【608】结直肠癌微卫星不稳定性(MSI)检测及其临床意义

【608】结直肠癌微卫星不稳定性（MSI）检测及其临床意义

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）发生的遗传因素包括染色体不稳定性（Chromosome Instability, CIN）和微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）。

约80-85%的CRC由CIN引起，包括家族性腺瘤性息肉病（Familial adenomatous polyposis, FAP）（APC基因胚系突变）和散发性CRC（APC、P53、DCC、KRAS等基因突变）；而另外15-20%的CRC则主要是由MSI引起，包括遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer, HNPCC，又称Lynch综合征）（错配修复基因胚系突变）和散发性MSI（+）CRC（错配修复基因MLH1基因启动子甲基化）。

一、MSI和错配修复基因

MSI是指与正常组织相比，在肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成的微卫星长度的任何改变，出现新的微卫星等位基因现象。其发生机制主要包括DNA多聚酶的滑动导致重复序列中1个或多个碱基的错配和微卫星重组导致碱基对的缺失或插入。

错配修复（Mismatch Repair, MMR）是指在含有错配碱基的DNA分子中，使核苷酸序列恢复正常的修复方式。MMR 基因家族包含9个基因，主要用来纠正DNA双螺旋上错配

的碱基对，还能修复一些因复制打滑而产生的小片段核苷酸插入或缺失。MMR的大致过程是：MMR基因识别出正确的DNA链，切除掉不正确的核苷酸片段，然后通过DNA聚合酶III和DNA连接酶的作用，合成正确配对的双链DNA。

CRC患者常常发生MMR基因缺失，主要是由基因突变或启动子甲基化引起，其中MSH2和MLH1基因突变占所有基因改变的90%以上。MMR基因突变或启动子甲基化可导致MMR基因功能缺失，从而引起含有错配碱基、核苷酸插入或缺失的DNA分子不能正常修复，最终引起广泛的MSI。

二、MSI的检测方法及判读标准

临床上主要利用免疫组织化学（IHC）染色或多聚酶链反应（PCR）方法检测CRC患者的MSI状态。IHC主要是检测MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）表达情况，其结果判读标准见表1。表1 MMR蛋白免疫组化结果判读标准免疫组化结果MMRMSIMLH1或MSH2蛋白缺失dMMRMSI-H正常的蛋白表达pMMRMSI-L/MSS