医学遗传学课件：基因突变

一种嘧啶-嘌呤对所替换 。
同义突变（same sense mutation）
碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子 同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突 变并不产生突变效应 。
无义突变（non-sense mutation）
碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、 UAG或UGA。
DNA链中一个或一对碱基发生的改变，两 种形式：碱基替换和移码突变。
➢ 碱基替换（base substitution）
DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替 换部位的三联体密码意义发生改变。
转换（transition）:一种嘌呤-嘧啶对被另一种
嘌呤-嘧啶对所替换。
颠换（transvertion）:一种嘌呤-嘧啶对被另
移码突变
碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其 后的密码组合的改变的影响程度不同。
移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少 一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸， 若大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨 基酸种类及序列的变化。
移码突变的后果严重，通常是导致一条或几条多肽 链丧失活性或根本不能合成，进而严重影响细胞或 机体的正常生命活动。
置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。
烷化剂引起的DNA碱基对的改变
碱基类似物
某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引 起突变 。
5-BU引起的DNA碱基对的改变
5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取代T以后一直保持与A 配对，所产生的影响并不大；若与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对 变换成G-C对。
错义突变（missense mutation）
碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另 一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种 类和序列发生改变。
错义突变引发疾病——镰刀状红细胞贫血
终止密码突变（terminator codon mutation）
DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基 酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去， 直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。
基因突变 Gene Mutation
基因突变
前言 诱发基因突变的因素 基因突变的一般特性 基因突变的分子机制 DNA损伤的修复
前言
一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳 定性，但在一定内外因素的影响下，遗传物质 就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所 引起的表型改变称为突变（mutation）。
突变会导致人类许多疾病的发生。 稀有性
在自然状态下发生突变的频率很低。 随机性 可重复性
基因突变的分子机制
静态突变 动态突变
一、静态突变（static mutation）
是在一定条件下生物各世代中以相对稳定 的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段 突变 。
点突变（point mutation）
片段突变
片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发 生缺失、重复或重排。
二、动态突变
串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而 拷贝数逐代累加的突变方式。
例如：脆性X综合症
Xq27.3内（CGG）n重复 数：60-200，正常：6-60
脆性X综合症患者： 智能低下，皮肤松弛， 关节过度伸展，长脸。
芳香族化合物
吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物 可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失 的移码突变。
三、生物因素
病毒 风疹、麻疹、流感、疱疹等 真菌和细菌 毒素
基因突变的一般特性
多向性 同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等
位基因。 可逆性
突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变。 有害性
羟胺引起DNA碱基对的改变
亚硝酸或含亚硝基化合物
可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变， 从而引起碱基错误配对。
亚硝酸引起DNA碱基对的改变
图中A被其脱去氨基后可成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与 配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换。
烷化剂
具有高度诱变化学因素活性的烷化剂，可将烷 基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位
诱发基因突变的因素
在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突 变（spontaneous mutation）。
经人工处理而发生的突变是诱发突变（induced mutaion）。
能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂 （mutagen）。
一、物理因素
紫外线
紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶 类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧 啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处 碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或 RNA链的碱基改变。
例如：Huntington 舞蹈 病
4p16.3 CAG 36～121 正常6～35
例如：SBMA
Xq11-q12 CAG 40-72 雄激素受体蛋白 运动神经元受损
DNA损伤的修复
生物体内存在着多种DNA修复系统，当 DNA受到损伤时，在一定条件下，这些修复系 统可以部分地修正DNA分子的损伤，从而大大 降低突变所引起的有害效应，保持遗传物质的 稳定性。
影响非密码子区域的突变
调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改
变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。
内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一
碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成 正确的mRNA分子。
➢移码突变（frame-shift mutation）
基因组DNA链中插入或缺失1个或几个 碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下 的三联体密码的组合发生改变，进而使其编 码的氨基酸种类和序列发生变化。
紫 外 线 诱 发 的 胸 腺 嘧 啶 二 聚 体
电离辐射
射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能 量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重 排，引起染色体结构畸变 。
其它物理因素
电磁辐射 高温 严寒
二、化学因素
羟胺（hydroxylamine，HA）
可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能 正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A） 互补。经两次复制后，C-G碱基对就变换成T-A碱基 对。