(综述)结直肠癌中的微卫星不稳定性

(综述)结直肠癌中的微卫星不稳定性

结直肠癌至今依然是西方国家最主要的公共卫生问题，在男性和女性常见癌症中均排

在前三位。结直肠癌的5年总生存率接近65%，根据疾病的等级略有差别（Ⅰ期生存率达90%，而Ⅳ期生存率仅为15%）。随着新筛查手段的出现，2019年有超过70%的新发患者实施预防性的切除手术。

尽管传统的临床病理分期仍用于结果的预测，但病理结果表现为同期的结直肠癌，在

预后和治疗应答上有显著的异质性。这种临床异质性至少有部分是与结直肠癌发病过程中

的遗传变异有关：85%的结直肠癌是由染色体改变驱动（染色体不稳定性通路），15%是由DNA错配修复系统（MMR）功能缺失驱动（微卫星不稳定性（MSI）通路）。

MSI是遗传性非息肉型结直肠癌（也称林奇综合征）的分子标记，通常与MMR基因的

胚系突变相关。然而，绝大部分MSI的案例都是散发的结直肠癌，更常见的是由hMLH1的

表观遗传失活导致。不同级别的结直肠癌表现出MSI的比例也是不同的：Ⅱ、Ⅲ期中有15%（更常见于Ⅱ期），Ⅳ期中有4%-5%。

该综述总结了具有MSI的结直肠癌的临床病理特征，MSI状态在早期和转移性结直肠

癌中的预后和预测意义，以及对新药研发的影响。

微卫星不稳定性的定义

错配修复系统对DNA复制过程中DNA序列错配的校正至关重要。这种修复系统主要由

四个蛋白（MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）构成，它们相互配合检测并切断错配，使DNA聚

合酶和DNA连接酶能够重新合成并重新连接正确的DNA链。

微卫星是遍布于人类基因组中（编码区和非编码区）的1-6个碱基的短串联重复序列，由于它们的重复结构，微卫星特别容易发生由MMR系统负责修复的复制错误。MMR任一蛋

白的功能丧失都会引起MMR系统缺陷，进而导致微卫星错误的累积，例如插入或缺失导致

遗传不稳定性。当MSI发生在关键的细胞功能区或关键通路上基因的编码区时，其可能具

有致癌潜能。林奇综合征患者的MSI与MMR基因的胚系突变有关（通常表现在MLH1或

MSH2），而散发的结直肠癌患者的MSI通常与hMLH1基因启动子甲基化导致的表观遗传失

活有关。

林奇综合征

林奇综合征是最常见的遗传性结直肠癌，是一种不完全但高外显的常染色体显性遗传

综合征，由DNA错配修复系统的基因（MLH1, MSH2, MSH6, PMS2）失活性胚系突变导致。

林奇综合征的特征是早发性结直肠和子宫内膜肿瘤，具有特定的结肠外癌症风险，包括胃

肠道肿瘤（例如：胃，小肠，胆道），尿液收集系统（例如：肾盂，输尿管）和女性生殖

系统（卵巢）。近期基于人群的研究结果显示，综合征患者中女性终身患结直肠癌的风险

为52.2%，男性患结直肠癌的风险为68.7%，其中位确诊年龄为61.2岁。

Amsterdam和Bethesda标准被用于判定林奇综合征患者的疑似人群，可进行相关的基因检测。

现在，也有很多指南建议以下两种方法来筛选林奇综合征患者：一种通用的方法是对所有的结直肠癌患者均进行基因检测；另一种选择性的方法是对确诊年龄小于70岁的结直肠癌患者和大于70岁，但符合Bethesda标准的结直肠癌患者进行基因检测。后一种方法可能漏检超过四分之一的林奇综合征患者。

免疫组化的结果和基因检测的结果显示出良好的一致性。然而，仍有少量MSI不能通过免疫组化来检测，因为错义突变会导致产生功能失调的蛋白，进而产生抗原丢失无法识别。

第一个MSI标记物panel是由两个单核苷酸（BAT-25, BAT-26）和三个二核苷酸

（D2S123, D5S346和D17S250）组成。一项新的专家共识建议使用五个准单态性单核苷酸重复序列（BAT-25,BAT-26, NR21, NR24 and NR27）进行检测，其特征是个体间具有恒定数量的核苷酸重复序列和相同的大小，而大多数微卫星是多态性的。依据微卫星不稳定性在指标中发生的比例，结直肠癌有微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星低度不稳定（MSI-L）之分。其中MSI-H表型定义为在5个标记物中至少两个发生不稳定现象（或如果用大panel，有30%的标记物显示为不稳定），相反，大多数散发的结直肠癌定义为微卫星稳态（MSS），因为它们表现为染色体不稳定和缺乏MSI特征。

使用免疫组化应考虑MMR蛋白PMS2和MSH6与MLH1和MSH2相互合作的关系，它们的表达依赖于与主要配体的结合（例如，MLH1和MSH2）。因此，MSH2表达的缺失通常与MSH6表达缺失有关，这种模式高度提示是由MSH2胚系突变导致。

相同，MLH1表达的缺失与PMS2表达的缺失相关，该模式通常有MLH1胚系突变导致或MLH1基因启动子获得性体细胞甲基化导致。所以MSH6和PMS2胚系突变通常与MSH6和PMS2蛋白表达缺失是分离的。

临床病理特征

从临床观点来看，MSI-H的结直肠癌与MSS的结直肠癌相比，确诊年龄较小，高发于右结肠，通常由无蒂锯齿状腺瘤引起，且在疾病早期便能确诊，最常见于Ⅱ期。此外，与林奇综合征病例相反，散发的结直肠癌的特征在于确诊年龄较大，且通常女性疾病的发生与吸烟相关。

组织学上一些特征是与MSI状态相关的。细胞外粘蛋白的大量产生通常与MSI相关，其在不同的肿瘤区域有不同的比例。另外，通常能观察到胞质内充满粘蛋白的signet-ring细胞分化，会导致细胞核横向错位。MSI-H的结直肠癌显示分化较差，且有髓状分化模式存在，其特征是具有囊泡核和胞质嗜酸性粒细胞增多症。

重要的是淋巴细胞浸润，甚至有类Crohn反应，尤其在MSI的结直肠癌中尤为显著。MSI-H 表型肿瘤比 MSI-L 和 MSS 表型肿瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞都要多，而且由 MSI