药包材生产现场核查要点及常见问题

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五、 药包材注册申请受理后,由省级食品药 品监督管理部门发出《药包材注册现场核查 通知书》,选派核查员、组织核查组,依据 “药包材生产现场考核通则”的要求,在30 个工作日内完成现场核查。
六、 药包材注册现场核查实行组长负责制, 核查组一般由2~3人组成,核查员须通过省 级食品药品监督管理部门组织的药包材注册 培训;核查员可参加所在辖区内药包材企业 现场核查工作。
企业在二个月内按整改意见完成整改后,报 请市级食品药品监督管理部门安监处组织复查并 将复查意见盖章后寄送省级食品药品监督管理部 门注册处备案。 现场核查末次会议由组长主持,宣读现场考 核结论并将核查情况与企业参加人员交换意见, 如有不同意见可进行解释及说明,必要时核查组 须核实。
十、 现场核查符合要求的,核查组按规定在 企业的成品仓库内抽取供检验用的连续3批样 品封存并填写“药包材注册检验抽样记录 单”;样品数不符合抽样所必须达到的数量 要求时,则不予抽样。 核查组所抽取的连续3批样品的库存量, 必须达到每批样品有5个以上独立完整包装的 要求,才能抽取(特殊品种可特殊处理)。
注册申报资料的要求: 5.与采用申报产品包装的药品同时进行的稳定性试 验(药物相容性试验)研究资料原件: 稳定性试验必须严格按照2005版中国药典规 定的试验条件及要求,模拟上市包装进行试验, 选择有代表性的试验药品,提供近期的试验数据, 并应附试验药品的质量标准;糖浆剂、口服液体 制剂等均应考察“微生物”项目;须注明试验样 品的摆放位置;与申报品种配套试验的药包材产 品(如输液瓶、抗生素瓶、铝箔及复合硬片等) 必须注明其产品名称、批号及生产企业名称等, 并提供其《药包材注册证》复印件。
现场核查时应注重:
1. 企业的厂区环境及布局是否符合要求, 2. 注册产品的生产车间(设备布局是否合理、洁净级别是否 与申报品种的洁净要求一致、动态生产时其设备运行是否 正常、模具是否与申报品种规格一致), 3. 检验部门(仪器是否齐全、性能是否良好、记录是否真实 完整、检验人员现场操作技能情况), 4. 仓储条件(成品库、原料库、辅料库、危险品库), 5. 公用工程系统(净化空气、工艺用水、工艺用气)等。
注册申报资料的要求:
6.申报产品生产厂区总平面图,洁净室(区)平面 图(标明空气洁净度等级),空气净化系统的送 风、回风、排风平面布置图,工艺设备平面布置 图等 。
四、 省级食品药品监督管理部门受理药包材 生产企业的申报资料,并在5个工作日内完成 形式审查。符合要求的,填写《药包材注册 申请受理通知书》;如需补充资料的,填写 《药包材注册申请资料补正通知单》,并一 次性书面通知申请企业。
专业药包材生产企业(特别是小型企业) 的质量管理文件不成一个完整的体系,文件 管理、控制均不到位。
生产管理 :
应注意关注: 批生产记录要求内容完整、清晰、正确。 可能的问题: 边角料的销毁或再利用记录(回料在新料中的 比例)。
质量管理: 应注意关注: 1.标准溶液(如企业自己配制)的管理,审阅 企业《标准溶液管理规范》及标准溶液配制、标定、 复核的记录,并注明标准溶液的使用有效期。 2.产品出厂检验的检测报告及检测原始记录, 要求检测原始记录内容完整、规范、清晰、真实。 3.检测工作中的安全防护要求及设施,如化学 测试室的眼冲洗器、通风柜等。 4.产品留样情况与留样室的环境条件,抽查留 样产品的定期观查记录。
现场抽样:
现场考核通过后,进行现场抽样,应注意关注: 1.每个品种要求有三批以上(含三批)。 2.成品库中包装完整产品的数量应不得少于抽样数量的 5倍。 3.在洁净车间生产的产品在封样时应在相同洁净环境进 行。 4.输液类产品在抽样时要同时抽取同一批次己灭菌装液 (注射用水)产品60个,3批共计180个。 5.抽样单、封条对所抽产品的名称(材质)、规格、数 量等内容信息应完整,并说明现场的抽样状况,样品包装箱 要求封装严密,确保样品的完好与有效性。
质量管理:
可能的问题:
专业药包材生产企业(特别是小型企业)的标 准溶液管理不到位,可能会缺乏标准溶液的配制、 标定、复核记录 检测仪器使用记录不全。
九、 现场核查结束后,由组长组织评定汇总, 作出现场考核结论,填写《药包材生产情况 考核表》,由核查组全体人员签字;如有必 须整改但并不影响最终通过核查的项目,需 填写由核查组长和被核查企业负责人签字、 盖章的书面整改意见一式三份,交企业、市 级食品药品监督管理部门及省级食品药品监 督管理部门各执一份。
设备:
4. 产品出厂检测项目的检测仪器设备(特别是 专项、冷门的出厂检测项目)的配置情况。 可能的问题: 缺少某些专项产品质量检测仪器设备,某些检 测仪器的量程及精度,如拉/压力试验机的力传感器 量程,精度不能满足标准要求。 生产设备无验证方案或设备验证记录不完整。
物料: 应注意关注: 1. 企业应有《原材料合格供应商一览表》并进 行了相应的评价记录。 2. 危险品物料存放的环境条件,其照明灯具、 开关等应有防爆功能,远离生活、生产区,并配备 有符合要求的消防器材。 3. 标签管理: a)内容规范符合要求 b)专人管理、专柜存放,有发放、毁销等使 用记录。
厂房与设施:
4. 百级、万级的注塑生产车间的供料方式应当配备真空 供料设施,以确保洁净室的洁净度等级。 5. 阳性对照检验室(如有)应配备压差计,并保持≥5Pa的负压差,并应全排。 6. 传递窗的窗与窗、物流传送间的门与门应当联锁。 7. 混料间,回料粉碎间的回风系统,应当全排。
可能的问题: 洁净车间空气洁净质量管理规范,是否定期进行洁净度 监测,监测次数,查阅监测记录及监测结果。
三、 企业提出药包材生产注册申请,应按 规定填写《药包材注册申请表》,并按规定 要求提供申报资料和样品。
注册申报资料的要求:
1.申报产品的配方:应明确说明原料及添加剂的化 学名称、牌号、质量标准号(并提供标准复印 件)、来源、在配方中的作用、用量及用量比例 等。 2.申报产品的生产工艺及主要生产、检验设备说明: 应包括工艺流程图(有洁净要求的,必须注明其 洁净范围及洁净级别)、起始原料、有机溶媒、 生产条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操 作步骤等;生产、检验设备按规定的表格填写。
注册申报资料的要求:
4.三批申报产品的生产企业自检报告书:提交距申 报日期一年内生产企业连续3批样品的全部项目自 检报告书原件;如果有委托外单位检验(在规定 的项目内)的项目应当予以说明,并提供委外检 验报告书原件及委托双方签字、盖章的长期(一 年以上)委外协议书。
注册申报资料的要求:
自检报告需按质量标准要求及顺序进行全项 检验,不得缺项;其密度、水蒸汽、乙醛、氯乙 烯单体等必须由企业自行检验,不得委外;报告 中还需注明正确的标准品名、批号、检验依据、 检验数量、检验日期、报告日期、检验及复核人 员的签字、检验部门专用章原件等。 委外检验的红外光谱项目必须提供原始图谱, 如复合材料及不同原材料的塑料瓶身、瓶盖等还 需提供多张图谱。
一、 按照国家食品药品监督管理局第13号令 的要求,省级食品药品监督管理部门负责辖 区内:
1.药包材注册申请(生产申请、再注册申请和补充 申请)的受理工作; 2. 注册申报资料形式审查工作; 3. 组织并参与现场核查工作; 4. 药包材生产、使用的日常监督管理工作; 5. 组织抽样、检验工作。
二、省级食品药品监督管理部门药包材注册 现场核查员负责对注册申报资料进行真实性 审查及技术审查、注册生产的现场核查、抽 取并封存供注册检验用的连续3批样品。 国家食品药品监督管理局设置或者确定 的药包材检验机构负责对3批样品的注册检验 工作。 国家食品药品监督管理局设置或者确定 的药包材或者药品检验机构负责对洁净室 (区)的洁净度检测工作。
厂房与设施:
现场考核前企业都会对厂区、道路、厂房等进行整理、 清洁,此时应重点关注: 1. 所生产药包材产品品种是否与生产车间洁净度级别相 适应,人流、物流是否分开,百级洁净区的管理与控制。 2. 洁净车间门厅的除蝇设施,在洁净车间的入口处(最 初洁净区域)、不同洁净级别区域之间应配备压差计,机房 主风机的高/中效、中/低效位置应安装压差计。 3. 洁净车间的洁净气流流向(即送风口、回风口的位 置),一般为顶送、侧回;印刷/复合生产车间应当采用侧 送、顶回的方式。
注册申报资料的要求:
3.申报产品的质量标准:凡已有YBB标准的均须遵 照执行,其申报品种名称须规范,并与质量标准 名称一致,例如:药品包装用复合膜、药瓶等; 若为企业标准的品种,应提供标准草案及起草说 明,其格式应符合国家食品药品监督管理局YBB 系列标准的格式,并使用其术语和计量单位。
注册申报资料的要求:
如申请再注册的药包材产品“变更执行YBB标准”未 办理补充申请的,均按国家食品药品监督管理局食药监注 函【2006】65号“关于药包材再注册等有关问题的复函” 文的要求办理。 其主要内容和填写方法为:再注册产品涉及变更执行 YBB系列标准的,申请人可连同再注册申请一并提出,但 必须在《药包材再注册申请表》第9项中予以注明,并在 第10项“补充申请事项或者其他变更申请”中填写“变更 执行YBB标准”,“审批情况”项目选择“未批准”, “受理号”、“批件编号”项目不用填写。除提供再注册 申报资料外,还应当提供变更药包材标准补充申请所要求 的其他申报资料。
质量/技术文件审查: 应注意关注: 1. 质量体系文件是否完善,审查其: —— 充分性(全面性) —— 适宜性(可操作性)。 2. 文件的审批是否规范。 3. 产品标准、技术文件是否现行有效。 4. 企业应具备正确的、必要的作业指导书(如 工艺规程、操作规程和检验规程等)。
质量/技术文件审查:
可能的问题:
设备:
生产企业比较重视生产设备,对生产辅助设备 (如空气净化设备等)、检测设备的重视程度相对 不够,应注重关注: 1. 与生产设备连接,主要固定管道的标识(名 称/颜色)和流向。 2. 生产、检测设备的计量和校准状态,抽查几 份计量校准证书,应定期进行计量校准,其量程和 精度应当能满足生产、检测的需要。 3. 主要和关键的生产、检测设备是否建立了设 备档案,抽查几台设备的维修和保养记录。
七、 核查组须严格按照国家食品药品监督管 理局《直接接触药品的包装材料和容器管理 办法》中“药包材生产现场考核通则”及 “药包材生产现场检查考核评分明细表”的 要求对企业生产现场进行核查;现场核查工 作时间一般为1~2天,核查组亦可根据注册 品种及企业的具体情况适当调整。
八、 现场核查首次会议由组长主持,首先出 具《药包材注册现场核查通知书》并交予企 业留存,说明核查的依据,确认核查范围, 落实核查顺序,宣读核查纪律及注意事项, 介绍核查组成员等。 核查组听取企业负责人关于自检工作的 汇报后,对企业的厂区环境,注册产品的生 产、质检、仓库、公用工程等现场,按“药 包材生产现场检查考核评分明细表”逐项对 照核查该企业的生产质量保证体系并评分。
药包材生产现场核查要点
及常见问题
根据《中华人民共和国药品管理法》及 《中华人民共和国药品管理法实施条例》, 加强直接接触药品的包装材料和容器(以 下简称“药包材”)的监督管理,保证药 包材质量,国家食品药品监督管理局于 2004年7月20日颁布了《直接接触药品的 包装材料和容器管理办法》(局令第13 号)。并在第一章总则中第三条首次提出 对药包材产品实行注册管理。
物料:
可能的问题:
物料仓库应设有——合格品区,待检区, 不合格品区,并用绿、黄、红的颜色分别进 行标识
卫生:
应注意关注: 1.洁净车间、设备的洁净、清洁规程,并检查 相关记录。 2.洁净工作服的选材、式样是否与相应的洁净 车间洁净等级相适应,工人所戴手套是否符合要求。 3.药包材生产人员的健康档案。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 机构和人员:
生产企业比较重视生产现场操作人员的技能,对从事质 量检验人员的重视程度相对不够,应注重关注: 1. 质检人员的检验业务/技能培训,资质证书等。 2. 从事药包材生产人员的培训记录及相关的评价和考核 记录。 制药企业从事药包材生产的人员总体素质比较高,特别 是质量管理人员和质量检验人员的业务素质,相对一些专业 生产药包材企业(特别是小型企业)的人员要高出许多。
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