神经营养因子
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Neurotrophin-6 is a new member of the nerve growth factor family. Nature. 1994
Gl源自文库al cell derived neurotrophic factor
Ciliary neurotrophic factor
一、概述
（二）营养因子的概念
• 对胶质细胞的分化起作用 诱导O-2A前体细胞分化为星形胶质细胞 对少突胶质细胞有促存活及促成熟作用，并保护其免 受TNF介导的损伤。
GDNF
• 1. 促进中脑DA神经元的发育
大鼠胚胎中脑DA能神经元形成过程中 需GDNF营养作用
出生时，DA能神经元的突起与 靶器官建立联系，这时中脑停止 表达GDNF
活和促进其再生的必须因子。
（三）神经营养因子的分类
• 从分子结构、受体类型等方面，将NTFs分为 两大类 即
• (1)神经营养素(neurotrophin, NTs)家族
• 成员：NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5和NT6，
• 起源：它们均起源于同一基因家族，活性形式 均为二聚体，单体分子量为14KDa左右，氨 基酸序列同源性大于50%。
成体后运动神经元萎缩，数量减少，肌力降低。 表现出相同的表型，即肾脏发育不全和胃肠道神经支配缺失，出生后不久全部死亡
三、NTFs的作用方式
1.逆行信号转导 2.顺行信号转导 3.NTFs的局部作用 4.神经鞘合成NTFs 5.胶质细胞介导的间接神经营养作用 6.神经元合成NTFs 7.自分泌作用 8.非分泌方式的NTFs
受体：为低亲和力的75KDa神
经营养素受体 p75NTR和高亲 和力的Trk 受体家族。胞内信号
转导与Ras有关
(2)其它NTFs
CNTF:睫状神经营养因子 属于成血细胞因子 (hematopoietic cytokines)超 家族； GDNF：胶质起源神经营养因子 是转化生长因子-β( TGF-β)超家族 成员之一
致死性的，感觉神经缺陷，颅神经节、外周神经节缺失，最严重的是前庭神经节细胞 显著丧失，因此其行为表现为旋转、共济失调和呈弓状姿势
致死性的，感觉和交感神经元缺失，脊髓传入纤维数目下降，与传递本体觉有关的感 受器(肌梭和Golgi腱器)丧失
正常，10个月内无明显的神经元和表型异常 致死性的，与单纯BDNF缺陷相似
• 7．自分泌作用
有些类型神经元不仅合成NTF，而且还表达相应受体，并对 自身的NTF有反应。背根节神经元、交感神经元和海马锥体 细胞都能同时合成BDNF及其受体TrkB。BDNF及其受体甚 至可以共定位于同一细胞。
• 8．非分泌方式的NTFs CNTF、bFGF和 aFGF缺少信号肽序列，在正常生理状态 下缺少信号肽的NTFs不能分泌到胞外。
只有部分交感神经元仍需依赖 NGF存活。一些外周和中枢的 神经元仍需要一定水平的NTs维 持其正常功能。
(3)在损伤修复期
• 中枢和外周神经系统的损伤 ：外伤、疾病、中毒、老化 • 单个神经元而言，可塑性使之在非致死性伤害后有发生改变
与适应的能力 • 神经系统而言，则可利用存活的神经元，代偿死亡神经元的
这类因子贮存于细胞内，依靠细胞损伤 而释放，并出现高表达以适应神经再生
的需要。
神经营养因子的概念
• ①NTFs是一类为神经系统提供了一个营养微 环境的可溶性多肽因子；
• ②在出生前，NTFs主要维持神经系统的正常 发育及神经元存活，以及对神经元生长方向 的诱导作用；在成体，NTFs对神经系统可塑 性、结构的完整、及功能的维持具有重要的 调节作用；
①NGF影响肥大细胞的存活、发育和正常功能。 促进肥大细胞增殖和生长。
②NGF促进淋巴细胞的增殖分化，调节它们介 导的免疫反应。
2. 其他NTFs
CNTF
• 对外周及中枢多种靶神经元有促存活和分化作用 能够防止神经轴突离断所引起的运动神经元退变 阻止视网膜退变 阻止交感神经元增殖并促进其向胆碱能神经元分化
二、神经营养因子的生物学效应
神经元存活 防止神经元死亡
神经生长
刺激轴突和树突生长
神经出芽
刺激成年神经元的轴突和树突出芽
合成代谢作用 增加神经元胞体的大小
分化
合成神经元表型需要的蛋白质
调节传递
增加神经递质、神经肽及其合成酶的 合成
电特性
改变离子通道的活性和水平
生物学效应
• 1．NTs
• （1）在发育期：
• 60年代，除继续研究NGF外，又发现了一大批多肽
生长因子 • 70年代，小鼠颌下腺中的NGF被纯化，结构被分析
出来 • 80年代，有关NGF的作用机制、生理功能、代谢过
程、以及在临床应用都有明显的进展 • 目前，NGF及其他生长因子被纯化、单克隆抗体被
生产，广泛的应用于基础与应用中
一、概述
BDNF： Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. EMBOJ.1982 p75- NGF reseptors: Expression and structure of the NT3 : human NGF receptor Cell. 1986. Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF. Science. 1990 NT-4:Evolutionary studies of the nerve growth factor family reveal a novel member abundantly expressed in Xenopus ovary Neuron 1991. Neurotrophin-5 ; a novel neurotrophic factor that activates trk and trkB Neuron. 1991.
1．逆行信号转导
• 这是经典的 NTFs作用途 径，NTF在效 应神经元的靶 细胞中合成， 以可溶性方式 分泌到胞外间 隙，由受体介 导其摄取，经 逆行轴突转运 至效应神经元 的胞体。
• 2．顺行信号转导
• 很多类型神经元依赖于传入投射维 持其活存，当损伤其传入投射时发
生顺行神经退变。顺行释放神经递 质分子需要利用神经营养的影响。 因此，神经元可以通过大分子物质 的顺行轴突转运对靶神经元起神经 营养作用。
神经营养因子的特性
1) 神经营养因子在特殊的神经元和神经胶质细胞 中合成为蛋白质。
2) 部分贮藏在这些细胞（或大密集核囊）中，部 分被转运到神经末梢或树突伸展区。
3．NTFs的局部作用Paracrine
神经元的靶 与支配的效 应神经元共 存于同一组 织结构中， 来自靶合成 的NTFs作 用于邻近的 效应神经元， 又称旁分泌 作用。
• 4．神经鞘合成NTFs
•在发育期间外周神经外鞘细胞高 速合成NGF，在成熟期下降，当 神经损伤时重新加快合成速度。 表明在发育期间未完成靶的支配 时或在神经再生期间重建与靶器 官的接触时，沿神经的局部可提 供NGF，被再生轴突利用并促进 损伤神经元的再生。
Neurotrophic Factors
神经营养因子
（neurotrophic factor )
• 一、神经营养因子的概述 • 二、神经营养因子的生物学效应 • 三、作用方式 • 四、神经营养因子的受体及信号转导 • 五、神经营养因子的临床应用前景
一、概述
（一）研究历史及研究启示
1、科学上的重大突破需要几代科学家坚持不懈的努力：
肿瘤中提取出一种无细胞的液体
注入到鸡胚
NGF
促进神经发育
一、概述
（一）研究历史及研究启示
2、科学研究的意外发现为有心 的科学家提供了科学突破的机遇
Levi-Montalcini, Cohen为了确定NGF是蛋白质或核酸
NGF
神经细胞生长发育
+
蛇毒
一、概述
（一）研究历史及研究启示
3、科学研究上的重大发现往往引起突破性的 进展
• a.促进神经元存活、生长和分 化成熟；包括促进突起的充分发育
和突触形成，神经元特异递质合成酶 的表达，以及膜离子通道和膜电位的
出现。
生物学效应
b.对神经递质选择的作用：
在神经元分化初期，其递质属性尚未 确定，递质选择主要取决于从细胞迁移 至最终定位所经历的环境因素。
生物学效应
c.诱导神经纤维定向生长，NFs 是诱导神经纤维长向靶区的 重要因素之一。
5．胶质细胞介导的间接神经营养作用
• 胶质细胞可以合成NTFs，在某些情况下介导bFGF的神经营 养作用。FGF促进星形细胞释放NGF，并对胶质细胞起促 分裂作用。这种间接神经营养机制具有生理学意义。
• 6．神经元合成NTFs
传统上认为NTFs来源于靶器官的非神 经细胞以及神经鞘。实际上中枢和外 周的神经元都可产生NTFs。FGF家族 的几个成员都在神经元中合成。海马 的锥体细胞和颗粒细胞合成的NGF和 BDNF可逆行输送到其传入的巨大胆碱 能神经元起营养作用。
部分功能，从而减轻损伤的后果。 • 但是，由于受到多种因素的限制，在不加干预的条件下中枢
神经再生是很困难的 • 众多实验室的研究表明，NTFs对损伤神经元具有保护作用
(protective effect)，并在此基础上进一步促进神经损伤的修复。
（4）在非神经系统
• 免疫、造血、内分泌和生殖等系统的功能
性质：是一类可溶性的多肽因子， 其表达是一个动态过程，具有周 期性 来源：靶细胞（逆行转运），传 入神经元（自分泌）及神经鞘细 胞（旁分泌）
一、概述
（二）营养因子的概念
作用：为神经系统提供了一个营养 因子的微环境：是神经细胞发生过
程中存活、分化的依赖因子；是发 育成熟神经元功能的调节因子；也
是神经元受损害或病变中保护其存
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• 1948年， Hamburger的 助手Bucker 研究发现
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• Bucker推测
肿瘤组织为感觉神经发育提供了一种有利 的靶位，及瘤组织与神经元靶组织一样对神 经元起营养作用；
一、概述
(一）研究历史及研究启示
• 1954年，Levi-Montalcini, Hamburger, Cohen合作
生物学效应
生物学效应
②控制神经元存活数量：发育过
程中有一个神经元自然死亡的减数现象， 出现在神经轴突长入靶区后不久。NFs效 应神经元的自然减数是通过靶区NFs水平 来控制的。
• (2) 成年期：
生物学效应
进入成年期，NTs及其受体的
表达和分布都明显减少，效应神 经元对NTs的依赖也明显降低，
• 1939年，Hamburger佐证并扩充了Shorey实验
另一肢芽植入
支配神经发育旺长
证实：靶区是控制神经元发育的信号来源
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• 1940年，Levi-Montalcini(第二次世界大战）坚持发育 神经的研究；
• 1947年， Hamburger和Levi-Montalcini共同得出一个 概念：发育着的神经元依赖外周靶器官的提供的有限量 的反馈信号，并且发育着的神经元必须竞争到这种靶器 官的信号，才能生长发育，否则死亡。
• ③其不仅来源于靶细胞（逆行转运），也来 源于传入神经元及神经鞘细胞（旁分泌）， 甚至来源于支配神经元本身（自分泌）；
• ④其作用方式具有多样性和多效性，在特定情况 下有特异性，一个神经元系统往往需要多种NTFs， 而且对NTFs的需求会随着发育的进展而改变；一 种NTFs又可影响多种神经元。
• ⑤不同的NTFs可以结合同一受体或亚单位。
• 2 .促进运动神经元的发育
GDNF还是目前最强的胆碱能运动神经 神经营养因子
生物学效应
神经营养因子及其受体基因敲除小鼠的表型
缺失基因 表型
NGF
非致死性的，但出生后，体重增加停滞、出现自毁颂向，感觉和交感神经节细胞缺失
BDNF
NT-3
NT-4/5 BDNF+ NT-4/5 CNTF GDNF或ret
• 1909年，Shorey首次实验
神经 神经细胞死亡
器官 器官
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• 1934年，Hamburger佐证并扩充了Shorey实验
早期鸡胚
去处肢芽
支配神经发育受阻
提示：肢体的靶区是控制神经元发育的信号来源，并经由轴突逆 行转运到各自的中枢。
一、概述
（一）研究历史及研究启示
Gl源自文库al cell derived neurotrophic factor
Ciliary neurotrophic factor
一、概述
（二）营养因子的概念
• 对胶质细胞的分化起作用 诱导O-2A前体细胞分化为星形胶质细胞 对少突胶质细胞有促存活及促成熟作用，并保护其免 受TNF介导的损伤。
GDNF
• 1. 促进中脑DA神经元的发育
大鼠胚胎中脑DA能神经元形成过程中 需GDNF营养作用
出生时，DA能神经元的突起与 靶器官建立联系，这时中脑停止 表达GDNF
活和促进其再生的必须因子。
（三）神经营养因子的分类
• 从分子结构、受体类型等方面，将NTFs分为 两大类 即
• (1)神经营养素(neurotrophin, NTs)家族
• 成员：NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5和NT6，
• 起源：它们均起源于同一基因家族，活性形式 均为二聚体，单体分子量为14KDa左右，氨 基酸序列同源性大于50%。
成体后运动神经元萎缩，数量减少，肌力降低。 表现出相同的表型，即肾脏发育不全和胃肠道神经支配缺失，出生后不久全部死亡
三、NTFs的作用方式
1.逆行信号转导 2.顺行信号转导 3.NTFs的局部作用 4.神经鞘合成NTFs 5.胶质细胞介导的间接神经营养作用 6.神经元合成NTFs 7.自分泌作用 8.非分泌方式的NTFs
受体：为低亲和力的75KDa神
经营养素受体 p75NTR和高亲 和力的Trk 受体家族。胞内信号
转导与Ras有关
(2)其它NTFs
CNTF:睫状神经营养因子 属于成血细胞因子 (hematopoietic cytokines)超 家族； GDNF：胶质起源神经营养因子 是转化生长因子-β( TGF-β)超家族 成员之一
致死性的，感觉神经缺陷，颅神经节、外周神经节缺失，最严重的是前庭神经节细胞 显著丧失，因此其行为表现为旋转、共济失调和呈弓状姿势
致死性的，感觉和交感神经元缺失，脊髓传入纤维数目下降，与传递本体觉有关的感 受器(肌梭和Golgi腱器)丧失
正常，10个月内无明显的神经元和表型异常 致死性的，与单纯BDNF缺陷相似
• 7．自分泌作用
有些类型神经元不仅合成NTF，而且还表达相应受体，并对 自身的NTF有反应。背根节神经元、交感神经元和海马锥体 细胞都能同时合成BDNF及其受体TrkB。BDNF及其受体甚 至可以共定位于同一细胞。
• 8．非分泌方式的NTFs CNTF、bFGF和 aFGF缺少信号肽序列，在正常生理状态 下缺少信号肽的NTFs不能分泌到胞外。
只有部分交感神经元仍需依赖 NGF存活。一些外周和中枢的 神经元仍需要一定水平的NTs维 持其正常功能。
(3)在损伤修复期
• 中枢和外周神经系统的损伤 ：外伤、疾病、中毒、老化 • 单个神经元而言，可塑性使之在非致死性伤害后有发生改变
与适应的能力 • 神经系统而言，则可利用存活的神经元，代偿死亡神经元的
这类因子贮存于细胞内，依靠细胞损伤 而释放，并出现高表达以适应神经再生
的需要。
神经营养因子的概念
• ①NTFs是一类为神经系统提供了一个营养微 环境的可溶性多肽因子；
• ②在出生前，NTFs主要维持神经系统的正常 发育及神经元存活，以及对神经元生长方向 的诱导作用；在成体，NTFs对神经系统可塑 性、结构的完整、及功能的维持具有重要的 调节作用；
①NGF影响肥大细胞的存活、发育和正常功能。 促进肥大细胞增殖和生长。
②NGF促进淋巴细胞的增殖分化，调节它们介 导的免疫反应。
2. 其他NTFs
CNTF
• 对外周及中枢多种靶神经元有促存活和分化作用 能够防止神经轴突离断所引起的运动神经元退变 阻止视网膜退变 阻止交感神经元增殖并促进其向胆碱能神经元分化
二、神经营养因子的生物学效应
神经元存活 防止神经元死亡
神经生长
刺激轴突和树突生长
神经出芽
刺激成年神经元的轴突和树突出芽
合成代谢作用 增加神经元胞体的大小
分化
合成神经元表型需要的蛋白质
调节传递
增加神经递质、神经肽及其合成酶的 合成
电特性
改变离子通道的活性和水平
生物学效应
• 1．NTs
• （1）在发育期：
• 60年代，除继续研究NGF外，又发现了一大批多肽
生长因子 • 70年代，小鼠颌下腺中的NGF被纯化，结构被分析
出来 • 80年代，有关NGF的作用机制、生理功能、代谢过
程、以及在临床应用都有明显的进展 • 目前，NGF及其他生长因子被纯化、单克隆抗体被
生产，广泛的应用于基础与应用中
一、概述
BDNF： Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain. EMBOJ.1982 p75- NGF reseptors: Expression and structure of the NT3 : human NGF receptor Cell. 1986. Neurotrophin-3: a neurotrophic factor related to NGF and BDNF. Science. 1990 NT-4:Evolutionary studies of the nerve growth factor family reveal a novel member abundantly expressed in Xenopus ovary Neuron 1991. Neurotrophin-5 ; a novel neurotrophic factor that activates trk and trkB Neuron. 1991.
1．逆行信号转导
• 这是经典的 NTFs作用途 径，NTF在效 应神经元的靶 细胞中合成， 以可溶性方式 分泌到胞外间 隙，由受体介 导其摄取，经 逆行轴突转运 至效应神经元 的胞体。
• 2．顺行信号转导
• 很多类型神经元依赖于传入投射维 持其活存，当损伤其传入投射时发
生顺行神经退变。顺行释放神经递 质分子需要利用神经营养的影响。 因此，神经元可以通过大分子物质 的顺行轴突转运对靶神经元起神经 营养作用。
神经营养因子的特性
1) 神经营养因子在特殊的神经元和神经胶质细胞 中合成为蛋白质。
2) 部分贮藏在这些细胞（或大密集核囊）中，部 分被转运到神经末梢或树突伸展区。
3．NTFs的局部作用Paracrine
神经元的靶 与支配的效 应神经元共 存于同一组 织结构中， 来自靶合成 的NTFs作 用于邻近的 效应神经元， 又称旁分泌 作用。
• 4．神经鞘合成NTFs
•在发育期间外周神经外鞘细胞高 速合成NGF，在成熟期下降，当 神经损伤时重新加快合成速度。 表明在发育期间未完成靶的支配 时或在神经再生期间重建与靶器 官的接触时，沿神经的局部可提 供NGF，被再生轴突利用并促进 损伤神经元的再生。
Neurotrophic Factors
神经营养因子
（neurotrophic factor )
• 一、神经营养因子的概述 • 二、神经营养因子的生物学效应 • 三、作用方式 • 四、神经营养因子的受体及信号转导 • 五、神经营养因子的临床应用前景
一、概述
（一）研究历史及研究启示
1、科学上的重大突破需要几代科学家坚持不懈的努力：
肿瘤中提取出一种无细胞的液体
注入到鸡胚
NGF
促进神经发育
一、概述
（一）研究历史及研究启示
2、科学研究的意外发现为有心 的科学家提供了科学突破的机遇
Levi-Montalcini, Cohen为了确定NGF是蛋白质或核酸
NGF
神经细胞生长发育
+
蛇毒
一、概述
（一）研究历史及研究启示
3、科学研究上的重大发现往往引起突破性的 进展
• a.促进神经元存活、生长和分 化成熟；包括促进突起的充分发育
和突触形成，神经元特异递质合成酶 的表达，以及膜离子通道和膜电位的
出现。
生物学效应
b.对神经递质选择的作用：
在神经元分化初期，其递质属性尚未 确定，递质选择主要取决于从细胞迁移 至最终定位所经历的环境因素。
生物学效应
c.诱导神经纤维定向生长，NFs 是诱导神经纤维长向靶区的 重要因素之一。
5．胶质细胞介导的间接神经营养作用
• 胶质细胞可以合成NTFs，在某些情况下介导bFGF的神经营 养作用。FGF促进星形细胞释放NGF，并对胶质细胞起促 分裂作用。这种间接神经营养机制具有生理学意义。
• 6．神经元合成NTFs
传统上认为NTFs来源于靶器官的非神 经细胞以及神经鞘。实际上中枢和外 周的神经元都可产生NTFs。FGF家族 的几个成员都在神经元中合成。海马 的锥体细胞和颗粒细胞合成的NGF和 BDNF可逆行输送到其传入的巨大胆碱 能神经元起营养作用。
部分功能，从而减轻损伤的后果。 • 但是，由于受到多种因素的限制，在不加干预的条件下中枢
神经再生是很困难的 • 众多实验室的研究表明，NTFs对损伤神经元具有保护作用
(protective effect)，并在此基础上进一步促进神经损伤的修复。
（4）在非神经系统
• 免疫、造血、内分泌和生殖等系统的功能
性质：是一类可溶性的多肽因子， 其表达是一个动态过程，具有周 期性 来源：靶细胞（逆行转运），传 入神经元（自分泌）及神经鞘细 胞（旁分泌）
一、概述
（二）营养因子的概念
作用：为神经系统提供了一个营养 因子的微环境：是神经细胞发生过
程中存活、分化的依赖因子；是发 育成熟神经元功能的调节因子；也
是神经元受损害或病变中保护其存
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• 1948年， Hamburger的 助手Bucker 研究发现
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• Bucker推测
肿瘤组织为感觉神经发育提供了一种有利 的靶位，及瘤组织与神经元靶组织一样对神 经元起营养作用；
一、概述
(一）研究历史及研究启示
• 1954年，Levi-Montalcini, Hamburger, Cohen合作
生物学效应
生物学效应
②控制神经元存活数量：发育过
程中有一个神经元自然死亡的减数现象， 出现在神经轴突长入靶区后不久。NFs效 应神经元的自然减数是通过靶区NFs水平 来控制的。
• (2) 成年期：
生物学效应
进入成年期，NTs及其受体的
表达和分布都明显减少，效应神 经元对NTs的依赖也明显降低，
• 1939年，Hamburger佐证并扩充了Shorey实验
另一肢芽植入
支配神经发育旺长
证实：靶区是控制神经元发育的信号来源
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• 1940年，Levi-Montalcini(第二次世界大战）坚持发育 神经的研究；
• 1947年， Hamburger和Levi-Montalcini共同得出一个 概念：发育着的神经元依赖外周靶器官的提供的有限量 的反馈信号，并且发育着的神经元必须竞争到这种靶器 官的信号，才能生长发育，否则死亡。
• ③其不仅来源于靶细胞（逆行转运），也来 源于传入神经元及神经鞘细胞（旁分泌）， 甚至来源于支配神经元本身（自分泌）；
• ④其作用方式具有多样性和多效性，在特定情况 下有特异性，一个神经元系统往往需要多种NTFs， 而且对NTFs的需求会随着发育的进展而改变；一 种NTFs又可影响多种神经元。
• ⑤不同的NTFs可以结合同一受体或亚单位。
• 2 .促进运动神经元的发育
GDNF还是目前最强的胆碱能运动神经 神经营养因子
生物学效应
神经营养因子及其受体基因敲除小鼠的表型
缺失基因 表型
NGF
非致死性的，但出生后，体重增加停滞、出现自毁颂向，感觉和交感神经节细胞缺失
BDNF
NT-3
NT-4/5 BDNF+ NT-4/5 CNTF GDNF或ret
• 1909年，Shorey首次实验
神经 神经细胞死亡
器官 器官
一、概述
（一）研究历史及研究启示
• 1934年，Hamburger佐证并扩充了Shorey实验
早期鸡胚
去处肢芽
支配神经发育受阻
提示：肢体的靶区是控制神经元发育的信号来源，并经由轴突逆 行转运到各自的中枢。
一、概述
（一）研究历史及研究启示