姜黄素逆转紫杉醇耐药研究进展

姜黄素逆转紫杉醇耐药研究进展蒋洁敏，康向东上海中医药大学附属普陀医院检验科，上海 200062摘要：紫杉醇是从天然植物红豆杉属树皮中提取的单体双萜类化合物，具有良好的抗癌活性，广泛用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多种癌症的治疗，被列为乳腺癌和卵巢癌的一线化疗药物。

但与其他化疗药类似，耐药性是限制紫杉醇临床应用的一个主要原因。

以姜黄素为代表的低毒高效中药单体成为逆转紫杉醇耐药性的研究热点。

兹以姜黄素与紫杉醇用药间协同性研究进行综述，以期为临床寻找化疗辅助药物提供参考。

关键词：姜黄素；紫杉醇；逆转耐药；综述DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2016.03.039中图分类号：R285.5 文献标识码：A 文章编号：1005-5304(2016)03-0129-05Research Progress in Drug Resistence of Curcumin Reversing Paclitaxel JIANG Jie-min, KANG Xiang-dong (Department of Laboratory Medicine, Putuo Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200062, China)Abstract: Paclitaxel is a kind of monomer diterpene compound extracted from the taxus chinensis, which has good anti-cancer activity. It is widely used in the treatment of breast cancer, ovarian cancer, lung cancer and other cancers. It also has been listed as the first-line chemotherapy medicine on breast cancer and ovarian cancer. However, the drug resistance is the main obstacle to clinical application similar to other kinds of chemotherapy medicine. The low toxicity and high efficient traditional medicine monomer, represented by curcumin, has become the research focus on reversing paclitaxel resistance. This article summarized the research on synergy between curcumin and paclitaxel, with a purpose to provide references for finding clinical assistant chemotherapeutic medicine.Key words: curcumin; paclitaxel; reversing medicine resistance; review紫杉醇抗肿瘤活性发现于20世纪70年代，临床应用已超过20年[1]。

其主要作用机制是能使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，抑制微管解聚。

微管的破坏导致肿瘤细胞阻滞在G2-M期，并形成异常的有丝分裂纺锤体，从而阻断肿瘤细胞复制，通讯作者：康向东，E-mail：xd_kang@ 最终发挥其抗肿瘤的作用[2]。

然而，化疗耐药性的出现，使紫杉醇临床应用受到限制。

目前，克服紫杉醇耐药、增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性已成为紫杉醇用药新的发展战略。

姜黄素是从姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等植物根茎中提取的一种酚类衍生物，可通过对核因子κB（NF-κB）、过氧化物酶体增殖物激活受体C（PPARC）、腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine医师协会中西医结合医师大会第三次会议论文集.福州,2012.[17] 肖烈钢,何本夫,朱成全.加味四君固本汤与Iressa联合抑制肺癌细胞增殖的实验研究[J].中国中医药信息杂志,2012,19(6)：43-45. [18] KOBAYASHI S, BOGGON T J, DAYARAM T, et al. EGFR mutation andresistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. New England Journal of Medicine,2005,352(8)：786-792.[19] PAO W, MILLER V A, POLITI K A, et al. Acquired resistance oflung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated witha second mutation in the EGFR kinase domain[J]. PLoS Medicine,2005,2(3)：225-235.[20] SATTLER M, REDDY M M, HASINA R, et al. The role of the c-Metpathway in lung cancer and the potential for targeted therapy[J].Therapeutic Advances in Medical Oncology,2011,3(4)：171-184.[21] TURKE A B, ZEJNULLAHU K, WU Y L, et al. Preexistence and clonalselection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC[J]. Cancer Cell,2010,17(1)：77-88.[22] 熊杏安,王梦,蔡志强.表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制[J].国际肿瘤学杂志,2014,41(7)：515-517.[23] 肖海娟,许建华,孙珏,等.中医药逆转肿瘤多药耐药机制研究进展[J].中国中医药信息杂志,2012,19(6)：108-110.（收稿日期：2015-01-23）（修回日期：2015-05-27；编辑：梅智胜）5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）和蛋白激酶B（AKT）等多个细胞信号分子的作用而抗血管生成，促肿瘤细胞凋亡，抑制癌细胞的侵袭和转移[3-6]。

近几年研究发现，姜黄素能显著提高细胞对紫杉醇敏感性。

兹就姜黄素增强紫杉醇化疗敏感性的相关性研究进行综述。

1 紫杉醇耐药机制的产生紫杉醇耐药形成机制非常复杂，而且是多因素的，主要表现在以下几个方面。

1.1 结合盒相关成员的作用在先天或后天耐药的肿瘤细胞上，几乎均表达三磷酸腺苷（ATP）结合盒（ABC）转运体。

研究表明，恶性肿瘤过度表达的ATP ABC会泵出药物分子，从而降低肿瘤细胞内药物浓度，影响药物的药理作用，同时增加健康细胞在药物面前的暴露量，导致耐药的发生[7-8]。

其中P-糖蛋白（P-gp），也称为MDR1或PGY1，是研究最多的药物外排转运蛋白，能介导许多重要的药物从细胞内流出；同时P-gp也可与膜蛋白A2、钙依赖性磷脂结合蛋白（Annexin，Ⅱ）等进行协同作用，进而促进多药耐药的发展[9]。

1.2 微管结构及相关蛋白改变微管是紫杉醇抗肿瘤作用的主要靶点之一。

α-和β-tubulin的突变会导致微管结合药物改变，可能使肿瘤细胞敏感性下降[10-11]。

对紫杉醇治疗前后患者乳腺癌组织进行外显子组测试发现，治疗后的肿瘤中有2种人筑丝蛋白4（TEKT4）种系变异富集[12]。

而异位表达TEKT4变异体可通过降低微管稳定性，抵抗紫杉醇诱导的稳定微管作用，引起乳腺癌对紫杉醇耐药。

1.3 肿瘤微环境的改变现代研究表明，细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境的主要组成部分[13]。

ECM能影响药物抗性，通过阻止药物渗透到癌细胞，抑制了药物抗细胞凋亡[14]。

研究发现，基质金属蛋白酶和免疫信号分子趋化因子这两个调节肿瘤微环境因子的选择性抑制，能增加小鼠乳腺肿瘤对药物的敏感性[15]。

1.4 相关肿瘤抑制基因的改变与紫杉醇耐药相关的基因有F框/WD-40域蛋白7（F-box and WD repeat domain-containing7，FBW7）、阻抑素（prohibitin，PHB）、髓样细胞分化蛋白（myeloid differentiation factor 88，MYD88）。

MCL1蛋白在人类癌症中高表达会对抗微管药物产生耐受，Wertz等[16]发现FBW7可促进泛素-蛋白酶体降解MCL1蛋白。

Inuzuka H等[17]则发现，在FBW7缺陷的急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中，转录调节因子Jun、癌基因Myc及跨膜受体蛋白notch 1呈高水平表达。

正常情况下，这些蛋白高表达通常会诱导细胞发生凋亡，而FBW7缺陷的T-ALL细胞却未表现出这一效应。

Patel N等[18]在稳定敲除谷胱甘肽s转运酶-π（GSTπ）和PHB1后，发现部分紫杉醇敏感性得到恢复，并且敲除PHB1增加紫杉醇敏感效果比敲除GSTπ更好。

同样，敲除人细胞中MYD88的表达后，细胞对紫杉醇的敏感性增加[19]。

2 姜黄素增强紫杉醇抗肿瘤的作用机制近年来，在姜黄素与紫杉醇抗肿瘤作用的初步探讨中发现，姜黄素可有效提高人肺腺癌细胞[20]、人卵巢癌耐药细胞[21]、人喉癌细胞[22]、人前列腺癌细胞[23]等对紫杉醇的敏感性，二者联合化疗具有减毒增效作用。

其作用机制主要集中在以下几个方面。

2.1 姜黄素协同紫杉醇与耐药蛋白P-糖蛋白姜黄素可通过下调P-gp、MRP-1和ABCG2表达水平，从而逆转多药耐药现象[24-26]。

当紫杉醇与不同浓度姜黄素联合作用于卵巢癌耐药细胞A2780/Taxol 后，能较单药组明显抑制细胞生长（P＜0.01），且姜黄素干预后的人卵巢癌A2780/Taxol细胞，MDR1/P-gp、PKC-α蛋白的表达明显降低[26]。

表明姜黄素可降低细胞对紫杉醇的外泵作用，增加细胞对紫杉醇的敏感性。

Ganta S等[27]发现，紫杉醇与姜黄素合用能有效改善在人类卵巢癌细胞SKOV3野生型和SKOV3TR（MDR-1阳性）卵巢腺癌多药耐药细胞的疗效。