TKI耐药的机制及逆转策略
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
百度文库
BCR-ABL过表达
➢BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联,无过表达时亦无 激酶区突变; ➢BCR-ABL过表达导致β-糖原合成酶基因剪切紊乱,增强了 β-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCR-ABL激酶区突变---类型
➢包括:点突变、复合突变以及多克隆突变,发生的频度见图 所示
BCR–ABL抑制剂---Ⅲ代TKI
➢普纳替尼为第三代 TKI,对目前的ABL激酶区突变均有 作用(包括T315I); ➢其通过多位点同时作用,从而克服了单个突变位点的作 用; ➢目前研究发现,其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、 RET激酶以及Hedgehog通路均有作用,诱导白血病细胞 凋亡。
➢同时,BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。
Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001
目前已批准的BCR-ABL抑制剂
BCR–ABL抑制剂---Ⅰ代TKI
甲磺酸伊马替尼
➢可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区,使 该激酶不能与ATP结合,从而失去催化活性; ➢作用机制包括:抑制BCR–ABL自我磷酸化、阻断KIT受 体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR; ➢由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR,可用于治疗纤维变 性病。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
达沙替尼(dasatinib)
➢是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂,与ABL激 酶ATP位点竞争性结合,与激活、非激活构象的ABL均能结 合,亲和力更强; ➢抑 制 ABL 激 酶 的 作 用 是 伊 马 替 尼 的 100 倍 , 对 绝 大 多 数 BCR-ABL激酶结构域突变有作用,仅对T315I突变无效。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
尼罗替尼(Nilotinib)
➢为苯胺嘧啶衍生物,与非激活构象的ABL激酶结构域结合, 竞争性抑制ATP;
➢对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以 上,对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼,而对PDGFR的抑 制作用两药相似,表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择 性;
BCR-ABL激酶区突变---突变与药物敏感性 关系
➢应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系,图中耐药性分别为:红色>橙色> 黄色>绿色 Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.
BCR-ABL激酶区突变--- 突变特点
A
Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94
BCR-ABL融合基因下游的信号通路
BCR–ABL 下游的信 号通路包括: ➢ERK 信号通路; ➢JAK信号通路; ➢AKT信号通路;
➢N末端的coil–coil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化,有助于GRB2复 合 物 形 成 , 该 复 合 物 可 激 活 Ras 和 募 集 PI3K , Ras 可 活 化 MAPK 促 进 细 胞 增 殖 , PI3K激活AKT信号,进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号,促进细胞增殖;
BCR-ABL激酶区突变---位置
➢P环突变(位点248-255);伊马替尼结合位置突变(T315I/F317),直接阻碍伊马替 尼 与 催 化 结 构 域 结 合 ; 催 化 结 构 域 内 突 变 ( 位 点 350-363 ) 影 响 酶 的 活 性 ; 活 化 环 (A-loop,位点381-420),阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因
➢约20~30%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制
BCR-ABL依赖的机制 A:BCR-ABL过表达; B:基因突变;
非BCR-ABL依赖的机制 C:缺乏DNA修复机制; D:ATP-binding cassette(ABC)转 运蛋白介导的药物外排; E:异常信号通路,包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ; F.骨髓微环境。
TKI耐药的机制及逆转策略
概述
➢Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性,可活化多种下游信 号通路维持CML细胞存活并促进其分化,导致CML发病; ➢TKI给CML患者治疗带来了质的改变;
BCR-ABL融合基因形成与结构
➢e1a2(p190)、b2a2、b3a2 (p210)是BCR-ABL融合基因主要 形式
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼治疗CML急变患者,急性髓细胞白血病转变的 患 者 中 有 34% 达 到 主 要 血 液 学 缓 解 (MHR) , 26% 达 到 CHR,31%达到MCyR,其中87%达到CCyR; ➢在 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 的 患 者 经 达 沙 替 尼 治 疗 后 , MHR和CHR的比例分别为3l5和265,505达到MCyR, 其中865达到CCyR。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶,包括:BCR–ABL融合 蛋 白 、 Src 家 族 激 酶 、 c-KIT 、 EPHA2 、 PDFGR 以 及 ephrin-A受体; ➢达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞,与化疗联合可 增强P53介导的AML干细胞清除作用; ➢达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化;
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到 血液学及遗传学缓解; ➢对未治疗的慢性期CML患者,3个月完全血液学缓解率 (CHR) 为 100% , CCyR 率 为 78% , 6 个 月 及 12 个 月 的 CCyR率均为96%; ➢对伊马替尼耐药的CML加速期患者,尼罗替尼表现出高 水平的活性,血液学缓解率为47%,MCyR率为29%,12 个月总生存率为79%。
BCR-ABL过表达
➢BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联,无过表达时亦无 激酶区突变; ➢BCR-ABL过表达导致β-糖原合成酶基因剪切紊乱,增强了 β-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCR-ABL激酶区突变---类型
➢包括:点突变、复合突变以及多克隆突变,发生的频度见图 所示
BCR–ABL抑制剂---Ⅲ代TKI
➢普纳替尼为第三代 TKI,对目前的ABL激酶区突变均有 作用(包括T315I); ➢其通过多位点同时作用,从而克服了单个突变位点的作 用; ➢目前研究发现,其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、 RET激酶以及Hedgehog通路均有作用,诱导白血病细胞 凋亡。
➢同时,BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。
Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001
目前已批准的BCR-ABL抑制剂
BCR–ABL抑制剂---Ⅰ代TKI
甲磺酸伊马替尼
➢可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区,使 该激酶不能与ATP结合,从而失去催化活性; ➢作用机制包括:抑制BCR–ABL自我磷酸化、阻断KIT受 体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR; ➢由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR,可用于治疗纤维变 性病。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
达沙替尼(dasatinib)
➢是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂,与ABL激 酶ATP位点竞争性结合,与激活、非激活构象的ABL均能结 合,亲和力更强; ➢抑 制 ABL 激 酶 的 作 用 是 伊 马 替 尼 的 100 倍 , 对 绝 大 多 数 BCR-ABL激酶结构域突变有作用,仅对T315I突变无效。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
尼罗替尼(Nilotinib)
➢为苯胺嘧啶衍生物,与非激活构象的ABL激酶结构域结合, 竞争性抑制ATP;
➢对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以 上,对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼,而对PDGFR的抑 制作用两药相似,表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择 性;
BCR-ABL激酶区突变---突变与药物敏感性 关系
➢应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系,图中耐药性分别为:红色>橙色> 黄色>绿色 Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.
BCR-ABL激酶区突变--- 突变特点
A
Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94
BCR-ABL融合基因下游的信号通路
BCR–ABL 下游的信 号通路包括: ➢ERK 信号通路; ➢JAK信号通路; ➢AKT信号通路;
➢N末端的coil–coil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化,有助于GRB2复 合 物 形 成 , 该 复 合 物 可 激 活 Ras 和 募 集 PI3K , Ras 可 活 化 MAPK 促 进 细 胞 增 殖 , PI3K激活AKT信号,进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号,促进细胞增殖;
BCR-ABL激酶区突变---位置
➢P环突变(位点248-255);伊马替尼结合位置突变(T315I/F317),直接阻碍伊马替 尼 与 催 化 结 构 域 结 合 ; 催 化 结 构 域 内 突 变 ( 位 点 350-363 ) 影 响 酶 的 活 性 ; 活 化 环 (A-loop,位点381-420),阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因
➢约20~30%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制
BCR-ABL依赖的机制 A:BCR-ABL过表达; B:基因突变;
非BCR-ABL依赖的机制 C:缺乏DNA修复机制; D:ATP-binding cassette(ABC)转 运蛋白介导的药物外排; E:异常信号通路,包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ; F.骨髓微环境。
TKI耐药的机制及逆转策略
概述
➢Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性,可活化多种下游信 号通路维持CML细胞存活并促进其分化,导致CML发病; ➢TKI给CML患者治疗带来了质的改变;
BCR-ABL融合基因形成与结构
➢e1a2(p190)、b2a2、b3a2 (p210)是BCR-ABL融合基因主要 形式
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼治疗CML急变患者,急性髓细胞白血病转变的 患 者 中 有 34% 达 到 主 要 血 液 学 缓 解 (MHR) , 26% 达 到 CHR,31%达到MCyR,其中87%达到CCyR; ➢在 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 的 患 者 经 达 沙 替 尼 治 疗 后 , MHR和CHR的比例分别为3l5和265,505达到MCyR, 其中865达到CCyR。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶,包括:BCR–ABL融合 蛋 白 、 Src 家 族 激 酶 、 c-KIT 、 EPHA2 、 PDFGR 以 及 ephrin-A受体; ➢达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞,与化疗联合可 增强P53介导的AML干细胞清除作用; ➢达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化;
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到 血液学及遗传学缓解; ➢对未治疗的慢性期CML患者,3个月完全血液学缓解率 (CHR) 为 100% , CCyR 率 为 78% , 6 个 月 及 12 个 月 的 CCyR率均为96%; ➢对伊马替尼耐药的CML加速期患者,尼罗替尼表现出高 水平的活性,血液学缓解率为47%,MCyR率为29%,12 个月总生存率为79%。