eGFR公式

eGFR公式：评价与选择

肾小球滤过率（GFR）是慢性肾脏病（CKD）诊断和分期所依据的重要功能指标。它不能直接测量，只能用某些物质的肾脏或血浆清除率表示。

临床常用内生肌酐清除率（Ccr）估算GFR，但测量Ccr操作繁琐，影响因素多，易出偏差。数十年前临床学者即开始尝试开发含肌酐及性别、年龄、身高和体重等因素的GFR估算值（eGFR）公式。

eGFR公式为CKD分期提供了极大便利，但其缺陷促使人们不断对其进行完善。最近发布的美国肾脏病膳食改良实验（MDRD）公式和慢性肾脏病流行病学合作（CKD-EPI）公式就是努力的结果。

在MDRD公式本土化过程中，我国和日本为公式添加的种族系数分别为1.23和0.8。同是黄种人，为何有如此大的差异？是否有种族之外的影响因素？我国和日本肾病学者已开始共同探讨这一话题。

为此，北京大学第一医院左力教授阐述了eGFR公式开发历程，并就种族系数的差异性进行评说，希望能帮助读者正确理解eGFR公式。

MDRD公式变化过程及流行病学应用

发表于1999年的MDRD原始公式用苦味酸法测量肌酐，用接近GFR真值的碘（125I）海醇肾脏清除率作为GFR参考值（rGFR）。用于开发公式的1628例患者平均肌酐2.3 mg/dl，rGFR 39.8 ml/（min ・1.73m2）。经检测，该公式在美国人群中的准确性和精确性优于既往eGFR公式，获得肾脏病预后生存指南（K/DOQI）的推荐。

为提高准确性，研究者于2006年用更准确的同位素稀释质谱法（IDMS-Traceable）重新测量上述1628例患者的血肌酐水平，将重新表达的MDRD公式用于美国国家健康和营养调查研究（NHANES）人群，得到eGFR<60 ml/（min・1.73m2）患病率为8.1%。

大量研究证实，上述公式用于GFR正常或接近正常的人群时，所得eGFR将低于rGFR。

2009年研究者将样本量扩大到8254例，平均rGFR 68 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.7 mg/dl，用IDMS-Traceable法测定肌酐，再次修订eGFR公式，得到CKD-EPI公式。该公式用于NHANES人群，得到eGFR<60 ml/（min・1.73m2）的患病率为6.7%。

我国eGFR协作组对MDRD公式的改良

由北京大学第一医院肾内科牵头的我国9个肾脏病中心组成eGFR协作组，于2005年对MDRD原始公式进行检验，发现当rGFR接近正常或较低时，MDRD公式会较rGFR偏低或偏高。

2006年，协作组纳入684例CKD患者，通过添加种族系数对MDRD原始公式进行本土化。研究采用双血浆法锝（99mTc）-DTPA血浆清除率作为rGFR，患者平均rGFR 55 ml/（min・1.73m2）；用苦味酸法测定血浆肌酐，通过线性回归将肌酐标准化为MDRD肌酐，回归斜率1.3，即将eGFR协作组肌酐乘以1.3转化为MDRD肌酐，决定系数为0.999。将标准化肌酐水平（平均2.0 mg/dl）、患者性别和年龄代入MDRD原始公式计算eGFR，以eGFR为自变量、rGFR为因变量进行线性回归，确定种族系数为1.23。协作组还公布了与MDRD原始公式形式相同、无种族系数的eGFR公式：eGFR=175×[肌酐（mg/dl）]-1.234 ×[年龄(岁)]-0.179 ×性别(男性=1，女性=0.79)。用其得到北京市人群eGFR< 60 ml/（min・1.73m2）患病率为1.7%。

日本eGFR公式变化过程

2007年，日本学者开发了适合其民族的eGFR公式。该公式来自248例CKD患者，使用IDMS-Traceable肌酐方法并校准到MDRD研究方法。患者来自两组研究，平均血肌酐水平分别为1.83 mg/dl和1.28 mg/dl，使用菊粉清除率作为rGFR。同样通过为MDRD原始公式添加种族系数的方法，得到的种族系数为0.88。该公式估算日本人群eGFR<60 ml/（min・1.73m2）患病率为20%。

2009年，日本学者将样本量扩大到413例，对种族系数进行调整。肌酐方法和rGFR方法不变，入选患者平均rGFR 59 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.6 mg/dl，调整后的种族系数为0.80。

美国、中国和日本eGFR相关研究的启示

中国和日本为MDRD公式添加的种族系数分别为1.23和0.80。同为黄种人，为何差异如此之大？

当建立线性回归模型时，我们假设变量呈线性相关。如果一个变量的变化完全可以用另一变量的变化来解释，则此回归分析决定系数为1。通常临床研究不可能达到如此精度。

在上述种族系数调整建模过程中，实际作了如下假设：rGFR= MDRD×种族系数+ 随机误差。据此，若用MDRD原始公式计算出的eGFR与rGFR之间无系统差异，则全部为随机误差，种族系数是1；若两者间有系统差异，则该差异只能由种族系数承担，尽管理想的种族系数是“种族差异”（可能包括身体构成、饮食差异、甚至基因方面差异），而非其他原因导致的系统误差。

在计算种族系数时，以下因素可能导致偏大或偏小。

rGFR的系统差异MDRD研究使用碘海醇皮下注射，计算4个时段平均rGFR；我国采用双血浆法99mTc-DTPA血浆清除率；日本采用持续静脉点滴菊粉，计算3个时段菊粉清除率均值。

这三种rGFR存在系统差异：CKD-EPI公式计算的人群平均rGFR为68 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.7 mg/dl；日本平均rGFR 59 ml/（min・1.73m2），平均肌酐1.6 mg/dl。日本的平均肌酐比美国低0.1 mg/dl，而相应rGFR却也低9 ml/（min・1.73m2）。由于日本血肌酐是跟MDRD研究校准过的，这种rGFR之间的差异只能用rGFR系统偏差来解释。日本rGFR偏低，当然计算的种族系数＜1.0。

肌酐方法的系统差异我国和日本的肌酐都校准到MDRD研究的方法，但需要把我国的肌酐乘以1.3才能转化为MDRD肌酐值。若eGFR协作组测定的肌酐为3.0 mg/dl，转变为MDRD肌酐就成了3.9 mg/dl。这个巨大的系统误差使人联想到是否存在因校准带来系统误差，例如标本转运、冻融、测量过程等。

如果用在中国国内测量的肌酐值直接套入加中国系数的MDRD方程，得到的eGFR高于GFR真值。如果使用加种族系数的方程，则首先需把肌酐校准到MDRD研究的方法，可直接将肌酐乘以1.3，再套用加种族系数的方程。我们不建议这样做，实际上直接使用公式eGFR=175×[肌酐(mg/dl)]-1.234×[年龄(岁)]-0.179×性别(男性=1，女性=0.79)更方便。由于不同实验室存在系统误差，如果用该公式进行人群研究，建议首先将肌酐水平校准到eGFR协作组方法，否则获得的eGFR下降患病率差异较大。但如果将公式用于个体患者和临床决策，就没有必要进行这种复杂校准。

rGFR分布的系统差异原始MDRD研究的rGFR平均值为39.8 ml/（min・1.73m2），据此NHANES 的eGFR降低患病率为8.1%；CKD-EPI研究rGFR均值为68 ml/（min・1.73m2），据此NHANES 的eGFR降低患病率为6.7%。这说明用于研发公式的患者rGFR分布对eGFR公式的最终形式有很大影响。当rGFR包含早期CKD或健康者较少时，研发的公式不适用于健康人群。MDRD公式和日本修订公式的rGFR均包含较少的早期CKD患者，日本公式甚至还包含急性肾衰竭患者。因此用于社区人群调查时，eGFR <60 ml/（min・1.73m2）患病率将被高估。

rGFR分布差异导致的公式形式差异不但影响对人群eGFR降低患病率的估计，也会导致种族系数偏差。

如何使eGFR更接近真值是个难题，需要证实不同的rGFR是否有系统差异，并计算其大小。另外，在用肌酐估计eGFR公式时，是否存在“真正的”种族系数、种族系数是多少。要回答这些问题还需要国际多中心研究来明确。