中药的不良反应及其防治

可逆性损伤：如肝脏细胞、肠上皮细胞 不可逆损伤：中枢神经系统细胞、致癌、致突 变、马兜铃引起的肾损害
7.即刻和滞后毒性

概念：


即刻毒性：一次给药后在短时间内（<24h）出 现的毒性反应。 滞后毒性：多次给药后，经一段时间才出现的 毒性反应。
（二）按作用靶器官分
1
2 3 4 5
肝脏毒性 肾脏毒性 神经系统毒性 造血系统毒性 心血管系统毒性
中药制剂引起的变态反应

原因

应用范围广泛 制剂不纯 炮制不当 药材质量存在问题
机理

全抗原成分:蛋白质\多糖\多肽 半抗原成分:小檗碱\莨菪碱\茶碱
抗原-抗体反应 抗原-致敏淋巴细胞反应

临床表现

速发型变态反应 :78.72% 迟发型变态反应 :21.28%

皮肤疾病：荨麻疹、皮炎、湿疹样药疹、剥脱 性皮炎等；药热；喉头水肿；胃肠道反应；肝 脏损害；肾脏损害；心律失常；血液系统疾病； 过敏性休克




维生复方电解质MG3注射液（高糖维持液）、复方 乳酸钠 维生素C、维生素B6 青霉素、乳糖酸红霉素、盐酸林可霉素 丁胺卡那霉素、卡那霉素 、庆大霉素 肾上腺素、重酒石酸间羟胺、多巴胺、盐酸洛贝林
双黄连注射剂



由金银花、黄芩、连翘 3 味中药按一定比 例提取精制而成 具有清热解毒、疏风解表的功效 治疗外感风热所致的风热、咳嗽、咽痛等 症，是具有抗病毒及抗细菌双重作用的药 物 1992年12月被国家中医药管理局指定为全 国中医院首批急诊必备中成药。

2、类脂沉积症或脂肪肝(脂质>5%)


症状：轻度不易观察。肝重增加、体积增大、变硬、 表面和切片滑腻、光镜可见细胞内大量脂滴、苏丹 染色阳性。 原因：酒精中毒、营养过剩或不足、中毒 机制：

脂蛋白的蛋白质部分合成受阻（高剂量四环素、乙硫酸） 极低密度脂蛋白的磷脂部分合成受阻 细胞内丢钾，脂肪的运输受阻

按作用靶器官分类

（一）按毒性反应分类
1
过敏（变态）反应
特异质反应 光敏感反应 局部毒性 全身毒性 可逆和（或）不可逆毒性损伤
2
3 4 5 6 7
即刻和（或）滞后毒性
1.过敏（变态）反应


概念：药物或其代谢物（作为抗原或半抗 原）刺激机体产生抗体或（和）致敏淋巴 细胞，当再次用药时，药物与相应的抗体 或（和）致敏淋巴细胞发生特异性结合导 致。 特点：与已知药物的药理特性无关，效应 与剂量无线性关系。

2004 年 12 月国家药品不良反应监测中心 通报了莪术油注射液 ADR 221 例，并将其 列入第七期《药品不良反应信息通报》

病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童， 占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要 不良反应表现有过敏样反应64例次（占21%）， 皮疹45例次（占15%）。此外，呼吸困难17例 次（占6%），过敏性休克12例次（占4%）， 死亡1例。
中药的不良反应及其防治
北京中医药大学 中药药理系 张硕峰
目录 CONTENTS
概述 毒理学基本概念及中药的不良反应 中药不良反应的防治
*
1 概述
*
现状


纯中药制剂不会中毒，无副作用，无不良 反应 “无毒”、“纯天然”、“绿色”的中药



药品不良反应病例报告中与中药有关的病 历数和死亡人数占5%（全国123种期刊） 2010年国家药品不良反应监测中心共收到 药品不良反应事件报告69万多份，其中， 在不良反应事件和严重不良反应事件报告 中，中药病例报告各占13.8%和12.2%。 2012年
莪术油注射液


从姜科植物蓬莪术、温郁金、广西莪术中 提取的挥发油，其主要成分为多种倍半萜 类，含有莪术醇、莪术酮、莪术双酮、β-谷 甾醇等多种成分 抗肿瘤；抗炎；抗病原体；免疫增强作用 临床广泛用于呼吸道疾病、病毒性肺炎、 病毒性脑炎、病毒性肠炎、流行性腮腺炎、 甲型病毒性肝炎等疾病的治疗。

4、肝硬化



慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤 维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即 形成纤维化。由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整 个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节（假 小叶），引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。 三种病理改变交错进行，肝小叶结构和血循环途径 改建，肝变形变硬。 四氯化碳（工具药）


某些生物碱（士的宁、吗啡可蓄积肝脏，缓慢释放， 减少中毒） 脱氨作用：在肝内合成尿素排除
二、肝毒性反应及其机制

（一）肝毒性类型及机制

1、肝坏死: 肝细胞死亡、局灶性或弥漫性。氯 仿、甲醇、四环素、氨甲碟呤、川楝子、黄药 子、蓖麻子

机制


自由基学说(CCl4)：脂质过氧化破坏细胞内钙离子稳态 共价结合学说：如对乙酰氨基酚经肝代谢活性物质与DNA 或RNA或蛋白质形成共价键结合 活性氧形成：P450在催化过程中,第二个电子被引入,产生过 氧化氢,GSH大量消耗,细胞对活性氧的防御能力降低.

在中药病例报告中，中成药占99.7%




活血化瘀药 辛凉解表药 清热解毒药 凉开药 益气养阴药

报告数量前20位的品种中，中药注射剂有 17个品种，前三位分别是双黄连注射剂、 清开灵注射剂、参麦注射剂。

近年国家SDA通报严重ADR的中药


清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素注射液、 鱼腥草注射液、莪术油注射液 中药注射剂不良反应存在多发、普遍、临床表 现的多样、不可预知、不良反应种类的不确定、 批与批之间不良反应存在差异性等特点。其中 主要不良反应成因有患者个体差异、剂型与给 药途径、中药注射剂的质量。

5、血管损伤（小静脉闭塞综合症）

不良反应


变态反应最为常见，同时在一份123例清开灵 注射液不良反应的分析中显示，发生皮肤反应 和药物热的患者分别占到33.3%和21.1%，过敏 性休克所占比例为13%。 胃肠道反应、发热、心脑血管反应 、呼吸系统 不良发应、神经系统不良反应以及其他不良反 应。

SDA建议：

建议配伍后的PH值在6.8-7.5，4小时内； 清开灵注射液－不可配伍制剂
ADR发 ADR报 死亡 急性血管内 生时间 告总数 总数 溶血例数 （年） （例） （例） （例）
2003 2004年 2005上 半年 合计
溶血引起死 亡例数 （例）
254
3
6
2
509
243 1006
2
6 11
7
5 18
2
4 8
注：表中数据截止时间为2005年7月5日（以国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中接收时间 计）

建议

临床医师严格掌握适应症，用药过程中避免给药速度
过快，加强临床用药监护。对此药过敏者禁用，过敏 体质者慎用。 禁忌与头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮、庆大霉素、 速尿配伍使用 建议生产厂家加强对此产品的上市后监测，并进一步 开展完善工艺和质量标准的研究。


2
毒理学基本概念及中 药的不良反应
*
2.特异质反应

概念：机体对外源化合物的一种遗传性异 常反应。

如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷 血清胆碱脂酶缺乏
3.光敏感反应

类型：光毒性、光变应性 概念：


光敏感性药物反应：注射或内服光敏性药物引 发的皮肤炎症。 光接触性皮炎：外用药引发。 光毒性皮炎：与免疫机制无关。 光变应性皮炎：与其他类型的迟发性变态反应 相同，第一次发生有一定的潜伏期。
1
肝脏毒性
一、肝脏组织学及生理学基础

（一）肝脏的组织学特点

富有血管（入肝、出肝） 肝细胞在代谢上起重要作用 药物毒性的主要靶器官

（二）肝脏的生理功能

参于代谢（生化反应500种以上）、糖原储存、 分泌胆汁、具解毒、吞噬、防御机能。

药物的化学结构发生变化

分两个步骤：


第一步，在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。药物 经过转化后，药理活性可能出现、增加、减弱或被灭活。 失活占大部分。水合氯醛还原成三氯乙醇，毒性增强。 第二步，药物或其代谢产物与体内的某些物质，如葡萄 糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合，或发生甲基化或乙酰化。 结合以上基团后，药物极性增加，水溶性增加，活性减 弱或消失，同时也有利于排出体外。

毒理学: 从生物医学角度研究外源性化合物 对生物体的损害作用及其机制的学科。

分支学科: 药物毒理学、食品毒理学、临床毒理 学、分析毒理学、工业毒理学、环境毒理学、 生态毒理学、管理毒理学。

按毒性反应分类

过敏（变态）反应、特异质反应、光敏感反应、 局部毒性、全身毒性、可逆和（或）不可逆毒 性损伤、即刻和（或）滞后毒性 造血系统毒性、呼吸系统毒性、心血管系统毒 性、神经系统毒性、内分泌系统毒性、肝脏毒 性、肾脏毒性、免疫毒性、生殖毒性。

特点：
Hale Waihona Puke 贯叶连翘提取物光毒试验结果(豚 鼠耳朵)

A:对照组UVA照射后六天;B:补骨脂素160mg/kg组UVA照 射后六天;C:路优泰1.2g/kg组UVA照射后六天;D:贯叶连翘 提取物1.2g/kg组UVA照射后六天;E:贯叶连翘提取物 0.6g/kg组UVA照射后六天
4.局部毒性


在 2001 年和 2009 年国家药品不良反应监 测中心两次通报了双黄连注射剂的超敏反 应。 2007年，《中国中药杂志》刊载中国中医 科学院翁维良等医生的研究报告称，双黄 连注射液的变态反应的发生率达8.6%。。 过敏性休克占严重病例报告总数的36%。