闭塞性细支气管炎的诊断和治疗

闭塞性细支气管炎的诊断和治疗北京协和医院呼吸内科　高金明＊　＊通讯作者：高金明，ｇａｏｊｍ＠ｐｕｍｃｈ．ｃｎ一．　病理学ＢＯ的病理学表现主要为细支气管黏膜下或外周炎性细胞浸润、纤维化致管腔狭窄，但管腔内无肉芽组织形成。

病情较轻时仅在细支气管粘膜、粘膜下和管壁外周有轻度炎性细胞浸润，细支气管上皮细胞可坏死。

随着病变进展，管壁胶原组织产生，逐渐发生纤维化和瘢痕收缩，造成管腔的缩窄与扭曲，严重时管腔可完全闭塞［３］。

支气管狭窄闭塞后气体吸收，使肺萎陷、分泌物滞留继发感染，导致支气管扩张。

由于ＢＯ的病理特点为管外瘢痕形成引起管腔缩窄，而非管腔内阻塞，因此又称为缩窄性细支气管炎。

肺移植后ＢＯ最早由美国斯坦福大学于１９８４年报道，心肺移植患者术后出现第一秒用力呼气容积（ｆｏｒｃｅｄ　ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ　ｖｏｌｕｍｅ　ｉｎ　ｏｎｅ　ｓｅｃｏｎｄ，ＦＥＶ１）进行性降低，经支气管镜肺活检显示管腔内纤维肉芽组织增生和广泛的粘膜下嗜酸性细胞浸润［４］。

ＢＯＳ（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ　ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）是一个临床术语，指继发于小气道阻塞的进行性气流受限，其定义依靠肺功能的变化而非组织学，是肺移植术后的常见并发症［５，６］。

二．　发病机制１．　移植相关性　虽然移植后ＢＯ的发病机理并不十分清楚，但发现其与两大方面有关：免疫损伤和非免疫炎症，包括排斥反应，淋巴细胞性支气管炎／细支气管炎以及供肺的缺血再灌注损伤、感染等。

流行病学回顾性分析发现急性细胞排斥是ＢＯ发病的最重要因素［７，８］。

抗ＨＬＡ－Ｉ抗体也可能参与了ＢＯ的发病，抗ＨＬＡ－Ｉ抗体的增加与肺功能的进行性下降相关［９］。

非免疫炎症如病毒感染和／或缺血损伤在ＢＯ的发病中也起着重要的作用。

巨细胞病毒能促进急性排斥反应，其机理是减弱免疫抑制剂环孢霉素和他克莫司的免疫抑制作用，并且上调上皮细胞和内皮细胞中ＨＬＡ抗原的表达［１］。

大量的动物实验及临床研究表明，免疫损伤（急性排斥反应和淋巴细胞性支气管炎／细支气管炎）和非免疫损伤（缺血、再灌注损伤、感染、误吸等）启动了气道闭塞性细支气管炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ　ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ，ＢＯ）为临床上少见的导致进行性呼吸困难及气流受阻的细支气管闭塞性疾病。

ＢＯ是骨髓移植，造血干细胞移植，心脏移植和肺移植等术后的常见并发症［１］；但在非移植领域中，则是一种少见病。

１９０１年德国病理学家Ｌａｎｇｅ等报道了２例死于进行性呼吸窘迫的患者，并根据其病理表现诊断为ＢＯ。

此后，该名称一直被临床医生使用。

而现在认定的是这２例患者的病理表现为闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ　ｏｂｌｉｔｅｒａｎｓ　ｗｉｔｈ　ｏｒｇａｎｉｚｉｎｇ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ，ＢＯＯＰ）。

１９７３年Ｇｏｓｉｎｋ等报道了５２例ＢＯ，但这些病例有增殖性细支气管炎的病理表现，从此，病理学家认识到ＢＯ的病理表现还包括增殖性细支气管炎［２］。

目前，临床所诊断的ＢＯ通常仅指闭塞性细支气管炎。

上皮细胞一系列连锁免疫反应，通过破损的基底膜流入大量的炎性细胞、上皮细胞、Ｔ淋巴细胞、活化的巨噬细胞和平滑肌细胞，分泌大量的前炎性细胞因子（ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－a）和化学趋化因子（ＩＬ－８、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ－１），导致活化中性粒细胞的聚积；而这些细胞又加速了前炎性细胞因子及化学趋化因子的进一步产生，并且释放大量的活性氧化物（ＲＯＳ）和蛋白酶，导致气道进一步损伤。

巨噬细胞可产生前纤维化细胞因子，使纤维母细胞吸附、增殖，导致细胞外基质沉积和平滑肌细胞增殖。

这样，气道上皮在各种原因损伤后，产生无效上皮再生、大量炎性反应，最终导致进行组织瘢痕修复，气道阻塞［１０］。

２．　非移植相关性　非移植相关ＢＯ的发生可能与以下因素有关［１１］，包括感染、吸入有毒物质、严重的皮肤黏膜过敏性疾病（如Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ综合征）、结缔组织病、胃食管反流病、药物不良反应等，在儿童多为感染后ＢＯ。

当闭塞性细支气管炎没有原因可以解释时，称为隐原性闭塞性细支气管炎。

这种情况比较少见，一般发生在女性。

有研究证实非移植相关ＢＯ的发生主要与Ｔ淋巴细胞在细支气管周围的浸润有关，随后细支气管周围发生胶原沉积和纤维化。

遗传因素也参与了非移植相关ＢＯ的发病［１２－１４］。

三．　临床表现ＢＯ起病隐匿，无特异性，通常表现为进行性劳力性呼吸困难，常常伴有慢性咳嗽、咳痰，也可伴有疲乏［１，１５］。

少数ＢＯ患者起病急，类似喘息型支气管炎，表现为咳嗽，喘息和低热，对口服糖皮质激素和支气管舒张剂反应差［１６］。

乙酰甲胆碱激发试验阳性可能是疾病早期，尤其是移植后ＢＯ的重要标志［１７］。

ＢＯ患者早期体格检查通常无阳性发现，可有过度充气体征。

随着疾病进展，肺部听诊时可能发现吸气末湿啰音和喘鸣音［１８］。

ＢＯ的临床经过依据发病原因而异。

移植患者发生ＢＯ可有三种进展形式［１９］：（１）ＦＥＶ１快速下降，呼吸衰竭和死亡发生在１２个月内；（２）慢性、逐渐进展性ＦＥＶ１下降；（３）在较长时间的稳定期之后出现ＦＥＶ１快速下降。

上述绝大部分患者肺功能会逐渐恶化。

在免疫抑制环境下，细菌和真菌在气道的定植会导致咳嗽和痰产生增多。

Ｐａｒａｄｉｓ等［２０］发现５０％的ＢＯ患者有支气管炎或肺炎，主要病原菌为假单胞菌和葡萄球菌，８％的患者有真菌感染，主要为曲霉菌。

急性感染恶化常常为ＢＯ患者的死因。

支气管扩张也可发生，可能为排斥反应、感染或两者同时作用的结果。

非移植患者ＢＯ的发展可呈现三个阶段［１９］，特别是在有毒气体损伤之后：第一阶段为一个急性的发热过程伴咳嗽和不同程度的呼吸困难，可发生ＡＲＤＳ及死亡，该阶段通常为２周；第二阶段为缓解期；１￣２个月缓解之后，部分患者可进展到第三阶段，以进行性的呼吸困难和咳嗽为主要症状。

该阶段进展可能很快，最早１￣２个月内可发生死亡。

四．辅助检查１．　肺功能　ＢＯ的早期准确诊断有助于维持移植受者的肺功能。

然而，ＢＯ的确诊需要组织学的依据。

由于闭塞性细支气管炎呈局灶分布，如果活检的标本不是足够大，即使是严重病例也容易漏诊，因此ＴＢＬＢ对闭塞性细支气管炎的诊断敏感性不高［２１］，对于需要病理证实的病例最好使用外科肺活检。

为了给临床提供一个不需依赖组织学诊断，更简单易行的指标，国际心肺移植协会（ＩＳＨＬＴ）于１９９３年提出了根据ＦＥＶ１的变化临床诊断ＢＯＳ的标准［５，２２］。

肺移植后每３￣６周检测肺功能１次，取最佳两次的平均值为基线值，据ＦＥＶ１的下降程度将肺功能分为四期。

这一分级方法被广泛应用，但在使用时必须排除病程＜３周，或由其他原因（如感染、急性排斥反应、吻合口并发症等）导致的可逆的肺功能受损。

此后这一分级标准获得改进，在原先的分级旁分别标注ａ、ｂ，以表示未取得或取得病理学依据。

２００１年ＩＳＨＬＴ修订了ＢＯＳ的分级标准［２１］，推荐增加新的分级“隐匿性ＢＯＳ（ＢＯＳ０－ｐ）”，应用用力肺活量２５％￣７５％水平的平均呼气流量（ＦＥＦ２５％￣７５％）作为此分级的定义。

因为ＦＥＦ２５％￣７５％在检测早期小气道阻塞方面较ＦＥＶ１敏感。

现在ＢＯＳ分级已经得到广泛的应用，具体分级如下：（１）ＢＯＳ０：基础ＦＥＶ１值９０％以上及基础ＦＥＦ２５％￣７５％值７５％以上；（２）ＢＯＳ０－ｐ：基础ＦＥＶ１值８１％￣９０％和／或基础ＦＥＦ２５％￣７５％值７５％以下；（３）ＢＯＳ１：基础ＦＥＶ１值６６％￣８０％；（４）ＢＯＳ２：基础ＦＥＶ１值５１％￣６５％；（５）ＢＯＳ３：基础ＦＥＶ１值５０％以下。

２．　影像学检查　胸部Ｘ线检查对于ＢＯ的诊断缺乏敏感性和特异性。

胸片可显示正常，或呈非特异性表现，包括不同程度的过度充气、外周血管影稀疏，有时表现为结节影或网状结节影。

高分辨率ＣＴ（ＨＲＣＴ）是诊断各种原因引起的ＢＯ的有力工具。

典型表现为节段性或小叶性透过度减低和马赛克征（原因为细支气管阻塞区域血流灌注下降，其余正常区域的血流再分布）［１１］。

呼气相空气潴留征被认为是诊断ＢＯ敏感性和准确性最佳的征象。

在成人和儿童的一些研究表明ＨＲＣＴ中的呼气相空气潴留征诊断ＢＯ敏感性为７４％￣９１％，而特异性为６７％￣８０％［２３，２４］。

数值波动的原因可能与定义呼气相空气潴留程度所采用的技术不同或者移植受者类型比例不同有关（如心肺联合移植，双肺移植或单肺移植等）。

呼气相空气潴留征也具有很高的阴性预测价值，若肺功能下降的患者呼气相空气潴留分值很低，则不大可能为ＢＯＳ［１０］。

五．　治疗药物治疗ＢＯ的效果并不令人满意，至今仍未有世界公认的ＢＯ治疗准则，现有的治疗经验大多来源于小规模无对照的临床试验和专家经验［２５］，主要使用肾上腺皮质激素（激素）及免疫抑制剂，包括环孢霉素Ａ、他克莫司等。

这些治疗可以延缓部分患者肺功能的恶化，但是没有明确证据证明可以改变移植后ＢＯ的病程。

急性排斥反应的频率及严重程度与ＢＯ的发生明显相关，早期、积极的应用免疫抑制剂预防急性排斥反应或许能减少ＢＯ的发生［１０］。

肺移植后ＢＯ患者用大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗无效时，可考虑使用抗淋巴细胞抗体治疗，部分患者ＦＥＶ１可维持稳定达６个月以上［２６］。

另外，有研究表明大环内酯类药物能够下调炎症因子，减轻炎症反应，从而改善ＢＯ患者的病情［２７］。

近年来，国外有少数临床研究中心开始试用体外光化学疗法［２８］，对象为常规治疗反应欠佳的ｃＧＶＨＤ和ＢＯ。

光化学疗法是通过光敏剂在靶细胞内积聚，用可见光辐射并选择性地破坏靶细胞。

近年的研究发现，一些光敏剂可渗入并潴留于异体活化Ｔ细胞中，经特定波长可见光照射后诱发光化学反应，产生单态氧等细胞毒性物质杀伤活化Ｔ细胞，而不影响非活化的静息Ｔ细胞，故可用于ｃＧＶＨＤ和ＢＯ的防治。

但目前该治疗方法尚处于起步阶段，疗效仍不确切，需进一步深入研究。

全身淋巴节照射也可考虑用于ＢＯ的免疫调节治疗［２９］。

目前关于二次移植的报道极少，但对于可以选择的ＢＯ移植受者来说，再次肺移植仍值得考虑。

（参考文献备索）。