分子药理学4共125页文档
分子药理学
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受体动力学参数
4.药物效应（E）：与结合受体数（DR）成正比， 一般由实验直接求得 KD = [D][R]/[DR]，RT=[R]+[DR] [DR]/RT=[D]/(KD+[D])
若[D]=0，则E=[DR]=0，无效应产生 若[D]>>KD，则[DR]＝RT，E＝Emax，即达到最大效应 若[DR]/ RT=50%，即产生50％的最大效应（ED50）时， KD =[D]，也就是说， KD是产生ED50时的药物浓度值
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32
二、间接作用激动药 • 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的 激动作用，通常这种药物通过增加内源性配 体的水平或者延长内源性配体的作用时间
• 间接作用激动药作用的机制主要有： ① 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 ② 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 ③ 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁 药
1961，Paton：药物的效应还决定于药物 与受体的结合速率和解离速率，与药物占领 的受体数量无关 结合速率常数K1，解离速率常数K2 K1 >K2：激动药 K1 <K2：拮抗药
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受体药物相互作用
• 药物是受体的外源性配体，而这通过化学键结 合，包括离子键、氢键、范德华力和共价键等 1．药物和受体的结合和解离可逆 [D]+[R] [DR]→．．．→E 2．受体只有2种形式 [RT]=[R]+[DR] 3．药效是作用达平衡时测定的 4．药物效应（E）与结合受体数（DR）成 正比
Adrenaline and noradrenaline
Adrenergic Beta 1
Adrenaline and noradrenaline
Agonists: dobutamine and isoproterenol; Antagonists: betablockers, such as atenolol, metoprolol Agonists: albuterol, isoetharine, terbutaline; Antagonist: propranolol 18
分子药理打印
分子药理打印一、受体药理学受体的主要功能作用：1.受体的生理功能：受体是维持细胞乃至机体生理功能的主要物质。
基本功能——就是与配体分子呈特异性结合，并将信号转变成细胞的反应，即信号转导2.受体在发病过程中的作用：某些细胞的黏附素受体是病原体细菌毒素感染细胞的分子基础。
因此，阻断这些受体是预防感染制备疫苗的主要方法之一。
3.受体在疾病治疗过程中的作用：受体是药物尤其是特异性强的药物的重要靶点一，神经递质受体与配体结合的特点：神经递质受体与配体结合的特性如下：1．饱和性也称有限结合力。
受体与配体结合时当配体达到某一浓度以后，结合量不会再增加而达到平衡，即表现出配体结合量的可饱和性。
2．专一性配体与受体的结合有高度专一性，每种配体都有各自相应的特异受体，只有具备这种特异受体的细胞才能充当该配体的靶细胞，这也是配体只能作用于一定的器官组织，呈现一定生物学效应的物质基础。
3．高亲合力做为配体的神经递质，与神经递质受体的结合具有高度亲和力，这与一般的配体非特性结合有显著的区别。
4．可逆性一般而言，神经递质受体与配体的结合，绝大多数是通过氢键、离子键和范德华力等非共价键结合的，因此受体与配体的结合是可逆的；当生物效应发生以后，配体即与受体解离，受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。
简述受体与G蛋白相互作用的经典模式受体与G蛋白相互作用的经典模式a. 在未激活时，G蛋白以三聚体的形态存在，其中α亚基与GDP 有高亲和力地结合在一起，并与七次跨膜的受体胞浆侧肽段结合。
b. 当G蛋白偶连受体与配体结合时，受体的构象发生变化，促使G蛋白的α亚基与静止态的GDP解离，形成了短暂的G蛋白α亚基“空载状态”。
c. 因细胞内GTP的浓度高于GDP，Gα即与GTP结合，并被GTP 激活；GαGTP便与Gβ、Gγ分开并与受体脱离。
活化的Gα-GTP以及释放的Gβ、Gγ能独自或协同作用于效应器或下游的信号蛋白导致一系列生物效应。
分子药理学-中国医学科学院药物研究所
王文杰
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3
血管内皮细胞凋亡的机理
4
张建军
17
3
期末考试
3
王文杰
教学方法：理论讲授
教学内容：
包括细胞内信息传导系统，受体理论，离子通道，细胞凋亡，缺血再灌注损伤，氧自由基，单克隆抗体应用等分子药理学基础，以及药物代谢，神经药理，心血管药理，抗炎免疫药理，内分泌药理，肿瘤药理，抗微生物药理等各论的研究进展。
使用教材：《应用分子药理学》（王晓良，北京协和医学院出版社，2005年）
7
3
生殖激素类药物研究进展
4
费仁仁
8
3
抗病毒药物研究进展
4
蒋建东
9
3
抗癌药物研究进展
4
陈晓光
10
3
氧自由基与抗氧化剂及一氧化氮
4
刘耕陶
11
3
缺血再灌注性损伤的分子机理
4
杜冠华
12
3
抗糖尿病药物
4
申竹芳
13
3
离子通道和抗心律失常药理
4
王晓良
14
3
单克隆抗体在药物研究中的应用
4
邵荣光
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3
炎症介质与抗炎药物
药理室
课程负责人
王文杰研究员
答疑电话
63165192
周
次
星
期
授课（实验）内容
课时数
主讲
教师
实验
理论
实验
辅教
1
3
细胞内信息系统G蛋白
4
张德昌
2
3
细胞内第二信பைடு நூலகம்蛋白激酶及有关药物进展
4
王维君
分子药理学
• 电生理学方法：膜片钳技术
通过测定细胞膜上众多离子流中单一跨膜离 子流，从电压与电流之比求出膜电导变化， 分析离子通道开关的动态变化。
• 免疫学检测方法：免疫组织化学、酶联免疫 吸附法
• 生物活性物质的定性和定量检测：荧光分光 光度法、气相色谱、高压液相色谱等
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分子药理学的前景展望
• 受体：受体的三级结构、受体及其亚型的克隆及 结构研究、受体与配体结合位点的三维构象及结
• 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过 分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构
• 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
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• G蛋白偶联型受体：
神经递质受体(肾上腺素受体(α、β -R)、多 巴胺受体、5-HT) 多肽激素受体(血管紧张素II受体、内皮素-1 受体) 肿瘤坏死因子受体
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（一）离子通道型受体
• 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离 子通道，能识别配体并与其特异结合
• 当配体与受体结合后，分子构象改变，使离 子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细 胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超 极化，在几毫秒内引起膜电位变化，从而传 递信息，产生生物效应
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• N-R：烟碱型乙酰胆碱受体 • GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 • GlyR：甘氨酸受体 • EAAR：兴奋性氨基酸受体 • GluR：谷氨酸受体
M-乙酰胆碱受体
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• 与通道型受体不同，G蛋白 偶联受体均是单一的多肽链， 肽链由400~500个氨基酸残 基组成
• N端位于细胞外表面，C端 在胞膜内侧 • 整个肽链有7个跨膜螺旋区 • 跨膜区氨基酸序列呈高度保 守，连接跨膜螺旋的有3个 细胞外环和3~4个细胞内环
《分子药理学》课件
01
药物作用机制
药物与受体相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，触发一系列生物化学反应，从 而发挥药理作用。
受体类型与选择性
受体可分为多种类型，每种受体对不同的药物具有选择性，决定了 药物的特异性和治疗效果。
药物与受体的相互作用模式
药物与受体结合的方式、亲和力和动力学特征对药物作用效果具有 重要影响。
引发细胞反应。
信号转导机制
02
信号转导涉及多种蛋白质的磷酸化、活化及基因表达调控等过
程，影响细胞的生长、分化、凋亡等。
信号转导与疾病
03
异常的信号转导与多种疾病的发生和发展密切相关，药物通过
调节信号转导通路发挥治疗作用。
01
药物设计与优化
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是一种利用已知药物靶点结构信息进行新药设计的方法。
利用计算机模拟技术，预测药物与靶点的相互作用，提高 药物设计的成功率。
要点二
抗体药物
针对特定靶点设计的单克隆抗体等免疫疗法已成为创新药 物的重要方向。
药物作用机制研究新进展
系统生物学方法
将药物作用看作一个系统过程，从整体角度 研究药物对细胞、组织和器官的影响。
网络药理学
通过研究药物与靶点之间的相互作用网络， 揭示药物作用的多效性及副作用机制。
特点
以分子生物学、生物化学、遗传学等 学科为基础，探究药物在细胞和分子 水平的作用机制，为新药研发和药物 作用机制研究提供理论支持。
分子药理学的重要性
01
02
03
药物研发
通过研究药物与生物大分 子的相互作用，有助于发 现新的药物靶点，为新药 研发提供理论依据。
分子药理学ppt课件
Specific receptive substances serve as triggers of cellular reactions.
7
ionic bond must be reinforced by a hydrogen or van der Waals bond or both before significant receptor activation can occur.
The better the structural fit between drug and its receptor, the more secondary (i.e., hydrogen and van der Waals) bonds can form.
10
精选ppt课件
11
精选ppt课件
THE CHEMISTRY OF DRUG–
RECEPTOR
BINDING
covalent bond: irreversible Covalent bond formation is a desirable feature of an antineoplastic or antibiotic drug
8
精选ppt课件
SECOND-MESSENGER SYSTEMS
Many receptors are capable of initiating a chain of events involving second messengers.
G proteins, short for guanine nucleotide–binding proteins. G proteins have the capacity to bind guanosine triphosphate (GTP) and hydrolyze it to guanosine diphosphate (GDP).
分子药理
• 整体水平实验
• 离体器官水平实验 • 细胞水平实验
• 亚细胞水平实验
• 分子水平实验
2015/4/13 5
分子药理学概念： 在分子水平上研究药物与机
体相互作用的规律，阐明其
作用原理。
2015/4/13
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二、分子药理学的研究范围
受体（receptor） 离子通道（ion channel）
转运体（transporter）
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• 受体的分类： 目前已知受体种类达百余种。 • 按部位分类有细胞膜和细胞内两类。 • 按结构分类有单体蛋白受体和跨膜复合蛋 白受体。 • 按效应分类有离子通道偶联受体、 G 蛋白 偶联受体、蛋白激酶偶联受体。 • 按功能分类有神经递质类受体、激素类受 体、自体活性物质类受体。
2015/4/13 18
2015/4/13 25
在门控机制中开关至少经历三种不同状 态的循环，即 • 静息关闭状态（closed resting state, R） • 开放状态（open state,O） • 失活关闭状态（closed inactive state, I） 刺激后激活 Ｒ 依时逐渐失活 Ｏ Ｉ
刺激后复活
2015/4/13 28
•离子通道的分类：
离子通道的结构不同决定其对离子 的选择性，根据选择性不同可分为
Na ＋ 通道、 K ＋ 通道、 Ca2 ＋ 通道、
Cl － 通道等。各通道都有许多分类
和亚型。
2015/4/13 29
Na+通道
2015/4/13
K+通道
Ca2+通道
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Na+通道分类及药物 •TTX敏感型:(河豚毒素)
• 分子生物学 1953年诞生
学习记忆的分子药理学讲课文档
以回避性条件反射为例，小鼠从安全平台跳下 来会受到电刺激，电刺激引起的痛觉沿传入神经到达 中枢，经中枢识别这是一种伤害性刺激，于是沿着传 出神经下达回避反应的指令，小鼠跳回安平台，以逃 避再次电刺激。聪明的小鼠能记住平台下的铜栅有电 ，待在平台上才安全。反复接受电刺激（称为错误） 说明学习成绩差，或屡遭电击而不逃回平台进行回避 ，说明有记忆障碍。
第十七页，共195页。
二、认知功能的评价系统
第十八页，共195页。
目前学者们主张采用行为学和电生理 学方法来评价药物对认知功能的作用，这两 种方法结合起来使用比较合理、客观和符合 心理生理学原则，下面介绍采用这两种方法 的根据、原理和优缺点。
第十九页，共195页。
行为学方法：
学习记忆是一种心理过程，不可能直 接测量，只有根据观察到的刺激反应来推测 脑内发生的过程。对脑内记忆过程的研究只 能从人类或动物学习某项任务后间隔一定时 间，测量他们的操作成绩和反应时间来衡量 这些过程的编码形式、贮存量和他们依赖的 条件等等。
第二十九页，共195页。
从事和器重这类药的科学家认为，促智药应能促进学习记 忆或对损伤的学习或脑损伤起保护作用。可见，促智药既能增 进正常人的智力，又能预防认知障碍的光临。
应该指出的是，这类药的研究必须采用正常动物包括成年鼠和
幼年鼠，在观察指标上也有特殊要求：（1）是否促进了神经发 育（2）是否提高了神经可塑性如突触可塑性，海马神经发 生（3）是否启动了神经保护机制或神经保护信号转导途径 ， 前 者 如 神 经 营 养 因 子 的 生 成 和 表 达 ， 后 者 如 cAMP-PKA-
学习记忆的分子药理学
第一页，共195页。
科学家致力于发现和开发认知功能改善 药已经历了漫长岁月，至今热情不减，原因 有二：
分子药理学的研究进展
分子药理学的研究进展分子药理学是一个涉及药物分子和靶点相互作用的学科，其研究也在不断深入和发展。
在过去的几十年中，分子药理学在药物研发中的作用越来越重要。
本文将探讨分子药理学的研究进展，主要包括药物设计、药理学机制等方面。
一、药物设计分子药理学在药物设计中扮演了至关重要的角色。
药物设计的目的是设计出具有良好活性和选择性的药物分子，以满足治疗某种疾病的需求。
分子药理学通过分析药物分子和靶点之间的相互作用，可以优化药物分子的构型和性质，从而提高药物的活性、选择性和安全性。
现代药物设计常用的技术包括计算机辅助药物设计、高通量筛选和结构活性关系（SAR）分析等。
计算机辅助药物设计是利用计算机模拟技术来预测药物分子与靶点之间的相互作用，以优化药物分子的结构和性质。
高通量筛选是通过大规模的化学合成和生物学测试，快速筛选出具有良好活性的化合物。
SAR分析则是通过分析一系列拥有相似结构和化学性质的药物分子，发现它们与靶点之间的结构活性关系，以指导药物设计。
二、药理学机制分子药理学还研究药物分子和靶点之间的作用机制。
药物分子与靶点之间的相互作用是药物发挥作用的基础，因此对药物分子和靶点之间的相互作用机制进行研究，可以深入了解药物的作用机理和药效学特征。
在药理学机制的研究中，结构生物学技术发挥了重要作用。
结构生物学是通过解析蛋白质的三维结构，揭示其功能和相互作用的技术。
分子药理学通过利用结构生物学技术，可以揭示药物分子与靶点之间的相互作用机制，为药物设计和药效学研究提供了重要的依据。
三、新技术的应用随着科技的发展和进步，分子药理学也在不断地发展和应用新技术。
比如，近年来，人工智能技术在分子药理学中的应用越来越多。
人工智能技术结合计算机模拟、机器学习等技术，可以快速有效地预测药物分子与靶点之间的相互作用，优化药物分子设计。
同时，人工智能技术还可以加快药物研发过程、降低研发成本和提高成功率。
因此，人工智能技术在分子药理学中的应用将是未来的趋势之一。
分子药理学
分子药理学分子药理学是一门研究药物作用的药物学分支，它致力于研究药物的分子机制，为了更有效的治疗和预防疾病。
它着眼于研究药物如何影响内源性信号网络，研究药物如何结合到靶分子上，并诱导其发挥靶向作用，以及研究抗病药物与致病药物之间的差异。
分子药理学结合了生物化学，医学，免疫学，分子生物学和药物化学等科学知识，加上经典药理学，药理毒理学，药理组学，药理生物学，药理药物学，药理生物技术，医药数学，疫苗技术，药物毒性学，药物统计学，药物安全性，药剂学和药物治疗经济学等学科知识，认识药物作用机制。
从分子水平上研究药物作用可以帮助科学家更好地理解药物在疾病治疗中的机制，并回答基本科学问题，比如药物与靶分子的相互作用，药物的应用范围，药物的有效性和安全性，以及药物的有效服用等。
分子药理学是一门多学科的药理学，可以帮助科学家更准确地研究药物的机制作用，理解药物的活性，识别药物的药理学影响，确定药物的最佳用药方案。
分子药理学可用于重要疾病的治疗，如癌症、心血管疾病、代谢性疾病、感染性疾病和免疫性疾病等。
通过分子药理学，可以快速识别出特定疾病特定细胞类型中的药效靶点，并针对特定细胞类型进行药物设计，可以更有效地阻断疾病发生机制，获得更好的疗效。
分子药理学还为药物毒性评价提供了一种新方法。
例如，通过分子药理学可以测定某种药物在细胞水平出现的毒性程度，从而比较不同药物的毒性水平，分析药物的毒副作用，确定药物的安全系数。
分子药理学的研究已经给社会健康带来了重要的成果。
比如，从分子水平研究药物作用机制，可以开发出靶向特定病原体的新药，以抑制病原体扩散和干扰病原体的生物学功能；从靶点水平上设计新药，可以更好地抑制或激活某些特定的受体蛋白，以改善目标疾病的治疗效果；从细胞水平上隔离活性成分，可以研发出更安全、更有效的药物，以帮助更多患者获得治疗。
分子药理学作为一门研究药物作用机制的新兴药理学，为新药研发提供了一种有效的手段，有助于更有效地开发抗病药物，治疗更多疾病，为人们带来更多的健康。
分子药理学与药物毒理学
药物毒性类型：急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、特殊毒性
药物毒性研究方法：体外实验、动物实验、临床试验
药物毒性分类和评价
药物毒性分类：急性毒性、慢性毒性、特殊毒性等
药物毒性评价方法：动物实验、细胞实验、临床研究等
药物毒性机制和影响因素
药物毒性机制：药物在体内代谢、转化、排泄等过程中产生的毒性
分子药理学与药物毒理学
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分子药理学概述
药物作用机制
药物设计和优化
药物毒理学研究
药物安全性评价
目录
添加章节标题
1
分子药理学概述
2
分子药理学的定义
分子药理学是研究药物与机体相互作用的科学
主要研究药物的作用机制、药效学和药动学
药物安全性评价的法规：各国都有相应的法规和标准来规范药物的安全性评价
药物安全性评价方法和流程
药物安全性评价的目的：确保药物的安全性和有效性
药物安全性评价的方法：包括体外实验、动物实验、临床试验等
药物安全性评价的流程：包括药物筛选、药物优化、药物安全性评价、药物上市后监测等
药物安全性评价的注意事项：遵循科学、严谨、公正、透明的原则，确保评价结果的准确性和可靠性
药物研发中的分子药理学与药物毒理学应用
7
药物研发概述
药物研发的基本流程：靶点发现、药物筛选、临床前研究、临床试验、上市后监测
分子药理学在药物研发中的应用：研究药物与靶点的相互作用，优化药物结构，提高药物疗效
药物毒理学在药物研发中的应用：评估药物的安全性，确定安全剂量，降低药物毒性
分子药理学
受体药理学1. 受体：细胞膜受体：离子通道型受体、细胞内受体：核受体2. 离子通道型受体： 是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成离子通道，能识别配体并与其特异结合。
当配体与受体结合后，分子构象改变，使离子通道打开或关闭，选择性的促进或抑制细胞膜内外离子的快速流动，产生去极化或超极化，在几毫秒内引起膜电位变化 ，从而传递信息，产生 生物效应。
丫 -氨基丁酸（GABA ）:是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶 （GAD ）作用下脱羧而成，是一种中枢抑制性神经递3.G 蛋白偶联受体： G protein couplingreceptors , GPCRs目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过分子克隆技术确定了上百种 构。
此型受体与配体结合后，效应时程一般为数秒到数分钟。
G 蛋白：全称为GTP 结合蛋白或GTP 结合调节蛋白， 在受体与效应蛋白之间起传递信息作用。
G 蛋白位于细胞内侧， 是由a 、B 和丫亚基构成 的三聚体。
不同来源的B 和丫亚基十分相似，而a 亚基结构 不同（目前已发现 20多种），形成了不同的G 蛋白。
活化的G 蛋白的a 亚基主要作用于生成或水解 细胞内第二信使的酶，如 AC 、PLC 等效应分子，改 变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。
G 蛋白偶联系统：表面受体 （七次跨膜 卜G 蛋白和效应物 G 蛋白的活化启动信号转导信号转导途径的基本模式：配体+受体一一G 蛋白一一效应分子一一第二信使 ――靶分子一一生物学效应第二信使：G-蛋白、cAMP,、cGMP 、肌醇磷脂、Ca 2+4.酪氨酸蛋白激酶受体：与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体、表皮生长因子受体、血小板生长因子受体等。
效应时程一般为数小时。
作用模式：⑴配体（如表皮生长因子、胰岛素）与受体结合，弓I 起受体二聚化；⑵二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活， 彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化；⑶利用酪氨酸蛋白激酶活性进而影响细胞内信息传递体系，产生生物效应5.核受体：位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与 件结合，调节基因转录。
分子药理学
.
27
1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者
Alfred G. Gilman . Martin Rodbell 28
G蛋
白偶
联系
统：
表面
受体
(七次
跨膜)、
G蛋
2021/7/18
.
22 22
2021/7/18
.
23 23
（二）G蛋白偶联受体
• G protein coupling receptors，GPCRs • 目前研究最广泛、深入的受体类型，已通过
分子克隆技术确定了上百种G蛋白耦联受体结 构 • 此型受体与配体结合后，效应时程一般为数 秒到数分钟
➢M3和M4之间有一较长的细胞 内区，此区氨基酸序列高度
➢受体上识别配体并与之结合
的位点，门控着离子通道
.
19
乙酰胆碱受体的结构与其功能
.
20
.
21
• γ-氨基丁酸(GABA)是由谷氨酸在谷氨酸脱羧酶(GAD)作 用下脱羧而成，是一种中枢抑制性神经递质。
.
10
受体药理学
.
11
神经递质与受体
Henry Dale Otto Loewi
1875 - 1968
1873 - 1961
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936
Loewi´s Experiment
.
12
细胞内受体：核受体
受体 细胞膜受体
离子通道型受体 G蛋白偶联受体 酪氨酸激酶受体
分子药理学-受体药理学
• （1）竞争性拮抗药 大多数拮抗药以非共价键与受体结合，且结 合位点与激动药重，与激动药互相竞争与受 体结合，降低激动药与受体的亲和力，而不 降低激动药的内在活性。
使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应 不变，增加激动药的剂量，仍可使最大效应 保持在不用拮抗药时的水平（Emax不变）
• （2）非竞争性拮抗药 有些药物结合到受体的调节位点，使受体蛋 白变构，因而影响激动药与受体的结合，可 使激动药与受体的亲和力下降，内在活性也 降低
受体研究的形成和发展
• 1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α 和β两种类型的假设，1955年证实
• 1972年，Sutherland发现cAMP及其与肾上腺素 受体间的关系，创立第二信使学说，填补了药 物与受体结合后产生效应之间的空白 • 70年代，确证N型乙酰胆碱受体的存在，而且 分离、提纯得到Ｎ胆碱受体蛋白
（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内在活 性弱（α< 1）， Emax<完全激动药。
具有激动剂和拮抗剂的双重特性 单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时 存在时为拮抗剂 可能是由于部分激动药与受体的结合不完全 合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变 化
二、间接作用激动药 • 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的 激动作用，通常这种药物通过增加内源性配 体的水平或者延长内源性配体的作用时间
• 间接作用激动药作用的机制主要有： ① 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 ② 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 ③ 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁 药
拮抗药分类（antagonist ）
一、直接作用拮抗药 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活 性（α＝0）的药物，本身不产生作用，但可 拮抗激动药的效应 有些拮抗药对受体亚型也有选择性 可分为： （1）竞争性拮抗药（competitive anta gonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitiv e antagonist ）
分子药理学与基因治疗
分子药理学可以帮助研究人员了解药物的作用机制，从而更有效地设计和优化基因治疗药物。
分子药理学在基因治疗中的应用不仅可以提高治疗效果，还可以降低副作用，提高患者的生活质量。
基因治疗对分子药理学的影响
添加标题
添加标题
添加标题
添加标题
基因治疗通过对基因的改造，实现了对疾病的根本治疗，提高了药物治疗的效果。
靶向治疗：通过基因治疗技术，使药物能够更准确地作用于病变细胞，提高治疗效果，减少副作用。
免疫治疗：利用基因治疗技术，增强机体的免疫功能，治疗癌症等疾病。
干细胞治疗：通过基因治疗技术，使干细胞能够更好地修复受损组织，治疗多种疾病。
基因治疗案例分析
5
遗传性疾病的基因治疗
遗传性疾病的定义和分类
基因治疗的原理和过程
肿瘤基因治疗的挑战：需要解决基因传递、基因表达调控、免疫反应等问题。
感染性疾病的基因治疗
病毒感染：HIV、流感、肝炎等
细菌感染：结核病、肺炎、败血症等
真菌感染：念珠菌病、曲霉病等
寄生虫感染：疟疾、血吸虫病等
基因治疗方法：基因编辑、基因沉默、基因替代等
基因治疗效果：提高免疫力、杀死病原体、修复受损组织等
基因治疗改变了传统药物治疗的模式，为分子药理学提供了新的研究方向。
基因治疗促进了分子药理学的发展，推动了药物研发的进程。
基因治疗为分子药理学提供了新的研究工具和方法，提高了药物研究的效率。
分子药理学与基因治疗的未来发展方向
基因编辑技术：CRISPR-Cas9等基因编辑技术的发展，为分子药理学与基因治疗的结合提供了新的手段。
添加标题
添加标题
添加标题
基因治疗的发展历程：从基础研究到临床试验的转变
分子药理学4
当血压降低时，肾脏分泌肾素。
肾素催化血管紧张素原水解产生血管紧张 素I。然后经血管紧张素转化酶（ Angiotensin Converting Emzyme, ACE）剪 切C-末端两个氨基酸残基而形成血管紧张 素II。
血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从 而使血压升高；
血管紧张素II也能刺激肾上腺皮质分泌 醛固酮。
5. 钾通道开放剂
钾通道开放剂（PCOs），一类特异性地增强钾 离子通道通透性的化合物，
①ATP敏感的钾通道开放剂：能被钾通道开放剂拮 抗剂格列本脲所拮抗。
②混合开放剂：既能开放ATP敏感的钾通道，又能 激活鸟苷酸环化酶依赖的钾离子通道。
这两类钾离子通道开放剂能引起舒张压下降和反 射性心动过速。
醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的重吸 收，继而增加体液容量，升高血压。
抑制肾素的活性可 使肾素-血管紧张 素-醛固酮系统的 活性降低致体内血 管紧张素Ⅱ及醛固 酮含量下降而引起 血管舒张，钠排出 量增加，血压下降 。
血管紧张素原
× 肾素
血管紧张素Ⅰ 血管紧张素转化酶
血管紧张素Ⅱ
肾上腺皮质 醛固酮
而使交感递质释放减少。
※（降低压力感受器敏感性、促进PG合成有助 降压）
普萘洛尔 propranolol（心得安）
【作用与应用】 降压缓慢、平稳，不易产生体位低压。 对心输出量偏高或肾素增高者效果好；伴冠 心病、脑血管病尤宜；个体差异大。 哮喘、慢支炎、肾功不良等慎用。
美托洛尔和阿替洛尔对β1有较高选择性，对支气管
当大量失血或血压下降时，这个系统会被 启动，用以协助调节体内的长期血压与细 胞外液量（体液平衡）。
肾素--血管紧张素系统： 血管紧张素原 （肝脏合成、释放入血浆） 肾素(肾近球细胞分泌) 血管紧张素Ⅰ（十肽） 血管紧张素转化酶 血管紧张素Ⅱ(八肽） 血管紧张素酶A 血管紧张素Ⅲ（七肽）
分子药理学概论
细胞信号转导的主要途径
细胞膜受体
一 G蛋白介导的细胞信号转导途径 二 酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 三 鸟苷酸环化酶信号转导途径 四 核因子κB（NFkB)途径
细胞内受体
五、核受体及其信号转导途径
蛋白激酶与蛋白磷酸酶
• 蛋白激酶protein kinase ：使磷酸根转移到 底物蛋白的特定氨基酸残基上。
(一) 腺苷酸环化酶途径 (二) IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径 (三) DG-蛋白激酶C途径
七个跨膜α螺旋受体——G蛋白偶联受体
G 蛋白偶联受体（400-600个氨基酸残基组成的多肽） G-protein-coupled receptors (GPCR)
与配体结合
Extracellular
c-fos和c-jun可形成Fos/Jun 和Jun/Jun复合物 (Fos自身不能形成复合体),被称为转录激活蛋 白(activator Protein-1),该复合物结合到靶基因 的调节区(即AP-1结合区),影响靶基因转录
AP-1:(activator protein-1)
转录因子AP-1 是由Fos(55kDa)和Jun (39kDa)组成的异二聚体，通过亮氨酸拉链 (leucine zinpper,LZ)与DNA结合。AP-1结合点 又称佛波醇酯(12-0-tet- radecanoyl-phorbol13-acetate，TPA)反应元件(TPA responsive element,TRE),其序列为5′-TGACTCA-3′)。 TRE命名是因为TPA可通过活化PKC而诱导 AP-1并与AP-1结合点结合。
质膜上的DAG+磷脂酰丝氨 酸+Ca2+ →激活PKC
（2）PKC的生理功能
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7. 内皮素受体阻断剂：波生坦拮抗内皮素对 血管的收缩作用而降压。
8. 作用于5-HT受体的药物 酮色林阻断5HT2A、α1降压。
9. 醛固酮受体阻断剂
10. 钠泵阻断剂：
11. 促进前列环素合成：沙克太宁Cicletanine 多种机制降压。
1、肾素抑制剂
➢肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，简称为RAS）或肾素-血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一个激素系统。
硝苯地平、尼群地平、拉西地平、氨氯地平、维 拉帕米等。
硝苯地平、尼群地平 硝苯地平降压时伴心率加快、搏出量增多 、血浆肾素活性增高；用于轻、中度高血压 。 尼群地平对心脏作用较弱，能舒张冠状血 管，增加冠脉流量；用于各型高血压。
5. 血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂（ACEI） 卡托普利 Captopril 【作用机制】 ①抑制转化酶，引起动、静脉舒张而降压 。 ②减少缓激肽降解而舒血管。 ③促排钠：减少醛固酮分泌、扩张肾血管 。
➢当大量失血或血压下降时，这个系统会被 启动，用以协助调节体内的长期血压与细 胞外液量（体液平衡）。
肾素--血管紧张素系统： 血管紧张素原 （肝脏合成、释放入血浆） 肾素(肾近球细胞分泌) 血管紧张素Ⅰ（十肽） 血管紧张素转化酶 血管紧张素Ⅱ(八肽） 血管紧张素酶A 血管紧张素Ⅲ（七肽）
1．利尿药: 氢氯噻嗪（双克）
【药理作用】 ①初期：排钠利尿→血容量减少。 ②后期：血管平滑肌细胞内少钠→Na+-
Ca2+交换→细胞内Ca2+减少→血管舒张。 ③诱导扩血管物质如PG、缓激肽等的产
生。
2. α受体阻断药：
哌唑嗪 prazosin
特点只阻断α1，不影响α2受体。 【临床应用】
适于中度以上高血压及伴肾功不良者、 CHF伴高血压者、伴高血脂的高血压者。 【不良反应】
六、血管内皮功能异常
血管内皮损伤，NO减少而内皮素增加可以 使血压升高。
第二节 抗高血压药物新进展
高血压药 能降低外周血管阻力，使动脉血压下降，治
疗高血压的药物。
➢ 一、目前临床一线抗高血压药物 1. 利尿药（氢氯噻嗪、呋噻米等。） 2. α受体阻断药 3. β受体阻断药 4. 钙拮抗药 5. 血管紧张素转换酶抑制药（卡托普利） 6. 血管紧张素 Ⅱ（AngⅡ）受体阻断药
影响小；卡维洛尔作用强。
➢α、β受体阻断药：
➢拉贝洛尔 labetalol具α、β受体阻断作用
➢阿罗洛尔，可阻断α及β受体，但阻断α受体 的作用较弱，阻断α受体与β受体的比为 1∶8，故其体位性低血压作用甚弱。
4. 钙拮抗药： 阻断心、脑及血管壁细胞Ca2+内流，减轻细胞内
Ca2+负荷；对心、脑缺血有保护作用。
高血压的诊断标准（2019年、WHO/ISH ）
（一）收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg
（二）需在不同时间测量3次血压，方能确定有 无高血压
• 高血压可分为原发性高血压和继发性高血压；
• 原发性高血压患者约占高血压患者的90%其发病 机制尚不十分清楚。
• 继发性高血压系某些疾病的症状或药物副作用的 表现，如肾动脉狭窄、主动脉缩窄、妊娠高血压 、药物（如甘草）、内分泌疾病（如嗜铬细胞瘤 等）引起的高血压等。
四、肥胖与胰岛素抵抗
体重增加与血压增高密切相关，肥胖常伴胰 岛素受体功能障碍、胰岛素降解障碍、二者 使胰岛素水平升高。
高胰岛素血症使血压升高的原因： 1、交感神经活动增强。 2、肾小管对钠的重吸收增加。 3、使细胞内钠、钙浓度增加。 4、刺激血管壁增生肥厚。
五、肾素---血管紧张素系统（RAS） 肾素---血管紧张素系统可以使小动脉收缩, 外周血管阻力增加,并可使醛固酮分泌增加, 引起水钠潴留 。组织肾素---血管紧张素系 统比循环RAS对高血压的发生、发展更重 要。
使交感递质释放减少。
※（降低压力感受器敏感性、促进PG合成有助 降压）
普萘洛尔 propranolol（心得安）
【作用与应用】 降压缓慢、平稳，不易产生体位低压。 对心输出量偏高或肾素增高者效果好；伴冠 心病、脑血管病尤宜；个体差异大。 哮喘、慢支炎、肾功不良等慎用。
美托洛尔和阿替洛尔对β1有较高选择性，对支气管
二、 精神、神经与体液因素 1.精神紧张→大脑皮层的兴奋、抑制平衡失调
→交感神经活动↑→儿茶酚胺类介质释放↑→ 小动脉收缩及血管平滑肌细胞增生→高血压 2.交感神经活动↑ →肾素↑ →高血压
三、膳食因素
➢调查不同人群摄入钠盐量的研究发现，每 日食盐量7～8g以上者患病率高。每日食 盐量少于6g者不易发生高血压。 而高钠低 钾、低钙饮食也易发生高血压。
首剂现象；鼻塞、嗜睡等。
※ 特拉唑嗪
作用同哌唑嗪，但药效持续时间长；可 轻度增加心率；可单用或与其他降压药合 用。
松弛膀胱出口平滑肌及前列腺平滑肌， 改善尿潴留；治疗前列腺肥大症。
3．Β受体阻断药： ①阻断中枢β受体： ②阻断心脏β受体： ③阻断肾脏球旁器β受体： ④阻断外周突触前膜β受体：抑制正反馈作用而
※ 依那普利、贝那普利 均为前体药，经转化后发挥效应；t1/2约11小时， 口服给药一日一次即可。 用于各型高血压；与利尿药、β阻断药、钙拮抗 剂可协同。
可用于顽固性充血性心衰。
6．血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）受体阻断药： 后面还要讲到。
二．正在大力发展的（新型）抗高血压药：
1. 肾素抑制剂 2. 血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）受体阻断药 3. 中性内肽酶-血管紧张素转化酶双重抑制剂 4. 咪唑啉受体激动剂 5. 钾通道开放剂 6. 多巴胺受体激动剂
高血压分类
高血压分型 舒张压（mmHg） 收缩压 （mmHg）
正常
60<85
90<130正常高值 85～89来自130～139Ⅰ期
90～99
140～159
Ⅱ期
100～109 160～179
Ⅲ期
﹥110
﹥180
高血压危象 ﹥110
200
原发性高血压的发病原因尚未完全明确,主要 的原因有:
一、遗传因素 高血压病患者中有阳性家族 史者可达59％。认为它是一种遗传性缺陷 ，可使患者对应激血管的反应性增强。