第一章 药物的变质反应

4、易发生自动氧化的药物，贮存时应 （ ） A．露置在空气中 B．加入氧化剂 C．日光照射 D．遮光保存 E．加入重金属盐
问答题
1、影响药物发生自动氧化的外界因 素有哪些，分别采取什么措施？
HO
（2）醇类：一般情况下，不易被氧化，但 如果形成自动氧化α－羟基β－氨基结构， 则易被氧化．如盐酸麻黄碱
OH NHCH3 C H C H CH3
麻黄碱
（３）烯醇类： HO
C
C OH
如维生素C：
CH2OH 6 H C OH 5 O
4 3 2 1
O OH
HO
（4）杂环结构：如吡啶杂环遇光氧化变色。
一、药物的水解反应
（一）药物的水解过程 1、盐类药物的水解：强酸弱碱盐或者强碱弱 酸盐，且水解生成的弱碱或弱酸在水中的溶 解度小。 N H2N— SO2—N—
N
Na
2、酯类药物的水解
（1）类型：无机酸酯—如三硝酸甘油酯 有机酸酯—如阿司匹林 内酯—毛果芸香碱 （２）条件与产物：OH一水解速度快而完全. 产物—羧酸+醇或酚
5、为了避免重金属离子对药物质量的影响， 常在药物中加入 来增加药物的稳定 性。
6、二氧化碳对药物质量的影响主要表现在 改变药物的酸碱度、 、导致药物产 生沉淀和 四个方面。
1、阿司匹林能在中性水溶液中易自动水解， 除了酚酯较易水解外，还有邻位羟基的（ ） A．邻助作用 B．给电子共轭 C．空间位阻 D．给电子诱导 E．分子间催化
呋塞米
体内代谢
环氧化合物
6、改变药物原有的药理作用。发现新 药。
例： CONHNHCH（CH3）2 CONHNH2
体内代谢
N 异烟酰异丙肼
N
异烟肼
二、生物转化反应的类型（自学）
（一）氧化反应
（二）还原反应
（三）水解反应 （四）结合反应
思考题
1、近代药物化学的英文名称 为： 。 2、药物的质量评价主要从两个方面考虑是 和 。 3、二巯丁二钠因其分子中有 ，容易发生 氧化变质反应 。 4、维生素C因其分子中具有 结构， 容易被氧化。
N H
CH3
HO
O 吗啡
OH
维生素E结构式
CH3 R2 HO R1 O
HO HO
OH C CH2NHCH3 H 肾上腺素
COONa OH
NH2 对氨基水杨酸钠
3、芳伯氨基
*含有芳伯氨基的药物容易被氧化成有
色的醌类化合物、偶氮化合物等。
*代表药物：盐酸普鲁卡因（结构）
磺胺类药物
NH2
盐酸普鲁卡因
VitE等
2、光的影响
措施： 将药物储存于棕色玻璃瓶内或者避 光容器内，并于暗处保存。
3、重金属离子的影响
措施： 加入EDTA—2Na作掩蔽剂。（主要 掩蔽Cu2+,抗氧第三步）
4、温度的影响：在制备和储存时要 调整至合适的温度。 5、PH值得影响：加PH调节剂。
三、药物的其他变质反应
（一）药物的异构化反应 （二）药物的聚合反应 （三）药物的脱羧反应
相对应的结构： O O
O
O
R—C—O— R—C—X>R—C—O—C—R/> O O O R—C—O—R/ > R—C—NH—C—NH2> > R—CO—NH—NH2>RCO—NH2
3、邻助作用加速水解
-以及coo酰基的邻近位置有亲核基团（OH
），进攻羰基的碳原子，引起分子内催化， 使水解速度加快。 如： COOH
2、利多卡因酰胺键不易水解是因为酰胺键 的邻位两个甲基可产生（ ） A．邻助作用 B．给电子共轭 C．空间位阻 D．给电子诱导 E．分子间催化
3、某些重金属离子的存在可促使药物
的水解，所以在这些药物溶液中加入 配合剂EDTA的作用是（ ） A．增加溶液酸性 B．增加药物碱性 C．增加药物还原性 D．增加药物的氧化性 E．延缓药物的水解性
（2）几何异构：主要是顺反异构；
结果:药物活性降低或者丧失。
制备或储存
例：维生素A（全反式） 式维生素A或者6—顺式维生素A
4—顺
维生素A
聚合反应是指同种药物的分子相互结合成大 分子的反应。
结果：产生沉淀或变色，影响药物的 疗效和正常使用。
例： 放置一段时间 福尔马林 多聚甲醛（混浊、沉 淀） 措施：加入15%的甲醇或者乙醇
N
（5）吩噻嗪类药物
含有吩噻嗪环的药物也被氧化生成醌类化合 物和亚砜，颜色加深。代表药物有氯丙嗪 和异丙嗪。
S Cl N CH2CH2CH2N(CH3)2 盐酸氯丙嗪 HCl
（三）药物的化学结构对 自动氧化的影响（内因）
1、C—H的离解能。离解能越小，越易发生 自动氧化。 2、ｐ—Π共轭效应以及苯环取代基对酚羟基 自动氧化的影响。 3、烯醇的自动氧化与酚相似。 4、芳香胺比脂肪胺更易发生氧化。 5、含有巯基的药物也会被氧化。
NH
NH
O
苯巴比妥
2、无活性物质 有活性代谢物 前体药物（prodrug)按此原理设计。
例：
体内氧化
氯胍 环氯胍（抗疟）
无活性
3、活性药物 活性药物 应用：降低药物的毒性。 如：
代谢
代谢
保泰松
羟基保泰松
药理作用减 弱，但是毒 性减少
4、无毒性药物或毒性小的药物
体内代谢
毒性代谢物
此过程为有害代谢，导致对机体 的损伤，在用药时应加以注意
OCOCH3
阿司匹林（pKa3.49）
青霉素
CH 3 CH 3 COOH
CH2
COHN O N
S
4、空间位阻的掩蔽作用使水解速度减慢
在酯类、酰胺类等药物的羰基两侧 具有较大的取代基，产生较强的空 间位阻效应，减慢水解速度。 如： NHCOCH2N(C2H5)2
CH3 CH3 HCl
盐酸利多卡因
（三）影响药物水解的外界因素
*在苯环上引入供电子基（—CH3，—NH2），
更易发生自动氧化。 自动氧化速度减慢。
*在苯环上引入吸电子基（—COOH，—N02），
苯酚与对羟基苯甲酸比较
O OH > HO C OH
代表药物
含有酚羟基的药物有： 苯酚（外用消毒药） 肾上腺素（αβ—R激动药） 水杨酸钠 对氨基水杨酸钠（抗结核杆菌药） 盐酸吗啡（镇痛药）、维生素E
3、温度的影响
阿仑纽斯定律：温度每升高10℃，反应速度 增加2~4倍。温度升高，水解速度加快。 措施： 生产、储存时控制温度：特别是注射剂在
灭菌时要控制合适的灭菌温度和时间。
4、重金属离子的影响
Cu2+、Fe3+、Zn2+等重金属促使药物水 解速度加快。 措施：加入掩蔽剂——EDTA-2Na
二、药物的自动氧化反应
HO
5、其他类药物的水解
（1）酰肼基：如异烟肼O源自O—C—NH—NH2 （2）磺酰脲基：甲苯磺丁脲 （3）活泼卤素：环磷酰胺 （4）肟类结构：碘解磷定
C
NHNH2
N
（二）影响药物水解的结构因素
对药物的水解起决定作用，是药物水解的内因。 1、电子效应：主要取决于羰基碳的电子云密度。
吸电子基 药物中的取代基 供电子基 水解速度？ 密度增加
（3）反应原理
O
OH—
R
O—
C
OR/+H2O
R
C OH
OR’
O R—C—O
—
OH— + HOR’
R
O
C +-OR‘
OH
3、酰胺类药物的水解
（1）产物:羧酸+氨（NH3）或胺（— NH—） （2）代表药物：巴比妥类、青霉素类等 （3）反应原理：与酯类药物的水解反应 过程相似。 O
R—C—NHR/+H2O
化学氧化反应
药物的氧化反应
分析、制备 过程
自动氧化反应
贮存过程
（一）药物的自动氧化过程
键的断裂形式： （1）均裂自动氧化： C—H
(2)异裂自动氧化： O—H H+ +O2C· · +H
N—H
H+ +N3-
（二）具有自动氧化的官能团
1、碳碳双键：代表药物—VitA
2、酚羟基
含有酚羟基的药物均易被氧化，数目越多， 越易被氧化。在碱性条件下，更易被氧化， 生产有色的醌类化合物。
第二节 药物的生物转化
生物转化的定义： 给药途径
药物
体内 各种酶系 结构改变
生物转化：
Drug biotransformations
药物代谢：
Drug metabolism
一、生物转化与药物活性
1、有活性物质 无活性代谢物 这是机体对药物灭活的主要方式，也是机 体的自我保护措施。 例： O
HO H 5C 2 O
OH—
RCOOH+R/NH2
4、苷类药物的水解
（1）键的类型：苷键（药物中具有糖 基）
（2）产物：苷元+糖 （3）代表药物：链霉素、地高辛等 （4）水解条件：H+
硫酸链霉素
NH NH C NH2 O OH H2N C NH NH OH OH O CH3 CHO NH CH3 OH CH2OH O O OH
异构化反应主要体现在立体异构，又分为： （1）光学异构：又分为外消旋化和差向异构 化。外消旋化是旋光性发生改变。 pH过低或过高 如：肾上腺素（左旋） 肾上腺素 （右旋）结果：药效降低。 差向异构是取代基的方向发生改变，由α构 型变为β构型，或由β构型变为α构型。 pH2~6 如：四环素 差向四环素。 结果：药效降低，毒性增加。
（四）外界因素对药物自动氧化的 影响（重点）
1、氧的影响：必要条件。 措施：