清： AUC/MIC=199 脑脊液：AUC/MIC=146
0 0 1 2 3 3 4 4 5 时间(h) 7 9 11 13 19 25
蒙特卡罗模拟仿真在PK/PD研究的原理
%T>MIC=LN[(dose*f)/(V*MIC)]×(V/CLT)×(100/DI) AUC/MIC=(dose/CLT)/MIC
绿脓杆菌
International Journal of Antimicrobial Agents 2007;30:452
亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
PKPD在指导抗生素应用
种
庆大霉素
（ G e n ta m y c in ）
卡那霉素 （ K a n a m y c in ）
阿米卡里 （ A m ik a c in ）
妥布霉素 （ T o b ra m y c in ）
奈替来星 （ N e tilm ic in ）
主要特点及评价
用
法
耐药状况日趋严重，葡萄球菌的的耐药率 肌注或静滴
17
大量研究显示：
根据原理制定给药方案，可以达到更有效的 清除病原菌，提高临床治疗效果；
防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性
18
抗菌药物的药代动力学
抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生 理病理状态下对这一动力过程的影响。
抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的 致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是 否可达有效浓度的重要因素。
在发达国家无效抗生素的使用以及 在发展中国家小剂量的使用抗生素 终 将导致耐药菌株的不断增长。
( ,）
16
抗生素疗效的评价
. 临床疗效：即临床治愈率有效率。 . 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清
除。与抗菌药物的最低抑菌度（）和给药 方案有关。 目前认为病原菌的清除率更为重要， 感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的迁延、复发和耐药菌株的产生。
在指导抗生素应用
1
抗菌药物选择压力
2
3
内酰胺类
青霉素类
头孢菌素
非典型 内酰胺类
青霉素 半合成 耐酶
广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 碳青霉烯类:泰能 单环类:氨曲能 氧头孢烯类
PKPD在抗菌药物应用中的指导建议作用讲义
Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24h/MIC90≥100 GPC:AUC24h/MIC90≥30
β内酰胺类
％T>MIC90≥40%～50%
血清中抗菌药物浓度
中毒浓度
致死 量
不同菌株 MIC(ug/ml)
25ug/ml
治 疗 安 治疗浓度 全 范 围
最小中毒量 极量 常用量
最小有效量
PKPD在抗菌 药物应用中的 指导建议作用
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物
敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选
择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种
类及抗菌药物特点制订
2
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物 治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （ MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用 指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC) 及血药浓度维持时间
时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的4～5倍时杀菌 作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲 目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。
考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一 般情 况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超 过了MIC时，药物的疗效达到最佳。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
《pkpd优化抗生素使用的策略》
PKPD模型
将药代动力学和药效动力学结合起来，描述药物在体内的作用过程和效果。
PKPD 模型在抗生素治疗中的应用
预测抗生素剂量
通过PKPD模型，可以预测不同剂 量下抗生素在体内的浓度和效果， 从而制定合理的给药方案。
优化抗生素使用
通过PKPD模型，可以了解不同患 者对抗生素的响应差异，从而制 定个性化的给药方案，提高治疗 效果并减少不良反应。
评估新药
通过PKPD模型，可以评估新抗生 素药物的疗效和安全性，为新药 的研发提供依据。
PKPD 模型的重要性
01
提高治疗效果
通过优化抗生素使用，可以提高 治疗效果，缩短病程，减少耐药 性的产生。
02
降低不良反应
通过个性化给药方案，可以减少 不良反应的发生，提高患者的治 疗体验。
03
促进抗生素合理使 用
2
不合理的治疗方案可能导致治疗效果不佳，增加 细菌耐药性的产生和患者的治疗负担。
3
不合理的治疗方案还可能导致不良反应和药物相 互作用，对患者身体健康造成潜在威胁。
03
PKPD 优化抗生素使用的 策略
基于 PKPD 模型的个体化给药方案
总结词
根据患者的生理和病理状态，利用 PKPD 模型计算个体化的给药方案，确保抗生素在目标组织中的有效浓度。
对未来研究的建议和展望
进一步研究PKPD模型在特殊人群（如老年人、儿童、孕妇和身体虚弱者） 中的应用，以提高抗生素使用的安全性和有效性。
加强PKPD模型与临床实践的结合，通过大数据和人工智能技术，实现抗 生素使用的智能化和精准化。
拓展PKPD模型的应用范围，不仅局限于抗生素的使用，还可以应用于其 他药物治疗领域，推动医药行业的科技进步。
PKPD在抗菌药物中的应用
药物的浓度、作用时间、作用靶点等 PKPD参数直接影响疗效，因此，根 据PKPD参数调整给药方案，可以提 高抗菌效果。
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
抗菌药物的PKPD与安全性
抗菌药物的PKPD与安全性密切相关，不当的给药方案可能导致药物不良反应和耐药性的产生。
通过监测PKPD参数，可以及时发现药物不良反应和耐药性，从而调整给药方案，降低不良反应和耐 药性的发生风险。
阿莫西林
通过PKPD模型研究其在不同感染类型中的给药 方案。
环丙沙星
通过PKPD模型优化其在动物体内的给药方案。
万古霉素
通过PKPD模型评估其在治疗MRSA感染中的疗效。
03
PKPD在抗菌药物临床应 用中的作用
抗菌药物的PKPD与疗效
抗菌药物的PKPD与疗效密切相关， 通过了解药物的PKPD特性，可以更 好地预测和控制治疗效果。
床用药。
PKPD的研究方法和应用领域
研究方法
体外实验、动物实验、临床试验等。
应用领域
抗菌药物、抗病毒药物、抗肿瘤药物 等。
02
PKPD在抗菌药物研究中 的应用
抗菌药物的PKPD模型
房室模型
将机体划分为几个隔室，描述药物在隔室内的分布、 消除和转化。
药效学模型
将药效学参数与PK参数相结合，预测药物在不同条件 下的疗效。
抗菌药物的PKPD与个体化治疗
抗菌药物的PKPD特性存在个体差异，因此，个体化治疗是必要的。
根据患者的具体情况，如体重、年龄、肝肾功能等，制定个性化的给药方案，可以提高治疗效果，降低不良反应和耐药性的 发生风险。
04
PKPD在抗菌药物研发中 的作用
抗菌药物研发中的PKPD模型选择
模型选择
根据抗菌药物的特性，选择合适的PKPD模型，如药代动力学模型、药效动力学模型等， 以描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
抗生素按PKPD值的分类
浓度依赖型和时间依赖型抗菌药物简介
药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）：简称药动学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。
药物效应动力学（Pharmacodynamics，PD）：简称药效学，主要研究机体对药物的处置的动态变化。
过去对PK与PD多是分隔看待，实际上这两个过程是同时进行着，并且有着互相的联系。
PK/PD旨在研究某一给药剂量的时间-效应过程。
PK/PD研究已成为现代药物治疗学的热点。
依据不同抗菌药物PK/PD参数，即其抗菌活性与血药浓度或作用时间的相关性，抗菌药物分为浓度依赖性、时间依赖性且半衰期较短、时间依赖性且抗菌活性持续时间较长者（如抗菌药物后效应，PAE）三种，此种分
注：①C：药物浓度②t1/2：半衰期③MIC：药物最小抑菌浓度④PAE：抗菌药物后效应⑤T>MIC：指给药后，血药浓度大于MIC 的时间⑥酮内酯：第三代大环内酯类抗生素，对耐大环内酯的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌等均有较高效价的抗菌活性，代表药物泰利霉素、喹红霉素正处于临床试验阶段。
抗生素给药周期PKPD
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素：T>MIC%>50%
60 40 20
头孢菌素
0 0
20
40
60
80
100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
药效学及药代动力学重要参数
-时间依赖型的抗生素
100 80
有效的细菌清除：
青霉素：T>MIC%>40% 头孢菌素： T>MIC%>50%
2g*q12h
2g杆菌
阴沟肠 杆菌
不动杆 菌属
铜绿假 单胞菌
嗜麦芽窄食 单胞菌
根据PK/PD原则制定给药方案
已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值
药物 β内酰胺类 参数 血药浓度超过MIC的时间至少为2次给 药间期的50%，以使T＞MIC的时间尽可 能的长 治疗敏感性较差的细菌感染时应使血 药浓度持续高于MIC， 应使AUC24/MIC≥75。由于本类药物有 较长的抗生素后效应（PAE） 应使Cmax/MIC≥8 治疗严重感染时应AUC24/MIC≥125， Cmax/MIC≥8；治疗肺炎链球菌肺炎时 AUC24/MIC应为25-63 给药次数 1日多次给药
青霉素
60 40 20
头孢菌素
0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
肺炎链球菌感染动物的模型
根据PK/PD原则看舒普深给药方案
对于临床常见耐药率较高的革兰阴性杆菌感染
——舒普深所含头孢哌酮的PK/PD参数比较
T>MIC90(%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
T>MIC
重症感染抗生素PKPD目标新认识
细菌耐药已成为全球关注的焦点
• 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为 导致患者发病及死亡的重要原因16
• 美国：2015.03已实施抵抗耐药细菌威胁 计划17
WHO：近三十年以来，无一新型抗生素被研制出来18
抗生素耐药性是“当今 世界面临的最紧迫的 公共卫生问题之一” “尽一切力量确保抗生 素的有效性”
18. WHO. 2014年全球耐药报告. http
二、抗生素预防细菌突变的PK/PD目标
重症感染抗生素PKPD目标新认识
抗生素PK/PD目标设置的依据
1. 临床疗效：即临床治愈率/有效率。 2. 病原菌清除：病原菌从病灶或血液中的清除。与抗菌药
物的最低抑菌度（MIC）和给药方案有关。
重症感染抗生素PKPD目标新认识
Vincent JL, et al. JAMA 2009;302(21):2323–2329 Vincent JL,et al. Crit Care Med 2006;34(2):344–353 Kaukonen KM,et al. JAMA 2014;311(13):1308–1316 Stevenson EK,et al. Cri重t C症a感r染e抗M生e素dP2K0P1D4目;标42新(认3)识:625–631
PK --- 主要参数考虑
Vd： 分布容积（volume of distribution ） CL： 清除率（clearance ） Cmax：最高血药浓度 （ mg/L ）
（Maximum plasma Concentration）
Cmin：最低血药浓度（ mg/L ）
（Minimum drug concentration ）
➢ 严重感染导致的严重脓毒症和脓毒性休克是重症患者发病率和死亡率 的突出原因；
抗菌药物PK-PD与治疗优化
抗菌药物PKPD与治疗优化让我们了解一下抗菌药物PKPD的含义。
PKPD是Pharmacokinetics（药代动力学）和Pharmacodynamics（药效动力学）的缩写。
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效动力学则是研究药物对生物体的作用和效果。
抗菌药物PKPD的研究，主要是探讨药物在体内的浓度与对细菌的杀菌效果之间的关系。
某患者因肺部感染就诊，医生初步判断为革兰氏阳性菌感染。
在未进行细菌培养和药敏试验的情况下，医生根据经验选择了左氧氟沙星（Levofloxacin）作为治疗药物。
治疗初期，患者症状有所缓解，但随后病情再次恶化。
医生重新审视了治疗方案，并对患者进行了细菌培养和药敏试验，结果显示患者感染的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），对左氧氟沙星已产生耐药性。
1. 按照药代动力学特点选择合适的给药剂量和频率。
例如，对于具有较长半衰期的药物，可以采用每日一次的给药方式，以保持稳定的血药浓度。
3. 考虑药物的相互作用，避免与其他药物合用时出现不良反应。
4. 对于耐药性较为严重的细菌感染，可以考虑采用联合用药的方式，以提高治疗效果。
5. 密切监测患者的生理指标和药物不良反应，及时调整治疗方案。
重点和难点解析：在上述文档中，有几个关键细节需要重点关注。
抗菌药物的选择是基于患者的感染类型和细菌的耐药性。
药物剂量的调整和给药时间的安排对于治疗效果至关重要。
药物的相互作用、耐药性的联合用药以及患者的生理指标和药物不良反应的监测也是治疗过程中需要密切关注的方面。
药物剂量的调整和给药时间的安排也是治疗过程中的重要环节。
根据药物的药代动力学特点，选择合适的给药剂量和频率可以确保药物在体内达到有效的杀菌效果，并减少药物不良反应的发生。
例如，对于具有较长半衰期的药物，可以采用每日一次的给药方式，以保持稳定的血药浓度。
同时，根据细菌的生长周期来调整给药时间，可以使药物在细菌繁殖期间达到有效的杀菌效果。
重症患者与抗生素pkpd的使用
Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock
分布容积有限 无法主动转运以通过从血浆透析膜 对细胞内致病菌无活性 通过肾脏代谢
亲脂性
大环内酯类 氟喹诺酮类 四环素类 氯霉素 利福平 替加环素
分布容积大 可自由扩散以通过从血浆透析膜 对细胞内致病菌有活性 通常通过肝脏代谢
药物的分子大小 · 分子量大导致穿透率低 表观分布容积(Vd) · 受到药物的脂溶性、蛋白结合率影响。药物的脂溶性越低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小
Time (hours)
8 6 4 2
4 8 12 24
8 6 4 2
4 8 12 24
Log10 Number of organisms
Log10 Number of organisms
Log10 Number of organisms
不充分的抗感染治疗和高死亡率相关
血流感染
NP/VAP
Ibrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.
超级细菌ESCAPE
E：肠球菌VRE S：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA） C：梭状芽孢杆菌（CDAD） A：鲍曼不动杆菌CRAB PDRAB P：铜绿假单胞菌CRPA PDRPA E：肠杆菌CRE克雷伯菌属CRK
分布容积有限 无法主动转运以通过从血浆透析膜 对细胞内致病菌无活性 通过肾脏代谢
亲脂性
大环内酯类 氟喹诺酮类 四环素类 氯霉素 利福平 替加环素
分布容积大 可自由扩散以通过从血浆透析膜 对细胞内致病菌有活性 通常通过肝脏代谢
药物的分子大小 · 分子量大导致穿透率低 表观分布容积(Vd) · 受到药物的脂溶性、蛋白结合率影响。药物的脂溶性越低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小
Time (hours)
8 6 4 2
4 8 12 24
8 6 4 2
4 8 12 24
Log10 Number of organisms
Log10 Number of organisms
Log10 Number of organisms
不充分的抗感染治疗和高死亡率相关
血流感染
NP/VAP
Ibrahim EH et al. Chest. 2000;118:146-155. Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med. 1996;22:387-394. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.
超级细菌ESCAPE
E：肠球菌VRE S：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA） C：梭状芽孢杆菌（CDAD） A：鲍曼不动杆菌CRAB PDRAB P：铜绿假单胞菌CRPA PDRPA E：肠杆菌CRE克雷伯菌属CRK
PKPD及抗生素合理使用
应用：适度增加给药剂量
谢谢！
谢谢欣赏
➢ 药时曲线下面积〔Area under curve,AUC〕坐标轴与药-时 曲线围成的面积，反映药物的吸收程度.
抗生素的PK-PD分类
1. 时间－依赖性(Time-dependent):杀菌率在低倍MIC时即已饱 和(通常4～5*MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加 ，主要参数为T>MIC〔%〕，如β-内酰胺类，大环内酯类(阿 奇霉素除外)、克林霉素等。
抗生素PK/PD理论的临床应用
• 时间依赖性抗菌药物T>MIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药
时间依赖性抗生素
一、增加给药剂量 增加医疗本钱
费用效果比？-----不是首推的方法
MIC
二、增加给药次数/缩短给药间隔
美平0.5g q8h, iv 60min
VS 0.5g
MIC (mg/L)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 阴沟肠杆菌(96) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244)
2 1 0.25 0.031 0.031
Time>MIC (%) 0.5g q8h
41.5% 54% 79% 100% 100%
Time>MIC (%) 1g q12h
[Drusano G. Unpublished. 经许可使用]
获得美平%T＞MIC 到达40%的TA%
1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌
〔MSSA〕
各给药方
肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌
法均同等
粘质沙雷菌
鲍氏不动杆菌
铜绿假单胞菌
3小时点滴给药有
谢谢！
谢谢欣赏
➢ 药时曲线下面积〔Area under curve,AUC〕坐标轴与药-时 曲线围成的面积，反映药物的吸收程度.
抗生素的PK-PD分类
1. 时间－依赖性(Time-dependent):杀菌率在低倍MIC时即已饱 和(通常4～5*MIC)，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加 ，主要参数为T>MIC〔%〕，如β-内酰胺类，大环内酯类(阿 奇霉素除外)、克林霉素等。
抗生素PK/PD理论的临床应用
• 时间依赖性抗菌药物T>MIC 增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间 或持续给药
时间依赖性抗生素
一、增加给药剂量 增加医疗本钱
费用效果比？-----不是首推的方法
MIC
二、增加给药次数/缩短给药间隔
美平0.5g q8h, iv 60min
VS 0.5g
MIC (mg/L)
铜绿假单胞菌(268) 不动杆菌属(211) 阴沟肠杆菌(96) 大肠埃希菌(365) 肺炎克雷伯菌(244)
2 1 0.25 0.031 0.031
Time>MIC (%) 0.5g q8h
41.5% 54% 79% 100% 100%
Time>MIC (%) 1g q12h
[Drusano G. Unpublished. 经许可使用]
获得美平%T＞MIC 到达40%的TA%
1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌
〔MSSA〕
各给药方
肺炎克雷白氏杆菌 阴沟肠杆菌
法均同等
粘质沙雷菌
鲍氏不动杆菌
铜绿假单胞菌
3小时点滴给药有
抗菌药物的PKPD理论及临床应用简介
给药方案优化：
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
常规：首剂 100mg 后，50mg q12h。 对于低蛋白血症、严重感染、MDR或XDR革兰阴性杆 菌感染者：首剂 200mg 后，100mg qd。
精选ppt
万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：
疗效相关参数：
%T＞MIC
药物 青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类
靶值/% 40~50 60~70 40~50
给药方案优化：
增加给药次数 延长滴注时间
/采用持续静脉滴注
◇◇考虑药物的半衰期，如头 孢曲松（半衰期长），每 12~24 h给药1次就能够持续维 持有效的血浆药物浓度
精选ppt
6
9
9 12 12
增加给药次数
精选ppt
ห้องสมุดไป่ตู้
增加给药次数比增加给药剂量临床疗效更好，所有给药方式中给 予3g q6h ivdrip，%T>MIC的时间最长，其次是3g q8h ivdrip。
精选ppt
背景：针对470株铜绿假单胞菌，比较哌拉西林他唑巴坦 各种给药方式的效果。
目的：计算达到50%T＞MIC *的可能性，研究最佳给药 方式。
指标
MIC 最低抑菌浓度
MBC 最低杀菌浓度 MPC 防耐药突变浓度 MSW 耐药突变选择窗
PAE 抗生素后效应
定义
是抗菌药物对病原体抗菌活性的主要定量参数，是 指在体外培养基中可抑制细菌生长的最低抗菌药物 浓度。
是指可杀死99.9%病原菌所需的最低药物浓度。
防止耐药突变菌株呗选择性富集扩增所需的最低抗 菌药物浓度。 指MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突 变菌株更易被选择性富集。 为PD重要指标，是指抗菌药物与细菌短暂接触后， 细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复 生长仍然持续受到抑制的效应。
抗菌药物的PKPD及临床应用cpp
抗菌药物的PKPD及临床应用什么是PKPD？PKPD是药物学领域中常见的术语，即药动学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的缩写。
药动学研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，而药效学研究药物在生物体内产生的药效和效应的关系。
PKPD的研究旨在寻找药物的最佳用药剂量和使用方案，以提高治疗效果并减少不良反应。
抗菌药物的PKPD特征抗菌药物是指用于预防和治疗细菌感染的药物。
抗菌药物的PKPD特征包括：吸收和分布抗菌药物通常以口服或注射的方式给药，口服给药的药物需要通过胃肠道吸收，而注射药物则可以直接进入循环系统。
抗菌药物在生物体内的分布受到组织亲和力的影响，不同的药物具有不同的组织亲和力和分布系数。
代谢和排泄抗菌药物的代谢和排泄受到肝脏和肾脏功能的影响，肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
一些抗菌药物需要通过肝脏代谢，而另一些抗菌药物则主要通过肾脏排泄。
此外，因为细菌的产生代谢废物和产生生物膜的机制不同，因此一些抗菌药物还表现出针对细菌的特异性代谢和排泄。
药效学特征抗菌药物的药效学特征包括最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration, MBC）、time-kill曲線（Time-Kill Curve）等指标。
MIC指药物浓度最低能够有效抑制细菌生长的浓度，MBC指药物浓度最低能够将活菌静止转变为死亡的浓度。
time-kill曲线则是一种定量描述抗生素杀菌作用的方法，可用于评估药物的杀菌动力学和剂量反应关系。
抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用受到多种因素的影响，包括细菌类型和其对抗菌药物的敏感性、药物的PKPD特征、患者的生理状态和免疫系统状态、药物的毒副作用和耐药性问题等。
适应症不同种类的细菌感染需要选择不同的抗菌药物。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
细胞、组织间液和血流之间的 动力平衡使得组织内保持高而 稳定的浓度。
高而稳定的组织浓度
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（SD）
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
吸收后希舒美®快速分布到组织中。
希舒美®同时也弥散到细 胞外，回到组织间液和血流。 希舒美®不单单分布 在组织间液，同时也在 组织细胞内蓄积。但是 药物在细胞内不受限制。
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
红霉素等老一代大环内酯类 PK/PD参数T＞MIC 最佳参数值T＞MIC 40～50％
希舒美®等新一代大环内酯类
PK/PD参数 AUC24/MIC
最佳参数值 AUC24/MIC = 25
独特的药代，治疗的突破
希舒美®的药代动力学
分子结构
希舒美
CH3 H3C H3C HO N(CH3)2 O CH3 HO O CH3 O CH3 CH3 O CH3 OCH3 O O CH3 CH3 CH3 OH HO CH3 O O CH3 CH3 CH3 O O CH3 OH O CH3 OCH3 O CH3 CH3 CH3 N(CH3)2
抗生素的药代及药效动力学特点
药代动力学：
血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化
药效学：
血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系
传统抗生素的药代动力学特点
时间-血浆浓度变化曲线
这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。 大部分传统抗生素在数小时内被清除。
传统抗生素的药代动力学
吸收 血清 排泄
组织间隙 +/-
细胞
对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没 有浸润到组织细胞。
传统抗生素（典型的-内酰胺类抗生素）的组织渗透性
组织 扁桃体 窦组织 肺组织 中耳液 组织：血浆比率 0.24 0.16 0.31 0.15
由于传统的抗生素特征性地不 在细胞中蓄积，因此组织浓度一般
MIC
Peak to MIC ratio
Time
24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint
Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82.
希舒美® 药代动力学
Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
希舒美® 500mg, 每日一次，连服3天
50 20 10
浓度(mg/kg或mg/l)
5
2 1.0 0.5 0.2 0.1 0.05 0.01 0
扁桃体 前列腺 子宫颈 血 清 MIC90
流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10(天)
化脓性链球菌(A组) 肺炎链球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原体 肺炎支原体
希舒美® 药代动力学
行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度
希舒美® 药代动力学
单剂给予希舒美®500mg后
部 位
前列腺 扁桃体
药物衰减率h-1
0.0116 0.0091
半衰期h
60 76
女性生殖系 统
0.0104
67
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
氟喹诺酮类
浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应
PK/PD参数
AUC24/MIC
最佳参数值（break point） G-细菌 AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC 5倍）， 临床治愈率80％，细菌学治愈率82％ SP AUC24/MIC为25～32
大环内酯类
希舒美® 药代动力学
血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）
和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。
摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。
希舒美® 药代动力学
a:首次给药后2－4小时标本 b:首次给药后10－12小时标本 c:首次给药250mg，bid，q12h d:单次给药500mg后19小时
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50.
希舒美® 药代动力学
希舒美® 500mg单剂给药后4天，各组织中浓度 希舒美®浓度 (mg/kg ) 前列腺组织 0.8～2.3
肺组织
女性生殖系统组织 扁桃体组织
2.3～8.1
0.27～1.48 0.26～2.0
Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871
与食物同服不影响吸收
血清药物峰浓度0.4mg/l
500mg，口服后
多房室分布，下降缓慢
Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s
时间依赖性杀菌和弱～中等程度 持续效应
时间依赖性杀菌和强持续效应
β内酰胺类、红霉素等老一代大 环内酯类、伊曲康唑
阿奇霉素等新一代大环内酯类、 四环素类、万古霉素、氟康唑
AUC/MIC
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
Antibiotic concentration
Area under the curve to MIC ratio
红霉素
N
OH HO CH3 O
HO
HO
OH
希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物 其分子式为 C38H72N2O12，分子量为748.001 希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。 通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。 Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799.
-内酰胺类
T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数
T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率 中性粒细胞减少动物模型
无PAE时， T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注
有PAE时， T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案
氨基糖苷类
浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h） PK/PD参数 Cmax/MIC和AUC24/MIC 最佳参数值为Cmax/MIC= 8～12（药效学折点） 除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐 每日1次给药
希舒美® 药代动力学
对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程
5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供
了药物动力学的理论基础。 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多
组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90 。
都要比血清浓度低。以ß - 内酰胺类
为例，组织/血清浓度比率低于1.1。
Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
抗生素的药效学
抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数
杀菌作用特性 浓度依赖性杀菌和强持续效应 PK/PD参数 AUC/MIC或 Cmax/MIC T＞MIC 抗菌药物 氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制 霉菌素、两性霉素B
健康志愿者，口服或静脉给予希舒美® 500mg后的血清药物浓度曲线