药物的修饰

有机药物的化学结构修饰为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，可将药物化学结构进行修饰。

修饰方法根据药物结构而定，近年来发展很快。

保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰。

药物经化学修饰得到的化合物，在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修饰后的化合物为药物前体(Prodrug)，亦称前体药物，简称前药。

第一节有机药物化学结构修饰的目的药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。

化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。

大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。

一、使药物在特定部位作用：一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正变关系。

为提高药物的作用强度，就必须提高其血药浓度。

将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位时，转化为母体药物，发挥其药效。

这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。

如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。

利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。

又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。

二、提高药物的稳定性：有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。

维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。

经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。

一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。

原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分解失效。

如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。

三、改善药物的溶解性：多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。

将其制成适当的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。

如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般是口服给药。

癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。

将其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，能满足注射要求。

苯妥英开环形成的羧酸的氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在体内分解为脲基二苯乙酸，并自然环合成苯妥英而发挥作用。

四、改善药物的吸收性：药物的吸收与脂水分配系数有关。

如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。

2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药物修饰的效果。

五、延长药物作用时间：药物的转运和代谢快，作用时间较短。

为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。

如修饰结构，可使作用时间延长。

如红霉素碱作用时间短，6小时给药一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12小时给药一次。

作用时间短的药物，制成大分子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。

链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。

六、降低药物的毒副作用：如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒。

羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。

修饰后形成菸羟肟酸，效果相同。

毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。

特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。

维生素C 氯喹盐的毒性比磷酸氯喹低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的LD50最大，毒性最小。

胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。

七、消除药物的不良臭味：不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。

氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。

抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。

八、发挥药物的配伍作用：组织胺H1受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用，H1受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗，发挥了药物的配伍作用，苯海拉明与8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。

第二节成盐修饰具有酸、碱性的药物，常需作成适当的盐类供用。

同一种酸、碱性药物的不同盐类的特性难以预测，主要靠实践考察。

选择的原则首先是生物有效性，兼顾原料来源、价格、结晶难易和收率，以及稳定性、吸潮性和流动性。

盐类的稳定性（水解性），一般取决于酸、碱性药物和碱、酸试剂的解离常数，解离常数大的酸、碱形成的盐类的稳定性高。

一、盐类药物类型：1、具羧基药物的盐类：具羧基的药物酸性较强，常作成钾、钠或钙盐供用，也作成有机碱盐供临床。

2、具酰亚胺基及酰脲基药物的盐类：具酰亚胺基及酰脲基药物的酸性较具羧基的药物低，一般作成钠盐供用。

3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物的盐类：具磺酸基药物的酸性比具羧基的强，一般作成碱金属盐供用；具磺酰胺基的药物作成其钠盐，水溶性增大，供配制液体制剂用；具磺酰亚胺基药物的酸性比具磺酰胺基的强，也作成其钠盐供用，如眼科用药磺胺醋酰钠和甜味剂糖精钠，成钠盐后，水溶性增大。

4、具酚羟基及烯醇基药物的盐类：酸性较弱，其碱金属盐类水溶液碱性过强，一般不宜制成盐类供药用。

只在个别具羟基而结构又较为特殊的药，才可作成钠盐供用，如造影剂碘酞钠。

烯醇的酸性也较弱，其碱金属盐的碱性强，具有连烯二醇基团的药物的酸性较强，可作成钠盐供用，如维生素C与碳酸氢钠反应生成的维生素C钠。

而且维生素C 与碱性药物生成的盐，毒副作用一般比碱性药物的其它盐弱。

维生素C夹竹桃霉素盐肌肉注射给药的刺激性比磷酸盐轻。

酸性药物成盐的类型，按药物本身的结构分类，成盐修饰类型如上所述。

按其盐类的阳离子分为两大类：(1)无机阳离子，包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、铝等，占盐类的90%左右。

其中钾、钠、钙盐约占80%。

(2)有机阳离子，包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二苄乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷和N-苄基苯乙胺等与质子结合形成的阳离子。

5、碱性药物的盐类：具脂肪氨基药物的碱性较强，常需作成盐类供药用，如硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸土霉素和盐酸金刚烷胺。

具芳香氨基药物的碱性较弱，可与双羟萘酸形成不溶性盐，能降低毒性，延长作用时间。

具氮杂环的药物碱性较强，需制成盐类，如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁。

噻啶和酚嘧啶，与双羟萘酸形成不溶性盐，以适应特殊的要求。

芳杂环胺的碱性较弱，仅与强酸成盐应用，如盐酸硫胺。

含氮芳杂环药物也多与强酸成盐，如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等。

含肼基或胍基的碱性药物如双肼肽嗪和链霉素，作成硫酸盐。

具季铵碱基药物碱性很强，稳定性差，均需作成盐类，如盐酸小蘗碱和盐酸硫胺。

碱性药物盐类品种多。

按其盐类的阴离子也分为两大类，即无机阴离子类和有机阴离子类。

前类最多。

由于来源与生理的原因，盐酸盐最多，氢卤酸盐占一半以上，硫酸盐也不少。

有机阴离子为有机酸阴离子，常见的有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等的阴离子。

二、选择成盐试剂的原则：1、生成之盐应有较好的药理作用：试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性，最好有解毒作用，盐的阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分。

2、生成之盐应有适当的pH值：给药途径与盐类药物溶液的pH值有密切关系。

溶液与血液的pH值相差过大，静脉给药时有刺激性，甚至引起静脉炎；肌肉注射，也会有刺激。

盐溶液的pH值应尽可能为中性或近中性。

口服溶液pH范围可大些。

pKa和pKb大于10的弱酸和弱碱性药物，不宜作成盐供注射用。

3、生成之盐应有良好的溶解性：低晶格能的药物，一般溶点低，水溶性良好。

有机胺类药物与有机酸形成的盐，水溶性大；有些盐酸盐水溶性低；多羟基酸盐的水溶性大，可作成浓溶液。

欲延效时，则应选择适当试剂以形成溶度较小的盐类。

4、生成之盐应有高的稳定性：稳定性与吸潮性有关，因此要求盐类的吸潮性低，药物处于固态时，稳定性高，吸潮后，表面形成溶液，易发生水解、氧化及聚合等反应，致使变质。

5、成盐试剂应来源广、价格低：盐类易结晶，收率高。

在药理效力和理化特性基础上，再从生产角度考虑也很重要。

盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此。

三、典型药物的成盐修饰：1、对氨基水杨酸：水溶性低(1:600)，酸性较强(pKa=3.25)，服用时常引起刺激和恶心等副作用。

修饰成钠、钾或钙盐，则无酸性，减轻了胃肠道副作用，而疗效保持。

三种盐各有特点，钠盐较常用。

2、四环素：水溶性小(1:2500)，不能配制注射液。

盐酸或磷酸盐的水溶性增大，盐酸盐稳定性较高。

第三节成酯和成酰胺修饰酯类药物前体在体内转化为有生物活性的醇或酸而发挥作用。

一、具羧基药物的成酯修饰：1、醇酯：常见的为甲醇和乙醇酯。

如氟灭酸(Flufenamic Acid)对皮肤有刺激性，丁酯化修饰成为氟灭酸丁酯，刺激性消失。

布洛芬(Ibuprofen)对胃肠道有刺激性，吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯，对胃肠道刺激性改善。

2、酚酯：布洛芬对胃肠道有刺激性，其愈创木酚酯则无刺激性。

二、具羧基药物的成酰胺修饰：应用不如成酯修饰广，常用的胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。

如丙戊酸钠(Sodium Valproate)为抗癫痫药，对胃肠道有刺激性，吸收快，血浓度波动大。

将其羧基修饰为酰胺基，形成丙戊酰胺(Valpromide)，毒性减小，吸收较慢，血浓度波动范围小。

三、具羟基药物的成酯修饰：1、无机酸酯：磷酸和硫酸为多元酸，与醇、酚酯化成单酯后，仍保持其亲水性。

氯酚多帕(Fenodopam)的作用时间短，将其羟基酯化，形成氯多酚多帕4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate))，作用时间延长。

具羟基的药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点，如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯，前者不同程度地克服了母体药物的某些缺点，后者比水杨酸的刺激性低，毒性小，吸收快。