肺癌的肺外表现

・专题笔谈・肺癌的肺外表现

胡成平

中南大学湘雅医院呼吸内科(湖南长沙　410008)

肺癌的肺外表现一般也指副癌综合征或肿瘤副征[1],但不包括肺癌远处转移所引起的临床表现。国外文献报道,肺癌肺外表现的发生率为10%～20%[2],国内文献报道其发生率为919%。由于肺癌出现肺外表现往往起病隐匿,临床表现复杂,患者缺乏呼吸道症状和体征,或肺外表现出现在呼吸道症状和体征之前,以及临床医师对肺外表现与肺癌之间的生物关系认识不足或缺乏认识,容易误诊或漏诊,北京协和医院报道[3],绝大多数(9512%)表现为副癌综合征的肺癌未得到及时诊断。

一、发生机制

肺癌引起非转移性肺外表现,其确切机制尚未完全阐明,推测可能与肺癌产生的某些特殊的酶、激素、抗原及代谢产物等有关。肺癌细胞可分泌20余种生物活性物质和内分泌激素,导致肺癌肺外表现错综复杂[4]。肺癌细胞合成激素有以下事实的支持:①患者血中测知某种激素含量甚高,当其肺癌被手术切除或放疗、化疗后,血中该激素量明显下降,此种情况常见于肺癌分泌甲状旁腺素、催乳素、滤泡刺激素和黄体化激素;肺类癌分泌促肾上腺皮质激素等。有些激素在正常情况下并无分泌,如人胎盘催乳素不见于男性或非妊娠妇女,此类肺癌患者血中可检测到胎盘催乳素,说明此种激素与癌瘤的关系密切。②在切除的肿瘤组织中证实有某种激素存在。例如用特异性抗血清证实肺癌组织中有人绒毛膜的促性腺激素,肺类癌组织中有促肾上腺皮质激素。③在试管内培养的肺癌细胞株,有的分泌人绒毛膜的促性腺激素,有的分泌抗利尿激素。④若激素来自癌瘤,则切除内分泌器官(如垂体),血中此种激素的含量并不下降。

从肺癌的病理与肺癌的肺外表现上看,小细胞性未分化癌多引起水盐代谢失衡,而鳞癌则多引起糖代谢紊乱,腺癌则多引起皮肤、肌肉的改变。虽然至今异位激素分泌的病因学还不清楚,但多数学者认为肺外表现并非肺癌转移或直接浸润所致,当切除肺癌病灶,失去异位激素的来源,血中激素水平下降,则激素紊乱的临床表现即消退。有学者认为[5],异位激素的产生可能与致癌基因选择性表达和激活有关。

另外,肺癌的肺外表现还与肿瘤促使正常细胞分泌过量的生物活性蛋白、肿瘤分泌生物活性蛋白以及个体自身免疫反应有关。

二、临床表现

11肺原发性骨关节增生症:临床主要表现为杵状指(趾)、长骨远端骨膜增生,关节肿胀、疼痛和触痛。杵状指(趾)可发生于多种慢性肺疾患,但肺癌的杵状指(趾)有别于慢性肺功能不全的杵状指(趾),其特点为常有疼痛,病情发展快;甲床周围常有红晕等,肺癌治愈后杵状指(趾)消失。肺性骨关节病可见于肺癌、肺脓肿、脓胸、肺结核等呼吸道疾病。自抗生素问世以来,肺性骨关节病继发于肺部炎症者已不多见,而主要为继发于肺癌,肺性骨关节病约90%继发于胸腔内恶性肿瘤,其中约80%继发于肺癌。此症可为肺癌的初发症状,甚至在肺症状出现前几个月即出现。临床表现为大关节(如踝、膝、腕等)的深位灼痛,夜晚尤甚,呈对称性游走性,可有压痛、局部为非指压性水肿,常活动受限甚至强直。X线表现为长骨远端的骨膜下新骨增生,在胫、腓、桡、尺诸骨比较明显,常合并杵状指(趾)。用肾上腺皮质激素或保泰松类药物可使症状暂时缓解,尤易误诊。此症多见于肺鳞癌,而少见于小细胞肺癌。肺癌被切除后症状可缓解,若肿瘤复发症状可再现。有切断迷走神经而使症状缓解的报道。肺原发性骨关节增生症确切的病因尚不清楚,可能与肺癌异位分泌生长激素、生长激素释放因子有关。肺癌细胞分泌异常生长激素(hGH),hGH在胰岛素存在的条件下,与蛋白质在肝脏等处结合,形成hGH A,刺激脯氨酸渗入黏多糖,刺激软骨合成和骨基质形成,致软骨骺板增宽,导致杵状指(趾)和肥大性骨关节病[6]。

21黑棘皮症(acanthosis nigricans):皮肤病变可表现为皮肌炎、黑棘皮症、硬皮症、掌跖皮肤过度角化症等。黑棘皮症系对称性皮肤病变,表现为皮肤

角质增生和色素沉着,上皮肥厚,皮纹明显,常伴有皮肤瘙痒。好发部位为四肢屈面、腋窝、腹股沟、会阴、颈部和肚脐等处。黑棘皮症多发生在内脏癌显症之前或其同时,皮肤色素沉着是由于肿瘤分泌黑色素刺激素(MSH)所致,多见于肺腺癌和小细胞癌。

31与肺癌有关的异位激素综合征

(1)异位促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌综合征:肺癌伴发肾上腺皮质增生好发于40岁以上的男性,而典型库欣综合征好发于20～40岁女性。该综合征是由于肿瘤分泌促肾上腺皮质激素或类肾上腺皮质激素释放因子活性物质,使血浆皮质醇增高。临床症状与库欣综合征大致相似,以病情进展快,可出现严重的精神障碍并伴有皮肤色素沉着为特点,最常见的表现为踝及小腿水肿、高血压、高血糖症和尿糖、肌肉软弱无力、肢体皮肌病、有时情绪改变而发展成明显的精神病,而向心性肥胖、多血质、紫纹多不明显。癌瘤所致ACTH分泌综合征中,60%为肺癌,5%为肺类癌。肺癌病人中出现典型库欣综合征<1%,但几乎全部肺癌病人的血液中或瘤组织内用系列化免疫法测定均可测出ACTH。诊断异位ACTH分泌综合征的关键是发现因钾由粪尿中大量丢失所致低血钾性碱中毒。肺癌病人血清中氢化可的松水平可明显高于库欣综合征,且白昼波动完全消失,尿中游离氢化可的松及其代谢产物均增高。肺癌病人血清中有大量的氢化可的松时容易加速转移,提示预后不良。该征多见于肺腺癌,尤其是燕麦细胞癌。肺癌病人异位分泌ACTH常与异位分泌MSH或血管升压素并存。

(2)分泌异常综合征:由癌组织分泌大量的ADH或具有抗利尿作用的多肽物质所致。以低钠血症伴有血清和细胞外液低渗透压、肾脏持续排钠、尿渗透压大于血浆渗透压和水中毒为主要临床特点。血管升压素过量可使细胞内外的水份潴留,全身水份过多致水中毒。当血钠低于136mm ol/L即为低钠血症,如血钠低于120mm ol/L时可出现水中毒症状,表现有厌食、恶心、呕吐和脑水肿症状(困倦、嗜睡、易激动、视力模糊、头痛、精神异常、意识障碍、昏迷、惊厥以至死亡)。病人肾脏排水受限而钠继续排出,造成尿钠和渗透压增高,尿比重大于1150。同时水容量的增多使血浆渗透压降低出现血管膨隆,动脉压经常升高,而不出现缺钠性低钠血症所造成的血管萎缩状态。患者虽伴有低肾素血症,但无低血压、脱水和尿毒症。诊断此症的关键为稀释型低钠血症。在肾功能良好的情况下,尿渗透压高于血浆,可推断由过量分泌血管升压素所致。该症多见于燕麦细胞癌。

(3)异位促性腺激素分泌综合征:由于肿瘤自主性分泌LH及HCG而刺激性腺激素产生所致。表现为男性有疼痛性双侧或单侧乳腺增生,可发生于各种细胞类型的肺癌,以未分化癌和小细胞肺癌多见。如大剂量使用睾丸酮、黄体酮、雌激素和皮质激素不能抑制促性腺激素的分泌,则提示肿瘤能自动分泌促性腺激素。

(4)异位甲状旁腺激素分泌综合征:是由于肿瘤分泌甲状旁腺激素或一种溶骨物质(多肽)所致。凡血钙高于3149mm ol/L(l4mg/m L),碱性磷酸酶升高、血磷下降、有相当程度的贫血和消瘦、X线检查又无纤维性骨炎表现,则异位性PTH分泌的可能性很大。临床表现以高钙血症为特点,同时有PTH升高、血磷低、血氯低于l00mm ol/L,并有不同程度的代谢性酸中毒。症状有无力、多尿、烦渴,还可出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、烦躁不安、嗜睡、肌软弱无力、肌张力减退、肌阵挛,以及精神错乱甚至出现精神病等,常因病情突然恶化、消瘦和脑症状而误诊为脑转移。此综合征多见于鳞癌。

(5)异位胰岛素分泌综合征:临床表现为亚急性低血糖综合征,如眩晕、无力、心慌、震颤、出汗、饥饿、不安,精神错乱、幻觉、头痛、视力模糊、运动无力、共济失调、麻痹,严重时可出现惊厥,甚至昏迷等。其原因可能与肿瘤大量消耗葡萄糖、分泌类似胰岛素活性的体液物质或分泌胰岛素释放多肽等有关。用葡萄糖治疗症状可缓解,而用二氦嗪或高血糖素一般无效。

41类癌综合征:由于肿瘤分泌52HT所致。表现为支气管痉挛性哮喘、皮肤潮红、阵发性心动过速、腹泻、腹痛、关节痛、消化性溃疡、心瓣膜病变、瘸皮病等。皮肤潮红由于组胺引起的血管扩张所致,可见于面、颈、前胸和身体其他部位,呈淡红、鲜红或青紫色,呈阵发性发作,持续时间可数小时至数十小时,常因情绪波动或饮酒等诱发,并伴有大量流泪和分泌过多唾液,使结合膜发红和唾液腺肥大。此外,还可伴有面部浮肿、眼眶周围水肿、面部皮肤纹理加深和粗厚、低血压、脉速和心悸等症状。腹泻是由于52HT作用于平滑肌所致,可出现肠绞痛和吸收不良。类癌综合征腹泻可用52HT拮抗剂(如麦角新碱)缓解或用52HT合成抑制剂(如对氯苯丙酸)治疗。腹痛可因为消化性溃疡、纤维性肠黏连所致,亦可因52HT促使肠蠕动增加而引起,此时肠绞痛常与