中药、天然药物创新研究思路
中药现代化研究新思路_天然药物化学与生物学研究相结合
中国天然药物 2008年 1月 第 6卷 第 1期
CJNM
Ch in J N at M ed Jan. 2008 Vol16 No11 3
适合高通量筛选 ,可直接得出分子水平的作用靶点及机 理 ,发现构效关系 ,药物用量少 ;缺点是缺少药物体内代谢 的过程 ,靶点单一 、容易漏筛 。体内筛选模型的特点是能 够准确反映药物对机体的作用及在体内的代谢过程 ;缺点 是个体差异大 、药物用量大 、成本高 、实验周期长 。
建议在研究作用靶点不明确的样品时应尽量选择多 个相关模型进行筛选 ;如条件允许尽量采用体内和体外筛 选模型相结合的方法 ;对提取物和部位而言 ,由于其对分 子靶点模型干扰较大 ,应尽量采用整体动物模型或模式生 物模型进行活性筛选 。
表 1 不同层次筛选模型的特点
模型
体内 /体外
受试样品 用药量
提取物 单体
结果 稳定性
整体动物疾病模型 体内
适合 适合 大 一般
组织 、器官模型
体外
适合 适合 大 中等
细胞 、分子模型
体外 不太适合 适合 小
高
模式生物模型
体内
适合 适合 中 中等
4) 可自动鉴别出有价值的前体药物 (必须通过生物 体内过程才能发挥药效 ) ;
5) 可筛选作用靶点尚不明确的抗菌药物 ; 6) 可筛选通过提高机体免疫发挥抗菌作用的药物 。
中药单体及有效部位新药研发的思路、
周 俊
（中国科学院昆明植物研究所） 二ΟΟ六年九月
一、广义中药（传统中药、民族药、 民间药）单体的研发
(一）天然药物单体（Natural pure compound drug）与一般纯化合物
或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益健康的单体，根据单体的
二、广义中药有效部位的研发
（一）广义中药有效部位：应根据原料药的使用历 史或药效成分组研发有效部位。
1. 总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不必
分有效部位。我研究过三七和人参皂苷，我从不认为非皂苷部位
为无效成分，最近新研究结果证明非皂苷部位也有活性。
2. 总提取物简单分离（如大孔树脂，可药用且经处理）即得有 效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。
（二） 有效部位研发思路
1．用有效部位单独成药：如三七皂苷形成的 血塞通。 2．用有效部位组成复方，根据古方或验方组 成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。 有效复方的二次开发。 3. 加入和有效部位药效相同或相似的具有物 质专利单体的新复方，使复方有专利。
（三）
技术要求
1．有效部位所含化合物要含有多少？这是有 争议的问题，我认为视情况而定。 2．传统中药或法定药物应从宽要求，不应要 求大白鼠和长毒。 3．增加禁忌症或慎用疾病。 4.有效部位以HPLC测定较好。
2．创新药物思路 （1）发现先导化合物，认真研究作用机理， 组织有活力的专家扩大战果，坚持不懈， 不断申请专利保护，我国这方面教训较多。 （2）提升候选化合物至先导化合物和药物 也有潜力。
（3） 对临床长期应用的单体药物通过结构修饰，形成 更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国 际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发 第三代。抗生素是医院用药的大头。可惜我国此领域很弱。 植物抗菌药黄连素（berberine）在我国已使用近三十年， 无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立即加速进 行结构修饰，增加抗菌谱，增加疗效。我希望我国企业家 重视我的建议。
生药学的发展及其研究思路
生药学的发展及其研究思路一、本文概述生药学，作为药学领域的一个重要分支，专注于研究药用植物的种类、来源、分布、采收、炮制、化学成分、药理作用、质量控制以及临床应用等方面的科学。
随着现代科技的不断进步和全球化趋势的加强，生药学的发展日益显现出其重要性。
本文旨在全面概述生药学的发展历程，深入剖析其研究思路，以期为相关领域的学者和实践者提供有益的参考。
本文首先回顾了生药学的历史演变，从古代的草药应用到现代的科学研究，展示了生药学在漫长岁月中的积淀与发展。
接着，文章详细阐述了生药学的研究内容和方法，包括药用植物的分类与鉴定、化学成分的分析与提取、药理作用的评价与验证、质量控制标准的制定与实施等。
本文还探讨了生药学研究的前沿动态和未来趋势，如基因组学、代谢组学等现代生物技术在生药学研究中的应用，以及生药学在全球化背景下的挑战与机遇。
通过本文的阐述，读者可以更加深入地了解生药学的发展脉络和研究思路，从而为生药学领域的深入研究和实践应用提供有益的启示和借鉴。
二、生药学的发展历程生药学的发展历史悠久，伴随着人类文明的进步和科学技术的革新，其研究范围和深度也在不断扩大和深化。
其发展历程大致可以分为以下几个阶段。
在古代，生药学的发展主要源于人们对药用植物的探索和利用。
早在神农尝百草的时代，人们就开始对植物的药用性质进行初步的探索和记录。
随着古代医药学的发展，生药学逐渐从医药学中分化出来，形成了独立的学科体系。
这一时期的生药学主要关注药用植物的形态学特征、药用部位、采集方法和药效等，积累了大量的实践经验。
到了中世纪，生药学的发展受到了欧洲文艺复兴的影响，开始逐渐向科学化、系统化的方向发展。
人们开始运用显微镜等简单的科学仪器对药用植物进行更深入的形态学和组织学研究，为后来的生药学发展奠定了基础。
19世纪末至20世纪初，随着生物学、化学、药理学等相关学科的快速发展，生药学的研究方法和技术也得到了极大的提升。
人们开始运用化学分析的方法对药用植物中的有效成分进行提取、分离和鉴定，为药物的研发和应用提供了更为科学的依据。
中药现代化研究的思路与方法
中药现代化研究的思路与方法中医中药是我国人民长期与疾病作斗争所创造的宝贵财富。
它博大精深、源远流长。
在漫长的历史岁月中,它不仅为中华民族的繁荣昌盛做出了巨大的贡献,也对整个人类健康和进步产生了积极的影响。
近年来在化学合成药品研制日渐困难和化学药品药源性疾病及不良反应日益增多的情况下，人们普遍呼吁回归大自然，崇尚天然产品，而绝大多数中药来源于自然界的动植物属于无毒害的天然产品，因而得到了国际医药界有识之士的青睐，很多国家都对草药进行了统一立法，开始接受天然药物的复方制剂作为治疗药物，这些都为中药作为治疗药品进入国际市场提供了良好的机遇。
国家科技部、国家中医药管理局在深入调研的基础上，高瞻远瞩、审时度势，适时地提出了“中药现代化”战略口号。
在此之后，许多专家学者从不同角度就如何推进中药现代化研究提出了许多宝贵的看法和意见。
本人现择其要，综述如下，以供参考。
一、中药现代化的含义中药现代化是指将传统中药的特色和优势与现代科学技术相结合，建立和完善中药标准规范体系，研究开发具有自主知识产权的创新中药，使中药以规范安全、高效方便的新形象进入国际医药市场，造福全人类，并适应社会发展的要求。
这是在继承中医药传统理论、技术及应用经验上的发展。
二、中药现代化研究的主要工作中药现代化是一项多学科参与的系统工程。
在现代化过程中，中药的研究呈现出一种多角度多层次的特征。
（一）中药应用基础研究与中药现代化中药应用基础研究是实现中药现代化的关键环节中药应用基础研究包括中药药性理论的研究.及中药复方药效物质基础与作用机理的现代研究。
1. 中药药性理论是中医药理论体系中一个重要组成部分，对指导临床用药有重要的意义，其内容主要包括四气、五味、升降浮沉、归经、毒性。
四气，是指药物有寒热温凉四种不同的药性，它反映了药物对人体阴阳盛衰、寒热变化的作用倾向，是药性理论的重要组成部分，是说明药物作用的主要理论依据之一。
许多年来，人们致力于探讨四气与机体病理生理的联系，探讨药物不同药性与疗效之间的联系，已取得一些进展。
中药及天然药物化学的研究现状及发展前景1
中药及天然药物化学的研究现状及发展前景姚新生沈阳药科大学1999年8月30日谢谢大会主席的热情介绍。
今天，我报告的题目是" 中国中药及天然药物化学的研究观状及发展前景" 。
众所周知，中国政府于1993年1月正式向全世界宣布：从那一年起，中国开始实行化合物专利，并且将不再允许任何仿制受专利权保护的药物。
但是统计资料表明，当时中国合成药品的97％为仿制药品。
对于象中国这样拥有12亿人口的大国来说，人民医疗保健所需要的医药品如何才能得到保障呢？如这张幻灯片所示，当时人们提出了种种设想。
例如：生产其他国家已经过专利保护期的药品；从国外进口药品或购买国外专利许可证等；并特别提到发展和使用传统中药制剂。
众所周知，从“神农尝百草”至今，中华民族几千年来之所以能够繁衍昌盛、绵延不断，靠的就是中医中药。
中医中药在临床应用了几千年，其疗效经过了实践的检验，并成为世界文化的一朵奇葩。
但是由于生产工艺比较落后，质量监控亟待改进，特别是中医独特的哲学思想使一般西方人难以理解，成为中药产品在全世界进一步推广发展的严重障碍。
所以，新药研究与开发成为当今十分重要和紧迫的课题。
这张幻灯片说明大陆政府从公布实行化合物专利起，已经采取了一系列推动和激励新药研究和开发工作的措施，诸如；成立国家新药研究领导小组；成立新药研究常务专家委β会；向国外派出代表团或邀请国外从事新药研究及管理的专家进行讲学及学术交流，以便学习发达国家进行新药研究和开发的经验；制定一系列旨在保护知识产权和发明的政策和法令；以及激励研究人β从事新药研究和开发工作的奖励政策等等。
由于迄今仅有五年时间，这些措施一时还难以取得巨大成效。
这里展示了中国的天然药物资源情况。
在中国，天然药物有中药、草药、民族药物及民间药、地方习惯用药等。
而且，中药多不单用，绝大多数是按照一定的组方规律配伍应用，构成复方（或方剂），传到近邻日本，则称为“汉方药”。
同样的药材，由于组方配伍不同，在疗效及副作用方面都会有所差别。
中药复方研究思路(最新整理)
从上个世纪90年代以来，我国的药学研究重点已从仿制药物转向创新药物的研究。
尤其是现在，我国已经加入WTO，必须遵守国际惯例，加强知识产权保护，因此仿制药物将会越来越难。
在西药研究方面，西方国家实力雄厚，投资很大，目前技术先进；而国内创新西药的研究缺乏资金和技术，短时期内难以在和西方大制药公司的竞争中取得优势。
相对西药来讲，中药及复方经过了数千年的临床考验，疗效确切，而且我国具有独特的中医学理论，可以据此组方，药有限，而方无穷，这一点是西方国家难以学习和掌握的。
因此，从中药及复方中寻找新药对我国来说具有优势。
从上个世纪90年代以来，国家开始积极扶持、鼓励中药现代化研究，并提出了中药现代化发展战略[2]。
中药现代化的关键问题是中药药效物质基础的阐明[3]。
因此，许多学者对中药及复方的药效物质基础研究进行了探讨，并提出了许多有益的思路和方法。
下面简要介绍一下目前对中药及复方药效物质基础的认识和研究思路。
1．霰弹理论中国医学科学院药物研究所薛燕[4]等提出的霰弹理论，目前被大家广为接受。
该理论核心为：中药复方的物质组成和作用机理不同于传统的西药。
西药大多情况是单一的有效成分，要求能独立承担治疗疾病的任务；而中药复方一般是由多个不能单独起治疗作用的弱小成分组成，是通过多途径来治疗疾病的，即是多成分、多靶点。
依据霰弹理论所制订的研究方法有两个特点：1、制定了新的标准：以病定成分，以必不可少性取舍有效成分；2、提出了具体研究方法：包括全方药理研究、复方拆方研究、单味药有效成分研究、药物分析。
缺点：没有中医药理论指导，以病定成分，可能会漏筛。
对于中医对证治疗的复方不适用。
实验步骤繁琐，可行性差。
2．天然组合化学库中国科学院昆明植物所周俊[5]等通过对“生脉注射液”的研究，证明中药复方是多靶作用机理的天然的组合化学库，其植物化学成分类型多样。
研究表明，复方“生脉注射液”的物质基础包括人参皂苷、麦冬中的甾体皂苷和黄酮、五味子中的挥发油和有机酸等类型的天然产物。
中药天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则
中药天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则一、格式的技术指导原则：1.标题：应准确简明，能够准确概括综述的核心主题。
2.摘要：应包括中药天然药物的研究背景、目的、方法、结果和结论等内容，不应超过300字。
3.引言：应介绍中药天然药物的研究背景和意义，明确论文的目的和意义。
4.方法：应详细描述中药天然药物的选材、制备方法和评价指标等。
5.结果：应以文字、表格、图表等形式直接呈现研究结果，如化学成分、药理作用等。
6.讨论：应对研究结果进行客观分析和解释，与已有文献进行对比，提出自己的观点和见解。
7.结论：应简明扼要地总结研究的主要结果和观点，避免重复已有的内容。
二、内容的技术指导原则：1.遵循科学原则：中药天然药物综述资料应基于科学研究，真实客观地介绍中药天然药物的药理作用、临床应用和研究进展。
2.详实全面：应尽可能提供全面详实的资料，包括药材的采集、加工、质量控制等方面的信息。
3.逻辑严谨：综述资料应依照逻辑顺序组织，确保论文思路清晰，段落之间衔接紧密。
4.注重可读性：尽量避免使用专业术语和复杂的句式，以通俗易懂的语言进行描述，提高读者的阅读兴趣和理解能力。
5.理论与实践相结合：应结合理论知识和实际应用，对中药天然药物的研究进行分析和评价。
6.创新思维：能够从多个角度和层面对中药天然药物进行解读，提出新的观点和研究思路，推动学科的发展。
7.文字清晰规范：应使用正确的语法和标点符号，避免拼写错误和语法错误，以确保文章的质量和可读性。
总之，中药天然药物综述资料的撰写应遵循科学原则，注重内容的全面性和准确性，同时保持良好的逻辑结构和阐述方式，确保能够有效地传达研究的目的和意义。
中药药理研究思路与方法
proximal section of the LDLR mRNA 3’UTR.
9
Figure-3 Blocking ERK activation abolished the regulatory effect of BBR on LDLR.
Figure-3(a) The activity of BBR on LDLR expression was most sensitive to U0126.
Treatment of hyperlipidemic hamsters with BBR reduced serum cholesterol by 40% and LDL-cholesterol by 42%,with a 3.5-fold increase in hepatic LDLR mRNA and a 2.6-fold increase in hepatic LDLR protein.
Using human hepatoma cells,BBR upregulates LDLR expression independent of sterol regulatory element binding proteins, but dependent on ERK activation.
5
四、中药药理学研究模式
1.中药单体的研究
中药
化学单体
构建化学组分库
高通量筛选
整体动物实验 组织器官
细胞亚细胞 分子生物学
阐明机理
6
例-1
Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins
天然药物化学研究在新药创制中的作用
建国以来，我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。
自从发现来自天然的化合物具有特殊的生理活性后，许多具有特殊治疗作用的药物得以开发。
由于天然药物化学研究所提供的活性物质结构新颖，疗效高，不良反应少，所以它已成为制药工业中新药研究的主要源泉之一。
天然活性化合物作为先导物通过适当结构改造成为一代新药。
近年来，随着分离分析技术的进步，许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定其化学结构，极大地丰富了天然药物的来源。
1天然药物化学是新药研究重要的组成部分1.1天然化合物是治疗癌症等重点疾病药物的重要来源1.1.1抗肿瘤药物的研究基于以下3个方面：①通过药理筛选寻找具有细胞毒性和抗癌活性的天然化合物；②近年来随着分子生物学发展所建立起来的作用机制-生物活性筛选法是以酶、受体、DNA及RNA 等为直接靶点的抗肿瘤新药筛选方法，具有快速、经济、简便、有效等优点，是目前从天然产物中寻找新型天然药物先进的筛选方法。
如：以蛋白激酶C（PKC），DNA聚合酶β，拓扑异构酶，B淋巴细胞和T淋巴细胞为靶点寻找新结构的研究；③作用于细胞周期或细胞凋亡过程的活性成分、肿瘤血管生成抑制剂及对多药耐药肿瘤细胞有效的新化合物的研究。
1.1.2治疗老年痴呆症药脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。
一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药，以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。
1.1.3抗心、脑血管病药心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。
如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。
中药新药研发工作的现状及思考
中药新药研发工作的现状及思考中药新药研发工作的现状及思考中药新药研发工作的概观思考【关键词】中药；新药；标准化；规范化；研发我国中药的临床应用已相当广泛，但中药的临床疗效却始终不能令人满意，如何提高中药的临床疗效，确保人民用药安全有效已成为每个医药工作者共同面对的问题。
本文着重从中药新药新药研发过程中存在的问题谈到几点看法，仅供同行参考。
1新药临床贫乏实实在在的疗效在中药新药研制和评审中才，重基础(药学、药理学、毒理学)轻临床的现象比较普遍，新药临床实验的地位未得到应有的良善重视。
新药上市后的临床绿宝石再评价更是稀有［1］。
前几年，我国每年都有上百种中药获得批准文号投入市场，新药治疗诊查无所不及，甚为广泛，而疗效到底如何？却值得我们反思。
另外，新药一旦获得批准文号，厂家和医药经销公司就会大做广告、大力宣传、扩大药物知名度，但多数品种往往名不副实，在行业上难以获得持久生存，小打小闹就销声匿迹，所以新药品种经常变换。
所有这些状况表明中药新药欠缺欠缺实实在在的临床疗效。
2中药临床试验尚未达到未标准化、规范化临床疗效评价标准和临床试验规范(GCP)的应用实用价值对实现药品的最终价值是极其重要的，由于我国传统中医中药辨证施治理论整体的反应及其症状的改善，病与证、症，病种和病类，证名与证候外感等概念的称谓非常复杂，有时引起理解各异，让许多关心中药的人因“雾里看花”［2］，难于与国际接轨。
因此，在实施GCP过程中，要注意与国际GCP惯例相统一，即以疾病的实际变化来评价药物的作用，使中药在现代医学指导下，用大规模的标准化临床实验提供科学依据，发挥其最大的指导作用。
3新药中外新药临床研究现阶段的对比我国半导体技术近年来在新药临床研究方面无论在技术要求和政策方面都取得了长足发展，但与欧美发达国家英美相比仍处于极低水平，主要表现在研制开发单位和临床研究人员的新药研发理念的理念和素质，临床研究管理水平和监督力度等方面的滞后。
屠鹏飞-基于天然资源的创新药物的发现与研发
基于天然资源的创新药物的发现与研发屠鹏飞北京大学药学院北京大学中医药现代研究中心一、概述1、天然产物在创新药物发现中的作用：目前上市的药物中，直接或间接来源于天然产物的药物占57％•天然药物：紫杉醇、喜树碱、麻黄素、青霉素、红霉素等•以天然产物为先导化合物，通过结构修饰或全合成的化学药物：可待因、度冷丁、多烯紫杉醇、10-羟基喜树碱、各种半合成抗生素、双环醇等•生化药物：2、天然药物的定义•是指来源于天然资源的药物及其制成品，包括来源于植物、动物、微生物和矿物的药物及其制成品。
在我国包括中药和天然药物（狭义）。
•《药品注册管理办法》对天然药物的定义：是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂。
3、中药、天然药物创新药物的定义•首次用于药物的天然产物，包括单体化合物和中药、天然药物提取物按照药品注册管理办法：•首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂（一类新药）•首次在我国上市的中药、天然药物中提取的有效部位及其制剂（五类新药）•中药、天然药物有效成分、有效部位制成的复方制剂（部分六类新药）4、我国中药、天然药物新药研发现状•自1985年实行《药品管理法》以来，至今已有近3000个中药新药获准上市。
•以中药复方为主，占近60％；改变剂型占约35％；有效成分、有效部位新药不到5％。
•低水平和高水平重复严重，缺少具有独立知识产权的高水平中药新药。
•疗效差、剂型落后、质量难以有效控制。
•仿制药充斥市场。
•大部分未产业化，少数产业化，极少数形成“重磅炸弹”。
二、天然创新药物的发现程2、天然活性成分发现新技术•基于高通量活性筛选跟踪的活性成分研究基于亲和色谱与分子烙印技术的活性成分快速发现技术中药提取物二级色谱•多维色谱－高通量筛选－快速结构鉴定(LC-MS 、LC-•LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分离、结构鉴定、活性筛选技术体系•血清药物化学与血清药理学在中药特别是中药复方活性成分研究中的应用3、基于天然资源的创新药物发现的途径4、寻找中药、天然药物活性成分的新领域、新途径•高大乔木•海洋生物•低等生物、植物共生菌•鲜活动物的内源性物质•天然产物体内代谢物•天然产物的生物合成与调控5、天然产物结构优化新技术•化学优化•土壤微生物转化•肠内菌转化•动植物反应器转化•化学方法结合生物方法联合转化三、天然创新药物的研发(一)天然创新药物选题的原则1、医疗需要(社会效益)原则•常见病：感冒、肝炎、消化道疾病、呼吸系统疾病等。
中药新药研究开发的思路与方法
中药新药研究开发的思路与方法摘要回顾了中药新药国内外研究开发现状：从加强天然产物活性成分研究，从古方、验方研究开发新药，加强有效部位的研究，尤其是对复方有效部位中主要药效物质或者主要药效物质群的研究，应用生物技术开发中药新药，测试分析方法的现代化，中药新药制剂工艺的现代化，以及中药新药新释药系统的研究等诸方面论述了面向21世纪中药新药研究开发思路与方法。
关键词中药新药研究开发现状方法21世纪将是科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。
本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。
一、现状美国辉瑞公司生产治疗男性勃起功能障碍的药物——“伟哥"，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。
伟哥自1998年3月获美国fda批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。
即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。
中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。
日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。
美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法"(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。
德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。
德国drschwabe生产的银杏叶提取物制剂tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱"。
中药药理作用特点及研究思路
4、单一成分，组分与全方配伍的差异：
传统:复方,综合效应 现代:提取分离不同成分，再进行实验
中药有的成分或组分基本上可以代表全方或全药的某一方面的作用(麻黄碱平喘、青蒿素抗疟)，但 某些成分与全方配伍不同(乌头碱与四逆汤对心脏的毒性)。
随着中药药理研究的不断深入，传统功效的科学内涵将会得到更明确的阐明。 看待中医的功效要从历史和临床的角度 中药药理学研究尚处于起步阶段，对目前还没有证明的内容不通轻易否定，药理作用最终要由临床验证。
第二节中药药理作用的特点 成分的复杂性导至作用的多效性
调节机体截然不同的两种病理状态
当归
子宫平滑肌痉挛—舒张 子宫平滑肌舒张—加强收缩
2）中药药理学的研究 （解决中医问题，提高临床疗效）
方法：按照中医用药的规律与特点研究中药。 复方研究、配合关系研究、治则研究
特点：困难较大，研究较少，近二十年来兴 成果：活血化瘀的研究、清热药的研究、袪风
起，重要。 湿药的研究
中药现代研究应提倡的思路与方法
1 中药现代研究应加强中医药基础理论的现代研究 2 研究中医“辨证论治”与临床个体化用药的关系
方法 1、中药药理作用研究必需与证的研究结合
辨证论治是中医认识疾病和治疗疾病的基本原则，是中医学的基本特点之一，建立不同证的动物模 型是证药结合研究的前提。
证的实质还未得到揭示时，要做到与证的研究结合尚存在困难。
解表药 辛凉解表药 辛温解表药
清热药 清热解毒药 清热泻火药
同类药之间药理作用的异同
中医药研究应注意吸收、消化和引进生命科学研究的最新成果，根据中医药理论以及临床经验与实践，加 强有关疾病的病因、病机以及治疗过程中转化发展和预后的相关基础理论的研究。
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7、以中医理论为指导的创新药物的发现 从补肾阳到治疗老年痴呆症新药的研发 ——苁蓉总苷胶囊的研制
研究思路
中医理论：呆痴多属髓 海亏空，治当补肾益髓
选择中药
肉苁蓉、锁阳、淫羊藿、巴戟天… … 活性筛选 肉苁蓉 有效部位筛选
苯乙醇苷类 含量测定
活性成分、作用 机理、体内代谢 管花肉苁蓉 药学、药理 毒理、临床
研究思路
剑叶龙血树
真菌感染或受伤
分泌树脂
活血止血、去腐生肌
活血止血有效成分研究 抗真菌活性 成分研究
活血成分： 黄酮类
止血成分： 鞣质类
抗真菌成分：黄烷、 二苯乙烯类
结构改造与构 效关系研究
治疗缺血性脑中风新药
抗真菌药物
10、多学科合作也是创新发现 的有效途径
苦丁茶冬青的化学成分及降血 脂、抗动脉粥样硬化研究
活性提取物
指纹图 谱研究 定量分析
TLC或HPLC分析
中药或著 名植物药 分离与结构鉴定
DAD、LC-MS 分析
DAD、ELSD、 CAD比较分析 体内代 谢研究 MS规 律研究
化合物
HSCCC
药代动力学
高含量 化合物 衍生物合成 与结构沟通
系列化合物
活性筛选
NMR规 律研究
活性化合物
动物试验
作用机 理研究
烘干
4、植物次生代谢产物的生源途径及其调控研究
研究思路： • ①在现有生源途径研究的基础上，以模式植物结 合组织培养等生物技术方法阐明各类化合物的生 物合成途径和各步反应中的相关酶； • ②以相关酶为模板，采用生物技术阐明其调控基 因； • ③采用基因敲除或转基因等方法，证实相关基因 对次生代谢产物的调控作用； • ④通过改变生长条件及添加化学物质等方法以及 转基因和基因敲除等生物技术，研究各种因素对 相关酶及其活力以及相应的次生代谢产物的调控 作用，从而建立植物中次生代谢产物的调控方法。
化学对照品的快速制备 工艺和质量标准研究
制备部分化学对照品
TLC 鉴别 方法研究 建立性状、组 织、粉末鉴别
多成分含量 测定研究
HPLC 指纹图谱 检测方法研究
建立 水分、 杂质和 有害物质的检 查
建立专属性 TLC 鉴别
建立多成分 含量测定
建立指纹图 谱检测标准
构建中药 材质量 标准体系
五、中药资源及可持续利用创新研究思路
活性评价
阐明药理作用、 作用机理
阐明中药复杂体系的物质基础、 药理作用、作用机理
四、基于天然产物的化学生物学研究
植物多糖的作用靶点与分子结构研究
五、中药质量标准创新体系的构建思路
中药
系统化学成分研究
阐明其化学成分
性状 组织、粉末 鉴别
水分、 灰分、酸 不溶性 灰分、 炽 灼残渣、重金属、 农残分析
三、中药复杂体系的物质基础与作用机理研究思路
化学成分研究 LC-DAD-MS分析 构建化学组分库 药代动力学
单味中药 中药复方
拆方试验
模型动物
基因组学 蛋白组学 LC-DAD-MS分析 构建化学组分库 阐明化学组学与 基因组学、蛋白 组学的关系
含药血清
药理学试验
体外活性试验
机理研究
药效试验
基因组学 蛋白组学 代谢组学
1、中药资源调查
• 必要性：常用和少常用中药材约1000余种，已有200种实 现人工种植，但仍有多数品种完全或部分依靠野生资源， 进行中药资源调查，摸清家底，仍是实现中药资源可持续 利用的重要研究内容，同时对中药资源的保护也有重要意 义。 • 中药资源调查研究的主要内容：阐明药用资源的种类、分 布、气候特点、生态环境、蕴藏量、产量和可持续开发量 等，为药用植物的栽培、可持续利用和资源保护提供科学 依据。 • 传统调查方法：实地调查、标本采集、样方分析。 • 资源调查新方法：实地调查、样方分析、遥感技术、构建 中药资源立体数据库。
结构优化 构效关系研究
体内代谢研究
有效部 位新药
有效成 分新药
代谢产物
活性筛选
活性化合物
新药研发
活性化合物
新化学药
2、靶酶亲和色谱－质谱联用技术用于天然 产物活性成分的快速筛选、分离、结构 鉴定 3、分子烙印色谱－质谱联用技术用于天然 产物活性成分的快速筛选、分离、结构 鉴定
4、多维色谱－高通量筛选－快速结构鉴定(LC-MS、 LC-NMR)联用技术
2、天然产物资源学与植物化学亲缘学研究
• 天然产物的资源学：主要研究天然产物及其母核和衍生物 在各科属植物中的分布、含量、资源品质等，从而构建中 国天然产物资源数据库。 • 天然产物的资源品质研究：主要是阐明天然产物在生物体 中的含量、是否属于主成分、相关物质的种类和含量、杂 质的种类和含量、分离纯化的难易程度、资源的可持续利 用量等，从而综合评价一种资源的品质。 • 研究思路： • ①以化学对照品为对照，采用GC、GC-MS、HPLC-DAD、 LC-MS等色谱和色谱-光谱/波谱联用技术对同属、同科或 近缘植物进行系统分析，阐明天然产物及其母核和衍生物 在各科属植物中的分布和含量。 • ②对目前已上市或产业化前景较好的重点活性天然产物进 行资源品质研究，阐明资源的利用价值。 • ③构建中国天然产物资源数据库。
6、中药材加工方法的创新研究思路 鲜药的加工
传统方法
鲜管花肉苁蓉
新加工方法
鲜管花肉苁蓉
自然干燥 (3-4 月)
体内水解酶
切片
高温杀酶 管花肉苁蓉药材
苯乙醇苷类含量明显降低
干燥
管花肉苁蓉饮片
苯乙醇苷类成分含量提高5－10倍
Comparison of the two processing methods
Methods Trditional method (n=10) New method (n=50)
300
平均含量(mg/g)
echinacoside (%)
verbascoside(%)
5.35
27.47
1.26
5.72
250 200 150 100 50 0
松果菊苷平均含量 毛蕊花糖苷平均含量
晒干 炮制工艺
• 药用植物亲缘学：是研究药用植物的植物亲缘关系－化学 成分－疗效（药理活性及传统疗效）间的相关性的一门新 兴的边缘学科。 • 研究思路：主要利用植物形态分类学、细胞和染色体分类 学、数量分类学和植物化学的研究结果结合药理、毒理研 究结果和传统疗效，对药用植物的亲缘学进行系统分析， 归纳和总结药用植物的亲缘关系，为药用资源的开发利用 提供科学依据。 • 植物化学亲缘学：是一门研究植物化学成分亲缘关系的科 学。 • 主要研究内容：根据各分类等级植物所含化学成分的类型、 含量、特征性成分，分析、归纳植物亲缘关系、次生代谢 产物的进化趋势，并预测各种植物可能含有的成分类型。 • 意义：对于天然产物资源的开发利用、天然活性成分的研 究以及植物分类学和遗传学均有重要的作用。
3、中药材引种栽培、野生抚育与优质中药材生产研究
• 中药材的引种栽培是解决中药资源问题的最有效的途径。 • 中药材野生抚育：是指利用野生的环境和条件培育中药材的一种方法， 一般是对野生植株分布较密的区域进行人工围栏和保护，并进行人工播 种或补植，利用野生环境生产中药材。 中药材栽培研究急需解决的问题： • 野生中药材的引种栽培研究：
8、以传统中医组方理论为指导的创新药物的发现
中药有效部位复方制剂的研发 ——注射用丹七通络（冻干）的研制
研究思路
三七注射液：益气活血 丹参注射液：活血化瘀
中医治疗冠心病： 益气活血
三七总皂苷＋丹参总酚酸
中药有效部位， 是创新药物发现的途径之一
从龙血竭活性成分研究到治疗缺血性脑 中风和抗真菌药物的发现
• 中药材种子标准和种质评价研究：
• 中药材优良品种繁育研究： • 中药材的栽培技术研究与标准操作规范（SOP）的制定： • 中药材病虫害防治研究： • 中药材野生抚育需研究的问题：野生环境下的播种和补植问题；野生抚 育的低产问题；鼠害等野生动物的防治问题；药材的合理采收问题等。 • 中药材的适宜区域研究与地区规划的制定：A. 道地药材形成的机理；B. 道地药材与非道地药材在化学成分、疗效上的比较研究；C. 新栽培区 药材的质量评价研究。
5、野生珍稀、濒危中药材资源保护研究
• 野生药用植物濒危机制研究：濒危因素主要来源于内因和 外因，内因包括植物的遗传、生长、发育、生殖及其环境 适应性等，外因包括气候、生态环境的变化、大面积病虫 害的侵袭等自然灾害和过渡采挖、土地过渡开垦、开发等 人为灾害。 • 野生药用植物濒危的评价方法及其标准研究：从资源的分 布范围、蕴藏量、繁殖能力、开发量等方面进行系统评价， 根据目前的资源蕴藏量和年减少量建立合理的评价标准。 • 野生珍稀、濒危药用植物的保护方法研究：应根据物种的 特点，采取就地保护、迁地保护、建立保护区、植物园保 护和种质资源库保护等方式进行保护，为了确保保护的安 全性，对于一个物种应采取多种形式进行保护。
一级色谱
二级色谱
三级色谱
流 份
高通量筛选
LC-MS、LC-NMR
5、LC-MS-DS/HPLC/HTS快速分离、结构鉴定、活 性筛选技术体系
Rhein-8-O-β-D-glucopyranoside
6、天然产物结构优化新技术
• 土壤微生物转化
• 肠内菌转化
• 动植物反应器转化
• 化学方法结合生物方法联合转化
中药、天然药物创新研究思路
屠鹏飞 北京大学药学院 北京大学中医药现代研究中心
概述
• 创新是中华民族的灵魂 • 一项创新可以诞生一个学科，一项创新 可以形成一个产业，一项创新可以拯救 一个企业 • 原始创新 • 集成创新 • 引进、消化、吸收、创新
一、基于中药化学成分的创新研究思路
中药 天然药物