抗真菌药物的选择

三唑类-氟康唑
• 除了克柔念珠菌和光滑念珠菌以外的大多数念珠菌 属具有抗菌活性 。
• 氟康唑仍然是口咽念珠菌病的首选治疗药物 。 • ICU中较高的侵袭性念珠菌病患病率(1%–2%)使得
预防治疗具有一定的吸引力。但是大样本随机多中 心双盲临床研究显示，氟康唑与安慰剂相比并没有 明确的好处 。 • 使用深静脉营养患者，近平滑念珠菌感染风险较高 ，防治该类患者近平滑念珠菌感染的首选药物。
抗真菌药物的选择
杨斌 蚌埠第三人民医院重症医学科
理想抗真菌药物
抗菌谱足够覆盖可能的病原体 临床疗效确切 安全性良好 无显著的药物相互作用 给药方便 治疗费用低
抗真菌药物的研发速度
AmBisome Amphocil Abelcet itraconazole
fluconazole ketoconazoleterbinafine miconazole 5-flucytosine Amphotericin B
• 主要经肾脏排泄 。
多烯类-两性霉素
• 几乎对所有的真菌都有较强的抗菌作用 。 • 迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选
药物 。 • 静脉途径或吸入给药 。 • 仍用于治疗接合菌感染，隐球菌性脑膜炎，
地方性真菌病等，以及吸入治疗防治肺移植 后曲霉感染。
两性霉素B脂质体
• 在美国及欧洲批准的三种剂型： L-AMB（微脂体型 ） 、 ABLC（脂质 体复合物 ）、 ABCD（胶质分散体 ）;
Nystatin Griseofulvin
1950
1960
1980ຫໍສະໝຸດ Baidu
2000
作用机制
-(1,6)-葡聚糖
真菌细胞壁 -(1,3)-葡聚糖
GS
甘露糖蛋白
两性霉素B 与细胞膜上的 麦角醇结合， 破坏细胞膜通
透性
麦角甾醇
-(1,3)-葡聚糖合成酶
棘白菌素 – 抑制葡聚糖合成酶， 破坏细胞壁
氮唑类 –抑制负责麦角固醇合 成的CYP-450酶，破坏细胞膜:
• 推荐剂量：6mg/kg/12h，后4mg/kg/12h或择期 口服序贯治疗
• 副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。
三唑类-泊沙康唑
• 第二代亲脂性抗真菌三唑类药物，与伊曲康唑分子 结构相似。
• 泊沙康唑不溶于水目前没有静脉制剂。 • 抗菌谱广：包括接合菌。 • 呈现剂量依赖性的药代动力学，超过800 mg/d出现
基本平行，进食影响小；分布好、能入CSF，蛋白结 合率低，经肾排泄，T1/2：20-30h；血透可清除。 • 不良反应少 • 耐药率渐升高。
三唑类-氟康唑
• 氟康唑由于良好的生物利用度，耐受性以及安全性 ，目前仍是最为常用的三唑类药物。
• 良好的组织穿透性，脑积液浓度可达到血浓度的 70%，唾液、痰液以及其他部位的药物浓度也在治 疗浓度范围内。
• 口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无 治疗作用；
• 临床上仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴 道真菌感染 。
多烯类－制霉菌素脂质体
• 非线性药动学，药物终末半衰期随给药剂量 增加相应延长，给药剂量范围在0.25～ 0.75mg/kg时，AUC呈线性增长；剂量增加 至0.75～10mg/kg，AUC不再改变，代谢达 饱和状态。
• 小分子、水溶性； • 口服后伏立康唑吸收良好迅速，约1～2h血药浓度达
到高峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。半 衰期6小时，主要经肝代谢。 • 负荷剂量给药法，24小时即能达到稳态血药浓度。
三唑类-伏立康唑
• 治疗曲霉感染；治疗对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染， 包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重 真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。
氟胞嘧啶
多烯类
• 多烯类通过与真菌细胞壁膜上麦角固醇结合 ，形成细胞瘤破坏真菌细胞壁的渗透性，使 得胞内钾离子和其他分子外流从而导致细胞 死亡。
• 血清药物峰浓度与最低抑菌浓度(MIC) 之比 是预测疗效的最佳药理学指标 。
多烯类－制霉菌素
• 具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠 菌属、曲霉等均有良好作用；
饱和效应，因此不能口服负荷量，要获得稳态浓度
需要治疗7～10天 。
三唑类-泊沙康唑
• 用于骨髓干细胞移植或肿瘤化疗引起粒缺病人曲霉 及念珠菌感染的预防。
➢ 只有口服制剂（口服液40mg/ml），200mg tid, 饭 后服用。
• 不良反应：胃肠道反应，皮疹；低钾，血白细胞、 血小板下降，肝功能异常；与多种药物存在相互作 用
三唑类-伊曲康唑
• 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药 。 • 伊曲康唑胶囊在酸性环境中吸收率最高 。 • 主要经肝脏代谢 。 • 伊曲康唑仅获准用于侵袭性曲霉菌病的挽救性治疗 。 • 治疗轻到中度组织胞浆菌感染 。 • 静脉制剂目前美国已停止生产。
三唑类-伏立康唑
• 广谱抗真菌活性，对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属 包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有 杀菌活性。
• 同等疗效下，使用剂量较其普通剂型大； • 脂质体较普通剂型肾毒性小； • 不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促； • 剂量：3～5mg/kg/d，但一项关于L-AMB前瞻性、随机性临床试验证
实3mg/kg/d与10mg/kg/d的疗效相同，故目前推荐使用剂量 3mg/kg/d。
三唑类-氟康唑
• 抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌。 • 药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量
• 无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时d1均应给予首次负荷 剂量，以使其血药浓度在给药d1即接近于稳态浓度。
• 肝功能不全，负荷剂量不变，维持剂量减半。肾功能不全时， 口服制剂不必减量。
三唑类-伏立康唑
• 静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产 生影响，口服无此效应；
• CYP2C19单基因多态性可能造成代谢减慢，形成肝 脏毒副作用；
氟康唑，伏立康唑，伊曲康唑
５FC 阻止DNA和蛋白质的合成
常用抗真菌药物
多烯类 两性霉素B及含脂制剂 制霉菌素脂质体（Liposomal nystatin）
吡咯类（azole）(三唑类, triazole） 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑(Posaconazole)
棘白菌素类（Echinocandins） 卡泊芬净 米卡芬净(Micafungin,) 阿尼芬净(Anidulafungin)