EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
EMEA发布的非劣效性界值选择的指导原则
EMEA发布的《非劣效性界值选择的指导原则》部门正文内容审评四部审评八室黄钦审校伦敦，2005年7月27日索弓|：EMEA/CPMP/EWP/2158/99人用药品委员会（CHMP）生效日期2006年1月目录前言 (2)1.背景 (3)2.一般考虑 (4)3.证明疗效 (5)3.1三个组的试验：试验产品、参照品和安慰剂 (5)3.2两个组的试验：试验产品和对照产品 (6)3.3不能肯定优于安慰剂的情况 ........................................... .74.确定与活性对照药相比可接受的疗效 (8)5.难以证明有合理大小的非劣效性界值的情况 (9)5.1使用升高显著性水平的优效性 ......................................... .95.2在另一方面有优势的产品 (11)6.结论 (11)、，一、■- 前百许多将一种试验产品与一种活性对照药物进行比较的临床试验被设计为非劣效性试验。
目前“非劣效性”这一术语已得到普遍认可，但如果从字面上来理解可能会产生误导。
非劣效性试验的目的往往声明为了证实试验产品不亚于对照药物。
但只有优效性试验才能证实这一点。
事实上非劣效性试验的目的是为了证实试验产品不如对照产品的程度，不超过事先指定的一个较小的量。
这个量被称为非劣效性界值(non-inferiority margin),或称为A。
在许多情况下，可能进行非劣效性试验而不做优效性试验，或者除了做优效性试验，另外再做劣效性试验。
这些情况包括：>在某些情况下不可能进行生物等效性研究时(例如缓释产品或局部用制剂)，根据基本上相似的情况提出的申请；>与标准治疗相比安全性方面可能有优势的产品需要与标准治疗进行疗效比较，以便进行风险-受益评价；>需要直接与活性对照进行比较以协助风险受益评价的情况；>与活性对照相比疗效没有显著降低可以接受的情况；>不能用安慰剂组，要用活性对照试验以证实试验产品疗效的某些疾病。
生物药物在临床治疗中的安全性评价方法
生物药物在临床治疗中的安全性评价方法近年来，生物药物在临床治疗中的应用越来越广泛。
由于生物药物的制备和复杂性，其安全性评价方法也相应变得更加重要。
生物药物的安全性评价方法主要包括预临床研究、临床试验、药物监测和药物不良事件报告等方面。
本文将详细介绍这些方面的内容。
预临床研究是生物药物安全性评价的最早阶段，其目的是评估生物药物在体内的代谢和药效学特征，确定其药理学特性。
在这一阶段中，研究人员会通过实验动物模型和体外实验来评估药物的毒性和安全性。
这些实验包括：生物药物的血清半衰期、生物利用度和生物等效性等。
临床试验是生物药物安全性评价的重要阶段，其主要目的是评估药物的安全性和有效性。
在进行临床试验时，会从轻度疾病到重度疾病不断推进，同时还会进行剂量递增试验和安慰剂对照试验等。
临床试验的结果可以为生物药物的临床使用提供重要的依据。
药物监测是生物药物安全性评价的关键环节之一。
在生物药物的使用过程中，需要针对药物的代谢和排泄等方面进行监测。
通过药物监测，可以评估生物药物对患者的长期安全性影响，提高生物药物的使用效率。
在监测过程中，临床医生需要密切关注患者的不良反应，以便及时调整药物剂量或停止使用。
药物不良事件报告是生物药物安全性评价的重要组成部分，其目的是发现药物的不良反应并及时报告。
药物不良事件报告是卫生部门评估药品安全性的重要依据之一，可以为医生和患者提供关于药品治疗安全的信息，减少不良反应对患者的影响。
在药物不良事件的报告中，医生需要详细记录患者的准确信息，包括年龄、性别、诊断等，以便更好地评估药物的安全性。
综上所述，生物药物在临床治疗中的安全性评价是一个非常关键的环节，需要从预临床研究到药物不良事件报告的各个阶段进行全面评估。
药物的安全性评价需要严格遵循相关的法律法规和道德准则，以确保药物在临床使用中的安全有效性。
EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介
EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介关键字：评价临床药物病人试验测试进行痴呆诊断研究治疗标准认知方法能力摘要：摘要：本文对EMEA阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）治疗药物临床研究指导原则做一简介，内容主要涉及阿尔茨海默氏病的诊断、临床试验受试者入选标准、疗效评价指标、试验分期及相应要求等。
关键词：阿尔茨海默氏病，临床试验，指导原则痴呆是老年常见病之一，目前相关治疗药物的研发也比较活跃。
EMEA于1998年发布了本指导原则，主要适用于阿尔茨海默氏病（Alzheimer发表于：2009-12-13 21:19:10EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介EMEA阿尔茨海默氏病药物临床研究指导原则简介审评四部审评八室赵建中摘要：本文对EMEA阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）治疗药物临床研究指导原则做一简介，内容主要涉及阿尔茨海默氏病的诊断、临床试验受试者入选标准、疗效评价指标、试验分期及相应要求等。
关键词：阿尔茨海默氏病，临床试验，指导原则痴呆是老年常见病之一，目前相关治疗药物的研发也比较活跃。
EMEA于1998年发布了本指导原则，主要适用于阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease，AD）治疗药物的临床试验，也可适用于其它类型痴呆。
本文对此指导原则做一简介，以其对国内相关药物的临床试验有所借鉴。
1.诊断1.1痴呆及其严重程度痴呆的诊断标准在《精神障碍诊断统计手册》（DSM-Ⅲ-R, DSM-Ⅳ）和《国际疾病分类第十版》（ICD－10）中进行了定义。
简单的筛选测试，例如“简易精神状态检查”（Mini Mental State Examination，MMSE）等，也可以用来证明认知障碍。
DSM-Ⅳ和ICD－10包括了轻、中、重度痴呆的诊断标准，应以此对研究中纳入病人的痴呆严重程度进行评定，并应说明评定所用的方法。
药物基因组学应用于药物_期临床试验的研究进展_谢潘潘
Chin J Clin Pharmacol235Vol .30No .3March 2014（Serial No .173）药物基因组学应用于药物Ⅰ期临床试验的研究进展Ｒesearch progress of pharmacogenomics on phase Ⅰclinical trials of drug收稿日期：2013－05－23修回日期：2013－08－03基金项目：国家科技部十二五重大新药创制基金资助项目（2012ZX09303－008－002）作者简介：谢潘潘（1988－），女，硕士研究生，主要从事临床药学研究通信作者：史爱欣，主任药师，硕士生导师Tel ：（010）85133632E －mail ：aixins0302@谢潘潘1，2，胡欣2，史爱欣2（1.沈阳药科大学药学院，沈阳110016； 2.卫生部北京医院药学部药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京100730）XIE Pan －pan 1，2，HU Xin 2，SHI Ai －xin 2（1.Department of Pharmacy ，Shenyang Pharmaceutical University ，Shenyang 110016，China ； 2.Clinical Application of Individualized Ｒisk Assessment of Drugs ，Beijing Key Laboratory ，Depart-ment of Pharmacy ，Health Ministry ，Beijing Hospital ，Beijing 100730，Chi-na ）摘要：Ⅰ期药物临床试验是新药研究的首次人体试验，而药物基因组学是产生个体性差异的重要因素。
用药物基因组学结合药代动力学、药效学及药物相互作用结果，综合分析个体间的差异，初步确定药物代谢特征，为后期临床试验的设计提供依据。
EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍
EMEA关于治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则介绍(1)摘要：EMEA的人用医疗产品委员会（CHMP）于2004年11月发布了《治疗神经病理性疼痛药品的临床研究指导原则》，该原则2005年6月正式执行。
由于神经病理性疼痛(Neuropathic pain)疾病的特殊性，如诊断标准的问题，疗效指标的主观性和治疗时间的问题，长期以来，关于如何进行缓解神经痛类药品的注册临床试验，一直没有科学规范的指导性文件，临床研究中存在的问题也较多，EMEA的这篇指导原则阐述了该类药品研究中应遵循的一些基本原则，给我们提供了很好的参考，本文将分篇对此作简要介绍，希望有助于我国临床研究者和药品注册申请人更好地理解和进行此类药品的研究工作。
主题词：EMEA 神经病理性疼痛临床研究指导原则导言根据国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)的定义，神经病理性疼痛(Neuropathic pain)是指由于神经系统（包括中枢神经和周围神经）损伤或功能障碍所导致或引发的疼痛。
人群患病率约1％。
与感觉伤害性疼痛（Nociceptive pain）不同的是，这种持续疼痛所表现的种种症状不是生物学保护性反应，而是由神经系统（周围神经、脊髓和中枢神经）损伤导致的结果----周围神经痛和/或中枢神经痛。
虽然中枢神经病理性疼痛和周围神经病理性疼痛界限分明，但周围神经损伤后会对中枢神经系统产生继发的细胞水平改变，影响躯体感觉.患者常将这种疼痛描述为尖锐的、中弹样、电击感、烧灼感、穿刺感等种种不同，但这种疼痛主要有以下症状群构成：感觉缺失, 感觉迟钝, 异常疼痛, 疼痛过敏和痛觉异常。
疼痛一般持续存在，有时间或周期性波动，可能无法预知（如疱疹后神经痛），多发性神经病变疼痛通常伴发感觉/运动功能丧失。
神经病理性疼痛通常与情绪、睡眠、疲劳状况有关联，因此可能影响患者的生理和心理状态。
生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)
生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)生物类似药的研发与评价技术指导原则（试行）近年来，生物药快速发展并在治疗一些疾病方面显示出明显的临床优势。
随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。
为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展，制定本指导原则。
生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
本指导原则所述生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品。
生物类似药候选药物的氨基酸序列原则上应与参照药相同。
对研发过程中采用不同于参照药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分研究。
本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。
对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，应慎重考虑。
本指导原则所述参照药是指已获批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对试验研究用的产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分，通常为原研产品。
研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同产地来源的产品。
临床比对试验研究用的参照药，应在我国批准注册。
对比对试验研究需使用活性成分的，可以采用适宜方法分离，但需考虑并分析这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。
按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。
生物类似药研发是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。
每一阶段的每一个比对试验研究，均应与参照药同时进行，并设立相似性的评价方法和标准。
研发可采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性。
根据比对试验研究结果设计后续比对试验研究的内容。
对前一阶段比对试验研究结果存在不确定因素的，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。
生物类似药的研发和评价应当遵循一致性原则。
帕金森氏病治疗药物临床试验中的一些特殊问题
帕金森氏病治疗药物临床试验中的一些特殊问题――EMEA帕金森氏病治疗药物临床研究指导原则简介摘要：本指导原则于1998年6月发布，主要就临床试验需要遵循的一般原则之外，帕金森氏病治疗药物临床试验的一些特殊点进行了讨论，强调应根据药物的作用特点和目标适应症的不同，对试验的入选人群、试验设计策略、有效性评价指标以及安全性评价的主要关注点进行调整。
关键词：帕金森氏病临床试验1. 临床研究的设计帕金森氏病的临床研究受以下因素的困扰：疾病的长病程和疾病的缓慢进展过程，疾病的变异性，症状和体征的种族差异，药物和其它合并治疗的时间所导致的一天中症状严重程度的循环变化，以及错误诊断、共患病和合并治疗等。
帕金森氏病临床试验的设计决定于研究的目的，新药物是否作为左旋多巴的联合治疗，以及纳入的病人是早期病人还是进展期病人。
要区别以下研究目标：(1)在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。
(2)缓解已经用左旋多巴治疗的病人的症状，这又可以分为以下亚组情况：用左旋多巴不能有效控制运动症状的病人。
用左旋多巴治疗的病人出现剂量依赖的运动波动。
用左旋多巴治疗的病人出现非剂量依赖的运动波动。
(3)以减缓疾病进展为目标的治疗,分为以下两种情况：治疗目标为延缓非剂量相关的运动波动。
神经保护治疗。
1.1在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。
通过治疗延长生命、减缓帕金森氏病的进展、以及减缓发生耐受性的可能性，以此为治疗目标的临床研究，在早期病人仅进行3个月时间的研究太短了。
推荐进行至少6个月（不包括剂量滴定期）的双盲、安慰剂对照临床试验，以建立有效性，同时，安全性也得以保证。
主要的有效性指标应该是核心症状的改善，例如运动症状。
随机、双盲、安慰剂对照的二支或三支临床试验优于没有安慰剂的二支的比较研究。
一般而言，运动症状是高度变异的和波动的，帕金森氏病的运动症状也不例外。
症状轻微的早期病人尤其是这样。
在早期帕金森氏病的临床试验中，使用安慰剂组可以区分真正的治疗效果和症状波动。
Biosimilar
关于生物仿制药物（Biosimilar products）临床评价的探讨审评五部 杨焕 常卫红摘要：我国目前已上市和正在申报的生物制品绝大多数都是生物仿制药物，此类药物的临床如何评价，目前国内尚未制定相关的指导原则和技术要求，本文期望通过借鉴国外最新相关指导原则的内容和观点，结合国情为我所用。
一般来说，原创的小分子化学药品在上市前作为创新药需要进行全面、系统的有效性和安全性临床试验，仿制药（Generic drugs）则不需要这一过程，上市前只需显示与原创产品具有相同的活性成分、纯度和质量，临床方面最多按法规常规要求进行人体生物等效性研究即可。
然而，对于生物仿制药物(Biosimilar products或Follow-on Biologics，各国名称尚未统一，本文暂称此名) 则与化学仿制药不同，目前在各国的注册技术要求和程序存在明显差异，主要原因是由于生物制品（包括治疗或预防类）分子量较大且结构复杂的特点，加之现有的分析方法有限，产品质量尤其是生物学活性易受各种因素影响且不太稳定，还有此类药物的生产工艺复杂、难以完全复制，因此生物制品进行“仿制”时需进行与上市的原创生物制品进行全面的对比性研究，包括质量、非临床以及临床试验等，以充分确认其安全性和有效性。
对于此类生物仿制药物的临床研究如何评价，目前国内尚没有明确的指导原则，也未制定相关的技术要求，在此主要介绍国外近年药品管理机构相关指导原则的内容和观点。
一、一般要求生物仿制药物需要通过可比性研究（Comparability exercise）证明与已上市参照药品（Reference products）在质量、安全性和有效性方面具有相似的特性。
近期EMEA有关生物仿制药物的指导原则涵盖了自2001年至今的十余个系列指南，这里重点阐述以生物技术来源的蛋白质（包括多肽）作为活性物质的生物仿制药物，其上市前的申报材料需要包括完整的质量研究资料、可比的临床疗效和安全性资料。
生物药物安全性评价
2004年初在北京召开的的SARS疫苗开发研 讨会上，WHO专家指出：SARS疫苗在临床前 应进行毒理学试验来预测临床试验受试者 可能承担的风险。由上可见，临床前安全 性评价已成为国际上创新疫苗开发的必然 要求。
疫苗安全性问题
江苏河北两家企业生产的7批次215833人份的狂犬 病疫苗存在质量问题:其有效成分低于国家标准， 保护率可能因此降低，接种者有可能因得不到有 效保护而患上狂犬病。
2、相关动物的选择 非临床安全性评价的意义很大程度上
取决于动物毒性反应和人体不良反应之间 的相关性，因此选择一种与人体相关的动 物对于非临床安全性评价至关重要。
注意事项
（1）体外实验筛选动物 （2）蛋白质的同源性 IL-2和IL-6 （3）一种动物即可
3、给药剂量的选择 确定试验动物给药剂量的主要依据是
(1)注入体内的质粒DNA可能会导致插入突 变，从而引起癌基因的活化；
(2)由于对接种所用 DNA表达抗原的持续时 间尚不甚了解，外源蛋白的长期表达有可 能导致免疫病理反应；
(3)为提高免疫力而联合使用多种基因也可 能导致免疫病理反应；
(4)接种质粒DNA时，可能导致宿主体内高目前生物技术药物研发投入高、周期长、 风险大，主要原因是由于对原创药物的安 全评价、质量控制、生产工艺全过程控制 缺乏足够的实践经验。各国药品监管和研 发机构均将保证药品安全有效、质量可控， 作为自己关注的重点。
生物药物特点
一、结构确证不完全 生物技术药物的活性主要取决于其氨基
酸序列和空间结构。但由于其一般分子量 较大，空间结构复杂，因此现有的分析方 法和手段并不能完全确认其化学结构。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
各类药物临床试验入组和排除标准（2）
各类药物临床试验入组和排除标准一、过敏临床试验入选标准(1)年龄为18—65岁，男女不限。
(2)变应原皮脓试验至少有1种十十或十十以上(红晕直径比对照大5mm以. 上)，过敏性鼻炎诊断明确。
(3)至少有两个鼻部症状在中度以上(评分2分或2分以上)。
(4)病程大于1年。
(5)受试者阅读并充分理解患者须知，签署知情同意书。
3.2排除标准(1)从事需注意力高度集中职业者，如高空作业者、驾驶员。
(2)器质性心脏病或心律失常者。
(3)肝肾功能不正常者。
(4)妊娠试验阳性或哺乳期妇女，计划近期内生育的男女。
(5)对地洛他定片主药成分或其辅料过敏者。
(6)对多种药物有过敏史者。
(7)正在使用皮质激素治疗者。
(8)正在使用抗组胺类药物治疗者。
(9)两周内应用过大环内酯类抗生素及眯唑类药物的患者。
(10)育光眼患者。
(11) 有如下药物使用史，且停药时间少于下表要求者。
表1停药时间要求药物名称或类别停药时间要求长效皮质激素90天口服皮质激素30天阿司米唑30天除阿司米唑外的抗组胺类药物(12) 在最近的3个月内参加其他药物临床试验者。
(13) 有渐进性严重疾病者(如癌症)。
(14) 酗酒或吸毒者。
(15) 因严重精神障碍或语言障碍不能按临床试验方案(16) 不能按期随访者或不能与研究者配合者下列药物在筛选时需停药，并且在试验中不能使用(1) I类和III类抗心律失常药。
(2) 吸入皮质类固醇，剂量超过2000微克每日。
(3) 口服色苷酸钠。
(4) 阿司匹林和非甾体类抗炎药。
(5) 抗胆碱能药。
(6) 镇静药，抗抑郁药，鸦片制剂，催眠药。
(7) H2受体拮抗剂。
(8) 有抗组胺活性的药物。
(9) 大环内脂类抗生素和抗真菌药物(酮康唑等)。
二、老年痴呆临床试验入选标准 .A 符合《中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD—3)》器质性精神障碍症状诊断标准中的脑器质性精神障碍B 受试者年龄18—76周岁，性别不限C 意识障碍患者格拉斯哥昏迷评分表评分7—13分，若格拉斯哥昏迷评分表评分＞13—15分患者及无意识障碍患者须符合D项D 简易精神状态检查量表(MMSE)评分11—23分(轻、中度认知障碍)。
基因修饰细胞治疗产品及欧盟监管法规介绍
修饰细胞的质量，非临床研究，安全性和功效要求。质
EMA 对基因修饰细胞治疗产品的监管法规主要包括
量部分主要针对目标细胞群体的基因修饰过程和基因修 《人体细胞药物产品指南》（EMEA/CHMP/410869/2006）、
饰的细胞产品工业化的质量要求。非临床部分涉及评估 《含基因修饰细胞药品的质量、非临床和临床研究指南》
这次修订是基于 EMA 在包括 CAR-T 细胞、诱导性 多能干细胞和基因编辑等新技术方面的经验。EMA 在新 指南中表示 ：“EMA 已经认识到，这是一个不断发展的 领域，该指南应可以在合适的情况下应用于该领域的任
上海医药 2021年 第42卷 第13期 （7月上）
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何新产品。”
此外，人源细胞的捐赠、采购和测试必须符合指令
CAR-T 细胞免疫治疗技术的开创和成功应用为肿瘤 的治疗甚至治愈带来了希望。为了提高 CAR-T 细胞免疫 疗法的特异性、安全性和通用性，使用基因编辑技术改 造 CAR-T 细胞已变得至关重要。原代免疫细胞由于增殖 能力有限一定程度上降低了基因编辑效率。
1.2.2 TCR-T
间 充 质 干 细 胞（MSC） 以 及 多 能 干 细 胞， 如 人 类 胚 胎 干细胞（hESC）和诱导多能干细胞（iPSCs）。ESCs 和 iPSCs 具有无限增殖和分化成其他类型细胞的能力。将 ESCs 或 iPSCs 分化为 NK 细胞、巨噬细胞或 T 细胞等免 疫细胞可以为癌症的细胞免疫治疗提供不竭的细胞来源。 随着基因修饰技术的出现，经过改造的干细胞衍生物作 为新一代干细胞，其功能、特异性和反应性都比天然细 胞更好。拥有无限增殖能力和 T 细胞分化能力的多能干 细胞（PSCs），尤其是不涉及伦理问题的 iPSCs 成为基 因修饰和无限产生 T 细胞的理想选择 [4]。
《药物临床试验期间安全性信息汇总分析和报告指导原则(试行)》
2023年3月目录一、概述 (2)二、个例安全性事件的评价和报告 (3)三、安全性信息的汇总分析 (4)（一）信息来源 (4)（二）汇总分析计划 (5)（三）汇总分析方 (6)（四）分析频率 (7)（五）揭盲方法 (8)（六）注意事项 (10)四、严重安全性风险信息的报告 (12)（一）快速报告的情形和方式 (12)（二）快速报告的内容 (12)五、参考文献 (14)一、概述随着《药物警戒质量管理规范》的发布和实施，申办者应建立完善的药物警戒体系，对药物临床试验期间的安全风险管理承担主体责任。
申办者应全面收集药物临床试验期间的安全性信息并开展风险监测、识别、评估和控制，及时发现存在的安全性问题，主动采取必要的风险控制措施，并评估风险控制措施的有效性，确保风险最小化，切实保护好受试者安全。
申办者对药物临床试验期间的安全性评价应至少包括个例安全性事件的评价和安全性信息的汇总分析。
个例安全性事件是指临床试验期间个体受试者发生的可能与药物作用相关的不良事件和其他安全性相关的风险事件。
安全性信息的汇总分析是通过定期对试验药物所有已完成和正在进行的临床试验的安全性数据及其他安全性相关的风险事件进行综合分析，以持续进行安全性信息的监测和评估。
对药物临床试验期间的安全性信息持续进行评估，对于及早发现严重的安全性风险从而保护受试者安全具有重要的意义。
为更好的推动和指导申办者对与注册相关的药物临床试验期间的安全性风险信息及时评价和报告，明确评价方法和向监管机构报告的要求，我们遵照国内法律法规要求，同时借鉴国际相关技术指南制定本指导原则。
本指导原则侧重指导申办者对与注册相关的药物临床试验期间的严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）以及其他潜在的严重安全性风险信息的持续评价和及时报告，为药物临床试验期间安全性评价和安全性报告的基本考虑，尚不能涵盖所有情形。
如有未能阐明的个性化问题，可与药品审评中心进行沟通。
药物临床试验期间安全性评价要点
药物临床试验期间安全性评价要点众所周知，药物临床试验安全性评价在临床试验的生命周期中尤为重要，临床试验讲究的无非是安全性、有效性，随着近年来国内临床试验的体量不断增大，国家监管部门的力度也在不段加强，陆续发布了多个临床试验安全评价与报告要求相关的指导原则，对不断规范和指导申办者在临床试验期间、甚至上市后的不良反应监测等方面起到了极大的推动作用。
2022年10月25日国家药品监督管理局药品审评中心公布了《新药临床安全性评价技术指导原则》征求意见稿，本期结合该意见稿内容及药物临床试验中安全性评价的相关知识点进行了梳理。
一、药物临床试验安全性评价的目的及意义1）目的不同的临床试验安全性评价的侧重点均有不同，常见分类及目的如下：临床试验期间安全性评价--主要目的是及时发现潜在的严重风险。
对临床试验期间发生的严重不良事件，应通过对药物和严重不良事件的因果关系分析，以识别出应快速报告的情况，例如可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）。
判断严重不良事件是否满足SUSAR的定义，对于避免提交无意义的加速报告非常重要。
申报上市申请时的安全性评价--主要目的是基于多项临床试验的安全性数据，评估药物的总体安全性特征，为获益-风险充分评估提供支持。
2）意义药物安全性评价是贯穿新药临床前研究、临床试验、上市后再评价全生命周期的一项工作。
在不同研发阶段，评价的重点和难点会有所不同，比如在I-III期临床试验中需收集受试者的疗效及可耐受的安全性数据进行安全性评价，为上市后能够广泛应用提供了最重要的安全保障。
二、新药临床试验期间进行安全性评价的方法新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础，此原则旨在进一步科学指导新药安全性评价。
临床试验期间发现单个病例事件、发生一次或多次的事件、或很难或无法根据个例或少量病例确定因果关系的严重不良事件、以及发生率明显高于预期的已知严重不良反应，以上情况经个例分析或汇总分析后，判定与药物有因果关系的，可确定为可疑且非预期严重不良反应（SUSAR），并按程序进行快速报告。
动物来源的药用辅料质量应基于全过程的质量控制
动物来源的药用辅料质量应基于全过程的质量控制文/洪小栩一、药用辅料的概念《中国药典》规定，药用辅料生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂作为非活性物质。
药用辅料除了充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、缓控释等重要功能。
《美国药典》《欧洲药典》以及国际药用辅料协会（IPEC）则将药物活性成分制备成药物制剂的非药物活性成分，除活性成分以外的所有成分均纳入药用辅料范畴。
国际上药用辅料概念上涵盖了除活性成分以外的所有成分，在一定程度上，相对弱化了药用辅料的界限，扩大了辅料的范畴。
意味着无论在制剂过程中使用，还是其他生产加工阶段使用的制剂或物质成分，制剂生产企业都应根据其风险程度，遵循相应的管理制度和技术规范。
我国当前实施的关联审评审批制度，取消药用辅料单独注册，是逐步向基于风险管理理念，以制剂企业为责任主体的管理体制转变。
二、药用辅料的分类药用辅料可按来源、用途、用于制备的剂型、给药途径分类。
常用的分类方式是按其用途分类，包括助溶剂、乳化剂、着色剂、崩解剂、填充剂、稳定剂等。
按来源性质分类分为天然物、半合成和全合成物，天然物按其来源分为动物来源、植物来源和矿物质来源的药用辅料。
2015年版《中国药典》收载药用辅料标准270个，动物来源辅料14个，约占总量的5 %（见表1）。
尽管动物来源辅料占比不高，但对于制剂的安全性和有效性至关重要。
China Food & Drug Administration Magazine 表1 《中国药典》2015年版收载动物来源的药用辅料三、动物来源药用辅料面临的问题动物来源的辅料不同于化工合成辅料，由于其来源和制备工艺复杂性，给质量控制带来很大挑战，主要体现在：一是来源多样。
不同地域、不同种属，甚至不同种群的同一物种，制备材料的来源存在一定差异；二是成分复杂。
动物来源药用辅料通常为多组分制品，成分复杂，稳定性差，组分分离、批件控制难度较大；三是动物影响因素较多。
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则
识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products2007年9月 欧盟EMEA宣布生效2010年3月 药审中心组织翻译辉瑞制药有限公司翻译药审中心最终核准目 录摘要 (3)1. 序言 (3)2. 范围 (4)3. 法律依据 (4)4. 指导原则的主要内容 (4)4.1 风险因素 (5)4.2 质量控制部分 (6)4.3 非临床部分 (7)4.3.1 阐明动物模型相关性 (7)4.3.2 药效学 (8)4.3.3 药代动力学 (9)4.3.4 安全药理学 (9)4.3.5 毒理学 (9)4.3.6 人体初始剂量的估算 (9)4.4 临床部分 (11)4.4.1 总体方面 (11)4.4.2 研究方案的设计 (11)4.4.2.1 首次人体临床试验中的受试者选择 (11)4.4.2.2 给药途径和速率 (12)4.4.2.3 人体初始剂量的估算 (12)4.4.2.4 一个剂量组内研究的注意事项 (12)4.4.2.5 不同剂量组研究的注意事项 (13)4.4.2.6 剂量递增方案 (13)4.4.2.7 停药标准和决策 (13)4.4.2.8 不良事件/反应的监测和通报 (14)4.4.3 研究者的场地设施与人员 (14)识别和降低研究用新药在首次人体临床试验中风险的策略指导原则执行摘要本指导原则旨在药物从非临床进入到早期临床研发时为申办者提供帮助。
它的基本内容包括针对首次人体临床试验的新研究用药物风险影响因素的识别，对质量控制方面、非临床和临床试验策略以及首次人体临床试验设计的考虑。
还提供了减轻和控制风险的策略，包括用于人体的初始剂量、随后的递增剂量的计算以及临床试验的实施。
EMEA小规模人群中临床试验总结
EMEA《小规模人群中临床试验指南（草案）》介绍审评四部审评八室赵建中审校2005年3月EMEA发布了《小规模人群中临床试验指南（草案）》征求意见。
指南中对小规模临床试验的适用条件，可提高设计效率或分析效率的方法，以及这些方法不适用时应当采取的措施提供了一般性原则和具体的实例。
对此类临床试验有一定的指导意义。
1.前言本文件讨论低患病率疾病临床试验有关的问题。
在欧盟，一些罕见疾病的患者只有几千例，甚至少于100人。
在这种情况下，实施几百例患者的临床试验不切实际或根本不可能。
因此罕见疾病临床研究的实施、分析和解释，有时不同程度地受所研究疾病患病率的限制。
本文是由CHMP有效性工作组（EWP）与科学建议工作组（SAWP）的成员、孤儿药品委员会（COMP）和儿科专家组协作撰写完成。
组内的专家包括来自国家主管部门和大学的临床医生、流行病学专家和统计学家。
目前不存在只与小规模研究相关而不适用于大规模研究的方法。
但在小规模人群或规模非常小的人群中不属于常规的和/或不够常见的方法是可以接受的。
本文件简要介绍试验方法的策略。
本文件中介绍的一些方法主要用于大规模研究不可行的情况，不能认为是药物开发评价中一般性规则的调整。
药品上市申报过程中所作的决定总是不肯定的。
从来没有“不容置疑”的证据。
患者、科学家、主管部门和医药公司必须承认，这很难证明任何主张，特别是在采用医学科学广泛采用的归纳方法的情况下。
因此主管部门倾向于常用的和可靠的方法。
由于使用归纳推理有缺陷（也就是说从特殊病例得出一般性结论），在试验实施时应当尽可能认真遵循既定的指南。
这份指南专门用于这些既定指南不能被遵循的情况。
一般而言，提高设计效率和分析效率的方法也适用大规模人群的研究，但由于大规模人群的复杂性增加，所以用得不多。
如前所述，一般原理可适用于以下两种情况：（1）随机对照试验可行，即使与含几百甚至几千例患者的典型III期试验相比，其结果解释可能不够明确；（2）随机对照试验虽然可行，但把握度明显不够。
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发布日期20091022栏目生物制品评价>>生物制品质量控制标题EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则作者李敏罗建辉部门审评五部正文内容EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则－－译自欧盟发布的guideline on virus safety evaluation ofbiotechnogical investigational medicinal products审评五部李敏罗建辉关键词：病毒安全性临床试验临床试验研究用药（IMPs）译稿说明本文系国外指导原则的中文译稿，翻译自2009年2月1日由欧盟颁布执行的“Guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigationalmedicinal products”，意在向关注国内外同类技术问题评价要求新动向的业界人士提供一个信息，可作为国内研究过程中科学技术相关层面的借鉴，但不代表药审中心出台的生物技术类药品指导原则。
执行概要本文件为临床试验用生物制品病毒安全性提供科学性指导原则，该指导原则包括以下内容：1）临床前及临床试验阶段所应完成病毒安全性评价的标准及其范围。
2）可作为参考内容用于病毒安全性评价的内部经验的范围。
3）安全性评价中应纳入的风险评估。
1、简介确保生物制品的病毒安全性是一个复杂的过程，可靠的IMP病毒安全性评价是非常关键的。
本指导原则为人用生物制品申报临床时应提交的病毒安全性研究数据及资料提供建议。
本原则参考ICH Q5A（见参考文献）制定，ICH Q5A定义了药品上市申请（MAA）时应提供的研究数据。
尽管ICH Q5A并未提供专供临床阶段用生物制品的相关指导原则，但其基本思想是恰当的且适用于本指导原则的。
本指导原则提供了一种经协约认可的IMPs病毒安全性评价方法，同时适用于整个欧盟范围内的药品制造商和监管部门。
本指导原则尤其有益于指导多中心临床研究，包括涉及多个国家参与的国际多中心临床试验。
2、范围本指导原则适用于由按照Q5A要求建立的人源或动物源细胞库经细胞培养制备的人用生物技术类IMPs。
许多IMPs源于已得到良好认知的啮齿动物细胞系如CHO、NS0或SP2/0，但目前仍有一系列其它细胞系在使用和建立过程中，对于这些细胞系应该具体情况具体分析（case-by-case）。
本指导原则适用于单克隆抗体和包括重组亚单位疫苗在内的DNA重组类IMPs的病毒安全性评价。
本指导原则不适用于重组病毒或细菌类IMPs（复制型和非复制型）、减毒活疫苗或灭活疫苗的病毒安全性评价。
来源于体外培养杂交瘤细胞的IMPs亦不在本指导原则适用范围内。
本指导原则概述了适用于临床试验任一阶段的IMPs病毒安全性要求。
本指导原则不适用于仅用于临床前研究的IMPs评价。
ICH Q5A提供了用于上市申请（MAA）所需研究数据的要求。
3、法规基础欧盟的临床试验受“指令2001/20/EC”（Directive 2001/20/EC，参见参考文献）的监控，保证临床试验研究用药按照GMP规范制造是各成员国应担负的责任，上述均是临床试验研究用药评价所要求的。
4、指导原则正文4.1 一般原则生物技术类IMPs病毒安全性研究的目的是为证明一个可接受的、能保证临床受试者安全性的病毒安全性水平。
一个获证上市生物制品的病毒安全性由三种互补的途径加以确保，包括：1）细胞系的筛选和检测，其他人源或动物源性原材料的筛选和病毒因子污染检测；2）下游工艺清除感染性病毒能力的判定；3）在适宜的步骤进行产品病毒污染的检测（参见ICH Q5A）。
根据生物技术类IMP生产工艺及产品自身的性质特点，可以预期会存在较上市批准要求简化的临床阶段病毒安全性研究，这些简化表现在：第一，生产终点对生产细胞/收获液（unprocessed bulk）的病毒检测（见4.2.3部分）；第二，病毒去除验证（见4.2.4部分）。
这种简化程序仅适用于ICH Q5A定义的“类型A”或“类型B”的细胞系。
内部经验（见4.2.4部分）的提供也将有助于病毒去除研究资料的简化。
除提供研究数据外，尚需提供以下包括下述几个或全部要素的风险评估：●细胞系的性质和历史；●细胞系特征的认知程度；●生产中人源和/或动物源原材料的使用和控制情况；●潜在的产品暴露于外源污染的可能性；●生产商采用该细胞系进行生产的经验；●特定病毒去除工艺步骤的使用经验；●已发表的文献数据。
4.2 保证生物技术类IMPs的病毒安全性4..2.1 细胞系认证：病毒检测临床I期实验前应按照Q5A要求进行主细胞库（MCB）病毒污染的检测。
工作细胞库（WCB）可能在临床试验进行期间才建立，因此，对一些早期临床使用的IMPs而言，使用当时WCB尚未建立。
一旦WCB建立，第一代WCB应按照ICH Q5A要求进行检测。
然而，如果按照4.2.3部分/表1要求进行收获液的检测，则不要求对达到体外细胞培养代次的细胞进行病毒安全性检测。
由于目前所使用的大多数细胞系均含有内源性逆转录病毒或病毒颗粒，且这些逆转录病毒或病毒样颗粒仍有可能在新的细胞系中出现，细胞检测中对逆转录病毒或病毒颗粒的存在应予以特别关注。
4.2.2 生物来源的原材料IMPs的病毒安全性需考虑用于生产的生物来源（尤其是人源或动物源）的原材料的安全性。
一种以风险评估为基础的原材料病毒安全性评估方法是可行的，该风险评估注重原材料的类型和来源，原材料的工艺条件及检测，该类型原材料在药品生产中的应用背景，收获液的检测（参见4.2.3部分）。
申报单位应提供合适的关于生物源性原材料病毒安全性的资料。
本部分参考了牛血清相关指导原则和“尽可能降低动物海绵样脑组织病变传播风险”的指导原则（见参考文献）。
4.2.3 收获液的病毒检测与所处的临床试验阶段无关，每批用于临床试验的收获液均应按照Q5A的要求进行检测。
如果适用，检测样本应包括细胞，且检测应包括采用体外法和基于PCR原理方法进行的外源病毒因子和逆转录病毒样颗粒的评价。
CHO细胞系来源的原液无需进行更多的检测。
对于NS0或Sp2/0细胞系进行的生产，应进行一次性的感染性逆转录病毒检测，如果存在生产用细胞系的重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。
对于采用其他种类细胞系进行的生产，需进行一次性的感染性逆转录病毒检测和体内法病毒检测（根据ICH Q5A 3.2.3部分），如果存在生产用细胞系的重大变更（如生产规模），则应重新进行检测。
这些检测要求见表1。
如果细胞系适于鼠细小病毒（MMV）的生长，则应考虑MMV的检测。
在进行收获液检测时，应结合细胞系来源和生产用原材料的病毒安全性（参见4.2.2部分）进行考虑。
如果应用了人源或动物源的原材料如牛血清，则可能会要求更多的特殊因子检测。
表1.收获液的检测要求*如果可能，检测样品应包括细胞或细胞碎片以进行细胞相关病毒检测。
对于灌注式细胞培养，生产商应确定并证明最适合的样品（含细胞的样品）收集步骤，收集超出批量生产代次的细胞检测样品也是可行的；在上述情况下，应证明采用分析方法的合理性；如果已有敏感度更高的方法可表明感性逆转录病毒检测结果为阴性，则感染性逆转录病毒的检测可省略。
§仅需在研发的特定阶段对前三批原液进行逆转录病毒或逆转录病毒颗粒的检测（如果制备批次不足三批，也可用更少批次）。
4.2.4 病毒清除（virus reduction）验证病毒清除验证的目的有两个，首先，进行可被视为有效灭活/去除病毒工艺步骤的特征描述和评价；其次，进行病毒/病毒样颗粒去除总体水平的定量分析，如内源性逆转录病毒颗粒。
需综合细胞系的性质、生物源性原材料的应用情况和可有效灭活/去除病毒工艺步骤的性质，按照具体情况具体分析的方法进行病毒清除验证。
跳出生产细胞系的直接病毒检测结果来看，囿于病毒检测方法的局限性，IMP依然存在潜在的由原始细胞或生产细胞培养过程中由生物源性原材料带来的未知病毒污染的风险。
因而，即便在不使用生物源性原材料且细胞系已经全面检测的情况下，仍应进行IMP下游生产工艺病毒灭活/去除效果的评价。
病毒清除验证应在临床试验开始前进行。
潜在的病毒可能是有包膜病毒或无包膜病毒，病毒清除研究应包括有包膜病毒和小型的无包膜病毒，最好为细小病毒。
特别指出，必须可证明所有已知收获液中存在的病毒或病毒颗粒均可被下游生产工艺有效灭活/去除。
B型细胞（参见Q5A定义）含有内源性逆转录病毒或逆转录病毒样颗粒，故在病毒灭活/去除验证中应采用逆转录病毒证明收获液中存在的颗粒可被完全清除。
尽管下述的耐用性研究（如工艺参数对病毒清除的影响）并非所有情况下均要求进行，但病毒清除研究仍需按照Q5A的原则进行。
需对有病毒清除作用的产品纯化步骤进行描述，评定这些步骤的灭活/去除潜在病毒污染物的能力时需考虑生产细胞系的病毒安全性（如，内源性逆转录污染物的类型和水平），生产过程中人源和动物源性原材料的使用和可能的污染水平。
人用药物委员会（CHMP）在“病毒验证研究指导原则注解”中也提供了详细有用的信息。
鼓励对一步以上的生产用工艺进行病毒清除效果研究，同时，至少应进行两个互补步骤（Orthogonal steps）的评定。
互补步骤是指利用了不同作用机制进行的病毒灭活/去除的工艺步骤，有效步骤标准见“病毒验证研究指导原则注解”中的描述。
不需要对预期没有明显病毒清除效果的工艺步骤进行研究。
有效病毒清除步骤的可重复性应通过至少两次独立实验予以证明。
在验证研究进行过程中，一旦生产条件可获知，则应在研究中采用相应的工艺参数限度（如，最差状况）。
然而，在工艺研发过程中，新生产工艺往往缺少对较差状况限度的定义，在这种情况下，如果生产商可以证明采用的设定点可代表实际生产过程中的条件，则这样的设定点也是合理的。
可支持上述研究简化的情况●如果可以证明某一步骤可有效清除包括小的无包膜病毒（如细小病毒）在内的广谱病毒，则仅进行单一步骤病毒灭活/去除步骤的研究可能即为充分的。
然而，对于B型细胞，为证实存在充分的逆转录病毒去除能力，通常需要对多于一步的工艺进行评价。
●特定下游生产工艺步骤的前期应用经验。
在生产商采用已建立并经鉴定的生产工艺生产同类产品时，由于采用的生产工艺相同，其它品种的病毒清除研究数据可能适用于新产品的申报。
通常，为采用该类型工艺步骤的数据，需对工艺步骤进行谨慎的评估，包括影响病毒清除工艺参数的全面研究。
如果可提供多于一个产品关于该步骤的研究数据，则这些产品在该步骤的病毒清除效率应是可比的。
新产品和已确立产品该特定工艺步骤前的生产工艺也应采用相似的策略。
应提供前期内部数据可用于新产品的依据。
例如，只有当特定工艺步骤前所得到的中间产物有相似的生化性质且为采用相同的纯化工艺得到时，该工艺步骤病毒清除数据才可能作为参考数据。