贝曲沙班项目介绍

马来酸贝曲沙班项目介绍

一、基本信息：

通用名：betrixaban

化学名：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-(N,N-二甲基甲脒基苯甲酰氨基)-5-甲氧基苯甲酰胺

英文名：

N-(5-CHLOROPYRIDIN-2-YL)-2-(4-(N,N-DIMETHYLCARBAMIMIDOYL)BENZAMIDO)-5 -METHOXYBENZAMIDE

结构式：

剂型及规格：胶囊剂，40mg，80mg

注册分类：2017年6月23日FDA批准上市，注册分类3 （进口注册）

2014年11月提出进口复审，2017年1月已发批件（不批准件？未见批准信息）

原研公司：Merck公司与Portola Pharmaceuticals

药理分离：直接Xa因子抑制剂

BCS分类：高溶低渗，溶解度无pH依耐性

适应症：用于预防急性发病但未行手术患者的静脉血栓栓塞和肺栓塞

二、作用机制

Xa因子是内源性凝血途径和外源性凝血途径的结合点，在凝血过程中起关键作用，通过抑制Xa因子活性阻碍凝血酶的形成，继而阻碍纤维蛋白的形成，最终抑制血栓的形成和扩大。该类抑制剂具有可口服、药效学和药代动力学活性可预测、受食物和药物影响小，可固定剂量给药、治疗窗较宽且不需要常规医疗监护等诸多优点，是当前研究的个热点。日前已经有利伐沙班、阿眼沙班、依度沙班等多个Xa因子直接抑制剂成功上市。

三、立题目的与依据

血栓性疾病是一种常见的心脑血管疾病，在临床上常表现为心肌梗死、不稳定心绞痛、缺血性脑梗死及肺栓塞等。它可以累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和病死率都很高。近年来，每年大约有0.3%的人发生不同形式的血栓性疾病，严重威胁着人类的健康。目前，我

国大约每年有30万人死于心脑血管疾病，存活的患者中75%致残，并且40%以上重残。因此有效地预防和治疗血栓性疾病是现代医学的重点和难点。

目前，临床上治疗血栓性疾病的药物主要有抗血小板药物、溶血栓药和抗凝血药物 3 大类。其中抗凝血药物是一类干扰凝血因子，主要分为肝素类、维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。传统的抗凝药物一直以来以肝素、低分子肝素、华法林（维生素K拮抗剂）为主，其临床价值已经得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。但是由于出血、血小板减少等明显的不良反应，这些抗凝剂的使用受到限制，并且需要对患者进行血液监测。因此，临床需要新的更加安全有效的口服抗凝药物。

现在已经上市的Xa因子抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班等。但是由于利伐沙班和阿哌沙班的代谢主要通过肾脏和肝脏两条途径，并且大部分是通过肾脏排泄，因此肾功能不全的患者要慎用。阿哌沙班约有70%经肝脏排泄，不适用于肝脏受损或胆红素升高的患者

四、临床前研究：

4.1药理学研究

为研究贝曲沙班的抗凝效果，分别在家兔、大鼠和狒狒中进行动物模型试验[18]。家兔模型中，在兔腹上腔静脉注射贝曲沙班 3 mg/kg，对照组注射依诺肝素 1.6 mg/kg，结果显示两组起到近似的抗凝效果，分别为76%、96%。将颈动脉损伤的大鼠模型（颈动脉还保持通畅）平均分为3 组，每天分别注射贝曲沙班19.1 mg/kg、依诺肝素7.6 mg/kg 和氯吡格雷 3 mg/kg，3 组的抗凝效果分别为90%、70%、80%。在狒狒的动脉和静脉血栓形成模型中，分别注射贝曲沙班0.05～0.49 mg/kg，结果发现抗凝效果为30%～90%，可以得知贝曲沙班的抗凝作用与

剂量相关。

4.2药效学研究

在兔的腹腔静脉血栓模型中，贝曲沙班3mg/kg与依诺肝素1.6mg/kg的抗凝效果相比，对血栓的抑制率分别为76%和96%。在大鼠的颈动脉损伤模型中，贝曲沙班19.1mg/kg与依诺肝素7.6mg/kg、氯吡格雷3mg/kg的药效相当，通畅率分别为90%、70%、80%。在狒狒的动静脉血栓模型中，贝曲沙班对血小板沉积的抑制作用显示出剂量依赖性，其剂量为0.49mg/kg时对动静脉血小板的抑制率分别为32%、90%。

四、临床研究

4.1 药代动力学：药动学研究表明贝曲沙班口服吸收迅速，tmax约为3-4h，半衰期为20h，生物利用度较低为34%，高脂餐会使AUC和Cmax降低50%，血浆蛋白结合率与其他直接Xa因子抑制剂相比较低为60%（利伐沙班为92~95%，阿哌沙班为87%）。该药物经肝代谢不足1%，不依赖细胞色素P450系统且对其无诱导、抑制作用，与其他直接Xa因子抑制剂相比，最大的

优势在于80%以上经胆汁排泄，是目前经肾排泄最少的药物，约为5%-7%，可用于严重肾功能损伤的患者。

4.2 二期临床：

在Ⅱ期临床研究中，作为全膝关节置换术患者的静脉血栓栓塞症（VTE）预防治疗药物，贝曲沙班与依诺肝素进行了比较。在预期实验中，将215名全膝关节置换术的患者以2∶2∶1的比例随机分组，分别口服给予贝曲沙班15、40 mg，皮下注射依诺肝素30mg，均为2次/d，共给药10～14d。主要有效性的测量终点为VTE的发病率，以及安全治疗后48h内发生严重的或临床显著的非严重出血。研究结果表明，VTE的发病率分别为20%、15%、10%，严重出血的比率分别为0、0、2.3%，非严重出血的比率分别为0、2.4%、4.5%。从数据中可以看出，贝曲沙班有效地抑制了VTE的发病率，术后静脉血栓的量也大大减少，抗Xa因子水平和剂量、浓度呈相关性关系。由此可以看出，贝曲沙班具有相当或更小的出血风险，是安全有效的口服抗凝剂。

在另一组Ⅱ期临床研究中，将508例非半膜性心房颤动患者随机分为3个双盲剂量40、60、80 mg/d 贝曲沙班治疗组和非盲的华法林对照组，其中87%的患者接受过维生素K拮抗剂。平均随访时间为147d，主要终点事件是专业或临床专业的非大出血。结果发现，4组出现终点事件的患者分别为1、5、5、7例，从结果中可以看出，40 mg/d贝曲沙班效果最好，而60、80 mg/d 贝曲沙班与华法林组基本持平，说明贝曲沙班在预防出血方面效果明显，并且与剂量有很大关系。同时与华法林相比，在60、80 mg/d 贝曲沙班组中腹泻出现率比较高，在40 mg/d贝曲沙班组组中基本没有腹泻出现。由此说明贝曲沙班服用剂量较大时可能会出现恶心、呕吐、腹泻等消化道的不良反应。

4.3 三期临床

在一项名为APEX的大型随机、双盲、多中心的3期临床试验中，研究人员评估了betrixaban 的疗效。这项研究从全球450个临床中心招募了7513名由于严重症状住院的患者，并将他们随机分为两组。一组接受了6-14天的依诺肝素皮下注射，随后接受了35-42天的安慰剂治疗。另一组则先接受了6-14的安慰剂治疗，再接受了35-42天的betrixaban治疗。有7441名患者的静脉血栓栓塞病发数据被用于后续分析。

研究发现，betrixaban降低了深静脉血栓形成和肺栓塞的发病率。在接受betrixaban治疗的患者中，出现静脉血栓栓塞的比例为4.4%，而这一数字在接受依诺肝素治疗的患者中，为6.0%（相对风险为0.75，95%置信区间为0.61，0.91）。接受betrixaban治疗的患者最为常见的副作用是出血，出血率和依诺肝素治疗组相当，无显著差异。