神经营养因子

直到十年前，才阐明生长因子和细胞内 信号转导级联反应的分子多样化。
生长因子信号转导的失调可能以神经退 化疾病为基础，例如Alzheimer 病、 Parkinson 病、亨廷顿(huntington)病和肌 萎缩侧面硬化（ amyotropic lateral sclerosis）。
某些神经生长因子为细胞因子。
1. 降低Ras GTP酶活性 2. 使Ras对GTPs调节的反应迟钝。
神经营养素和Trk受体knockout小鼠
翻译NGF或TrkA的基因被钝化的小鼠，在三叉 神经系统嵴根节处的交感神经元和感觉神经元 丧失。
NGF和TrkA knockout小鼠，前脑基底部的胆碱 能神经元部分丧失，并影响海马和小脑皮层。
受体 Trk （R-PTKs） TrkA 、TrkB、TrkC1 Coupled to Ret
GFR1、GFR2、 nuknown Coupled to Janus kinase（JAK ） GP130、CNTFR、LIFR Eph (R-PTKs) ErbB (R-PTKs)
R-PTKs
IL-IR coupled to PS/TK, R-PTK Coupled to JAK, Related to p753 R-PS/TRs
神经营养因子的定义
作用于神经系统，影响神经元和神经胶 质细胞生长、分化、存活及其细胞周期 的分子。
此分子是具有以上功能的蛋白质，有别 于非肽分子，如甾体激素、视黄醛酸和 神经递质。
由效应器产生，作用于神经元或神经胶 质细胞。
神经营养因子分类
①神经营养素(Neurotrophins)家族,包括神经生 长因子( NGF )、脑源性神经营养因子(BDNF)、 神经营养素(NT)3~7及源自非哺乳动物的神经 营养素;②胶质细胞源性神经营养因子(GDNF) 家族,包括发现的NTN、PSP、ART (artemin)、
由于大脑处于颅骨包绕的微环境,血 液中的药物不易透过血脑屏障;加之肿瘤 细胞的生长和浸润的自身特性及CNS较 差的免疫监视作用,使得脑肿瘤外科治疗 和放疗均不能根治。NGF、BDNF、 GDNF进入脑中,有望在治疗颅内肿瘤方 面另辟蹊径。
（三）脑缺血
缺血性的脑损害激活神经元的离子 通道,引起钙离子浓度过度增加;此外,脑细 胞缺氧造成无氧酵解,进而能量耗竭,兴奋 性氨基酸释放,继发自由基损害,神经元变 性坏死。NTFs通过与相应受体结合,稳定 体内钙离子浓度(克林澳),增强神经元抗 缺血作用,维持损伤神经元存活,促进恢复。
（四）癫 癫
癫癫发作时,NTFs家族的受体数量发 生变化,NGF、BDNF的mRNA表达增加, 神经纤维机化程度改变,神经胶质增生,出 现神经细胞死亡。NTFs可促进神经纤维 再生,延缓或阻止癫痫发作引起的神经元 变化。
神经营养素作用的神经元细胞类型
NGF保证交感神经元和感觉神经元突触 传入的存活。
CNTF、LIF、IL-6 Ephrins EGF family
EGF, TGF, neuregulns2 Other growth factors
Insulin, IGF, FGF, PDGF Interleukins and related cytokines
IL-1, IL-2, IL-3, IL-5,TNF, TNF TGF family TGF
NTF与神经肽的区别
分子量 合成
储存
NTF 较大，>14kDa 神经元和神经胶质细 胞的胞体内合成
大囊泡
百度文库NP 较小 胞体内合成
大囊泡
释放 失活 信息转导 作用方式
部分取决于合成活性， 电刺激或高钾引起的去 部分取决于去极化 极化
蛋白水解、非活性受 体隐蔽
酶解
通过Trk的调节产生其 通过G蛋白偶联受体及
子。 是神经系统外的重要生长因子。
三、细胞因子家族
(Ciliary neurotriphic factor，CNTF)
CNTF是鸡睫状节神经元存活的必需因子， 分子量为24kDa。
GDNF家族还包括Neurturin、persphin
插入受体蛋白称为GFR1，它是一个分子量约 为40kDa的蛋白质，通过糖磷脂酰肌醇（GPI） GFR1被锚定在浆膜上。
GDNF结合触发GFR1与Ret联合，Ret它是一 种跨膜酪氨酸激酶蛋白，分子量为150kDa。
此结合导致Ret活化，这就是通过触发特殊底 物的磷酸化导致许多GDNF的生物效应。
神经营养因子的作用位点
1. 经典模型：靶细胞分泌的神经营养因子 作用于受神经支配的神经末梢。
2. 旁分泌传递：在缺乏突触连接形式时， 由邻近细胞（神经元或神经胶质细胞） 释放的一种神经营养因子作用在许多邻 近神经元上。
3. 自分泌传递：神经营养因子作用于释放 它的神经元上。
4. 顺序传递由神经细胞末梢释放的神经营 养因子作用于这些细胞末梢的突触靶上。
注射突变MEK酶编码的DNA也可使突起 生长。
Ras信号转导途径疾病
神经营养因子激活的细胞内信号转导途 径的缺陷能导致细胞过量增殖，引起各 种疾病。
神经纤维瘤病（neurofibromatosis)是一种 由Ras调节蛋白的突变引起的遗传性疾病。
致瘤Ras基因具有的突变体能通过以下二 种状态引起Ras保持固有的活泼状态：
TrkB knockout小鼠，头盖运动神经元、三叉神 经节神经元出现死亡。
BDNF knockout小鼠，面部和脊椎运动神经元 无丢失。
肌萎缩外侧硬化症(amyotrophic lateral sclerisis ) 以皮层和脊椎运动神经元的退化为特征。
神经营养素的作用
NGF刺激神经突起的生长。 BDNF维持运动神经元的存活。 NT-4对发育期运动神经元的存活是重
许多神经递质不仅迅速引起突触传递的改变， 而且能潜在地影响发育期神经元的生长和分 化，影响这些神经元的存活以及成年表型的 分化。
分 类
神经营养因子 Neurotrophins
NGF、BDNF、NT-3、NT-4 GDNF family
GDNF 、neurturin、persephin CNTF family
NGF促进胆碱能神经元的存活。 BDNF、NT-3和NT-4能促进某些运动皮层
和海马神经元的存活。 神经营养素能促进位于脑干中的去甲肾
上腺素激活的、多巴胺激活的、血清素 激活的神经元的存活。
Trk受体在神经细胞中的分布
TrkA受体主要在交感和感觉神经元上发 现，少量的脑内神经元上也有。
TrkB、TrkC受体存在于大多数神经元上。 Trk截断形式主要存在于星形细胞和少
突胶质细胞中。
P75受体
分子量为75kDa的蛋白质 与神经营养素的结合亲和力较低 可介导Trk的信号转导。增强Trk的磷酸化
作用，提高Trk的活性。 p75可能允许Trk受体应答低浓度NGF和
其它神经营养素。
是细胞死亡途径的一个关键角色。
神经营养素的信号转导途径
Ras信号转导途径 Ras 蛋白： 1. 21kDa的磷酸化蛋白。 2. 在钝化的GDP-结合态和活化的GTP-结
生物效应
第二信使产生生物效应
经典模式、旁分泌、 经典模式、旁分泌、自 自分泌、顺行传递 分泌
NTF与神经递质的区别
NTF在神经系统发育中的角色以及神经递质 在成年细胞的突触传递中的角色，这些分子 的作用出现重叠。
NTF由神经元合成并改变其它神经元的功能； 甚至可作为神经元的活性结果释放。NTF在 触发那些不能由经典神经递质相关突触传递 鉴别的神经元迅速产生变化。
神经营养因子作用
（一）神经系统退变性疾病 帕金森病(Parkinson disease,PD)、阿尔茨 海默病(Alzheimer disease,AD)和肌萎缩侧 索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等都是中老年常见的CNS退变性疾 病
（二）神经系统肿瘤
要的。 NT-3维持运动神经元的存活没有BDNF、
NT-4好。
二、GDNF家族
首次从中脑维持多巴胺能神经元存活的 神经胶质细胞株的细胞培养中分离。 Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor
GDNT，分子量为18kDa糖蛋白，通过二 硫键连接成二聚体。
不能引起神经元或其前体细胞的有丝分裂。对 神经元的存活、形成及活动有深刻的影响。
在交感神经元的正常发育及成年动物的维持中 起作用。交感神经元或感觉神经元支配的靶细 胞提供NGF，保证了它们的突触传入的存活。
NGF可能抑制了神经元死亡。 NGF在交感神经发育时对轴突生长的方向性提
供了一个化学信号。 促进胆碱能神经元的存活。
防止神经元死亡 刺激轴突和树突生长 刺激成年神经元的轴突和树突出芽 增加神经元胞体的大小 合成神经元显型需要的蛋白质 增加神经递质、神经肽及其合成酶的合成 改变离子通道的活动和水平
NGF的结构
由三种不同类型的蛋白质组成的复合物。 它对交感神经和感觉神经元残基的生物 学活性取决于其β亚单位。
NGF的作用
Ret的 loss-of-function突变体与人类 Hirschsprung病 一致。
Ret的gain-of-function突变体与人类神经嵴恶性 肿瘤一致，如多重性内分泌瘤和髓状甲状腺癌。
GDNF家族的作用
维持多巴胺能神经元的存活。 Parkinson病是由中脑多巴胺能神经元的
退化引起的，GDNF可有治疗前景。 Neurturin作为治疗Parkinson病的另一因
Other cytokines Interferons (IFN, , ), m-CSF, gm-CSF
Chemokines CC chemokines (IL-8) CXC chemokines (MIP, MCP) CX3C chemokines (neurotactin)
Coupled to JAK, R-PTKs Coupled to JAK
G protein-coupled receotors CC1-CC8R CXC1-CXC4R Cx3C1R
一、神经营养素(Neurotrophins)
Neurotrophins是分子量较小的蛋白质，主 要通过Trk受体产生生物效应。
家族组成：NGF、BDNF、NT-3、NT-4 。 作用
神经元存活 神经生长 神经出芽 合成代谢作用 分化 调节传递 电特性
RNV (renovin);③细胞因子家族（CNTF ）,包
括睫状神经营养因子、白介素-6(IL-6)、白血病 抑制因子(LIF)及心肌营养素-1(,CT-1);④成纤维 细胞生长因子(FGF)家族。此外,还有胰岛素样 生长因子(IGF)、表皮生长因子等。
神经营养因子的特性
神经营养因子在特殊的神经元和神经胶质细胞 中合成为蛋白质。
部分贮藏在这些细胞（或大密集核囊）中，部 分被转运到神经末梢或树突伸展区。
活性合成可能主要取决于它们的释放。某些取 决于细胞的去激化。
除蛋白水解的降解外，某些因子（如BDNF） 被功能性非活性受体隐蔽，这些受体限制了它 们的扩散以及它们持续活动时间。
合成和活性的配对导致了在神经元和胶质细胞 间的细胞内信息高度复杂形式。
合态之间转变。 3. 与GTP结合，使细胞生长保持活性，刺
激细胞过量增殖。
PC12细胞及NGF作用的机制
来源于嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma) PC12细胞膜上有TrkA和p75受体。
NGF处理的PC12细胞可刺激神经突起的 生长。
注射活化Ras可刺激神经突起的生长。
激活形式的Raf激酶使突起生长，模拟 NGF的作用。
神经营养因子 Neurotrophic Factor
简介
半个世纪前，发现细胞外的信号能促进神经细 胞的生长、分化。
1948年，Bueker 首次提出存在NGF。 Rita Levi-Montalcini和Victor Hamburger也证明
了存在着促进这些神经节中神经元生长的可溶 性物质。 Levi-Montalcini将一小片含有感觉神经元或交 感神经元的组织放入培养皿中，发现来自肌瘤 的细胞非常剧烈地刺激神经突起(neuritic) 向外 生长 。