亚胺培南西司他丁钠对神经系统的影响及防治

亚胺培南/西司他丁钠对神经系统的影响及防治

亚胺培南/西司他丁钠(原名：伊米配能/西司他丁钠 imipenem/cilastatin sodium, 商品名：泰能TIENAM)是由美国默沙东药厂生产的一种广谱、高效的新型β－内酰胺类抗生素，本文对其致神经系统不良反应报道及作用机制进行分析，以供临床用药时参考。

1 资料来源与方法

查阅国内近年有关亚胺培南/西司他丁钠致神经系统不良反应的13种医药期刊的13篇21例报道[1～13]，并结合国外有关文献进行分析。

2 调查结果

2.1 年龄与性别分布 21例中男性15例，女性6例，年龄60～94a12例，42～57a5例，22～28a2例，4～6.4a2例。

2.2 原发病与日剂量、发病时间

原发病例数日剂量(发病时间)

呼吸系统疾病 12 4g 2例(当日，1例死亡)；3g 4例(第5、3、2d、当日)

(急性上感、支气管炎、肺炎等) 2g 4例 (当日及第6d各1例，第3d 2例)；1.5g1例

(第2d)；1g1例(滴后)

消化系统疾病 3 3g(第6d)；1.5g(第2d)；0.7g(第3d，患者4a)

(阑尾炎、肠炎、原发性肝癌各1例)

泌尿系统疾病 3 3g(第4d) ；2g(滴后、第4d)

(膀胱癌1例、肾炎肾病2例)

急性白血病 2 1～2g(第12d)；0.25g(滴后、患者6.4a)

系统性红斑狼疮 1 1.5g(第2d)

2.3 临床表现

21例中12例发生精神症状主要表现有谵忘、兴奋躁动、神志恍惚、乱言乱语、手舞足蹈、幻视幻觉、失眠、定向力差等；8例主要表现为肌阵挛、四肢抽搐、神志不清等癫痫样发作；1例出现听力下降、视物不清及黄绿视。上述病例在停药、减量或对症处理后一般能在1～3d内恢复正常，1例71a男性用药4g/d出现间隔呃逆、双手抽动，减量至3g/d未改善后因循环、呼吸衰竭死亡[1]。

3 讨论

3.1 作用机制

亚胺培南是新型β－内酰胺碳青霉烯类抗生素，为硫霉素的脒基衍生物，与等量肾去氢酞酶抑制剂西司他丁合用可阻断本品肾脏的代谢和增加泌尿道中原形药物浓度，并可消除单用可能产生的肾毒性，能为人体很好耐受。静滴用药与其他β－内酰胺类一样可致中枢神经系统的副作用。在一项多中心国际研究中，3470例患者静注亚胺培南/西司他丁1～4g/d后，出现神经系统紊乱包括眩晕0.2%、头痛0.3%和精神错乱0.2%，但大多数的头痛和精神错乱与用药无关，7例中大多数具肾功能不全和/或中枢神经损害病史，发病很可能或肯定与用药有关。对病例肾功能的影响少于0.2%。致肝功能改变多见，常为一过性且无临床症状，但有3例发展为黄疸[14]。

亚胺培南/西司他丁引起神经系统反应确切机制不十分清楚，目前认为碳青霉烯类的神经毒性与其部分结构包括C2侧链有关，另外氨基团的碱性强度、羧基到碱基的距离以及氨基团周围的空间也起

重要作用。有研究表明单用亚胺培南与合用西司他丁导致的癫痫作用是一样的，可推论西司他丁无

致癫作用[15]。有报告亚胺培南/西司他丁对中枢神经系统中的抑制性递质γ－氨基丁酸(GABA)的亲和力大于其他β－内酰胺类，所以亚胺培南引起的癫痫相对多见。肾功能不全的病人血药浓度及脑

膜渗透性增加，加之从脑中清除减慢，因此更易出现神经系统的不良反应[16]。

3.2 影响因素及防治

3.2.1 用法用量当亚胺培南/西司他丁剂量大于4g，有中枢神经系统疾病、肾功能损害或有其他癫痫诱发因素的患者可发生癫痫发作，发生率自0.3%至1.1%不等[17]。泰能说明书中推荐的每人最高

总剂量不超过50mg/kg·d或4g/d，并按低剂量使用；同时剂量大于500mg时，静脉滴注时间不能

少于40～60min。因此应严防过量使用，如有2例日剂量虽然小于4g，但超过了按50mg/kg·d计

算的限量[1]。

在一项随机对照的临床试验中观察亚胺培南/西司他丁与癫痫发作的关系，接受较低剂量(2g/d)比较大剂量(4g/d)的病人癫痫发生率低(分别为0.9%和10.3%)[18]。采用静滴0.75～1.5g/d治疗90例60～92a老年感染性疾病患者，疗程4～14d，结果有效率为80.0%，即使对于肝肾功能损害、脑血管疾病患者均安全有效，无1例发生用药前后的肝肾功能变化和癫痫[19]。128例患者中具中枢神

经系统紊乱史的4例21～73a男性患者使用亚胺培南/西司他丁2g/d，治疗2～14d后出现反应。作者认为使用剂量≤2g/d发病率非常低[20]。

亚胺培南/西司他丁研究证实为唯一对革兰阴性、阳性菌均能产生抗生素后效应(PAE)的β－内酰胺

类抗生素，对常见感染致病菌金葡萄球菌、大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌能产生0.6～3.2h的PAE，随着药物浓度增加及接触时间延长PAE延长，但有极值，于10～20MIC时接触

2h达最大值。以金葡菌球菌为例，亚胺培南/西司他丁MIC为0.125μg/ml，药物浓度保持在20MIC 以上超过2h可获最大PAE(4.5h)，静滴0.5g 30min血药浓度为30～50μg/ml，有效浓度可维持

8.3h，故应用亚胺培南/西司他丁抗金葡菌感染时，若用单剂量0.5g，则给药间隔至少为

13h(8.3+4.5) [21]。虽然其半衰期仅1h左右，但由于PAE以及强大的抗菌活性，因此使用中小剂

量即可达到良好疗效，同时可减轻药物毒副反应。

3.2.2 患者病生状况的影响亚胺培南/西司他丁的神经系统反应大多发生于已有中枢神经系统疾患的病人和/或肾功能损害者，因为这些患者会发生药物蓄积中毒。因此应严格按肾功能状况和体重给药，具中枢神经系统疾病史者(如癫痫、脑损害等)禁用，老年人和全身状况差者应减少用量。婴幼儿或

12a以下儿童慎用[22]。

某些疾病如系统性红斑狼疮、脑膜炎、肝病等对中枢神经系统及肾功能的影响也不可忽视，在

用药时应予注意。如有肝脏疾患在使用对肾功能有影响的药物时，其肾脏可能对药物更加敏感，可

能会增加肾脏的负担或对肾脏造成一定的损害，因此容易诱发药物不良反应[2]。所有的系统性红斑狼疮严格地说均可累及肾脏，致中枢神经系统症状轻重不一，因此使用亚胺培南/西司他丁时应注意观察有无神经系统反应。如1例系统性红斑狼疮者用药后出现精神异常、停药后症状消失[3]。另外脑膜炎患者也不推荐用药。

3.2.3 药物相互作用的影响亚胺培南/西司他丁效佳但治疗费用昂贵，临床往往是在多种抗生素治疗