TKI耐药的机制及逆转策略
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BCR-ABL过表达
➢BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联，无过表达时亦无 激酶区突变； ➢BCR-ABL过表达导致β-糖原合成酶基因剪切紊乱，增强了 β-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCR-ABL激酶区突变---类型
➢包括：点突变、复合突变以及多克隆突变，发生的频度见图 所示
BCR–ABL抑制剂---Ⅲ代TKI
➢普纳替尼为第三代 TKI，对目前的ABL激酶区突变均有 作用（包括T315I）； ➢其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作 用； ➢目前研究发现，其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、 RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导白血病细胞 凋亡。
➢同时，BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。
Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001
目前已批准的BCR-ABL抑制剂
BCR–ABL抑制剂---Ⅰ代TKI
甲磺酸伊马替尼
➢可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区，使 该激酶不能与ATP结合，从而失去催化活性； ➢作用机制包括：抑制BCR–ABL自我磷酸化、阻断KIT受 体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR; ➢由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR，可用于治疗纤维变 性病。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
达沙替尼(dasatinib)
➢是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂，与ABL激 酶ATP位点竞争性结合，与激活、非激活构象的ABL均能结 合，亲和力更强； ➢抑 制 ABL 激 酶 的 作 用 是 伊 马 替 尼 的 100 倍 ， 对 绝 大 多 数 BCR-ABL激酶结构域突变有作用，仅对T315I突变无效。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
尼罗替尼(Nilotinib)
➢为苯胺嘧啶衍生物，与非激活构象的ABL激酶结构域结合， 竞争性抑制ATP；
➢对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以 上，对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼，而对PDGFR的抑 制作用两药相似，表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择 性；
BCR-ABL激酶区突变---突变与药物敏感性 关系
➢应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系，图中耐药性分别为：红色＞橙色＞ 黄色＞绿色 Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.
BCR-ABL激酶区突变--- 突变特点
A
Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94
BCR-ABL融合基因下游的信号通路
BCR–ABL 下游的信 号通路包括： ➢ERK 信号通路； ➢JAK信号通路； ➢AKT信号通路；
➢N末端的coil–coil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化，有助于GRB2复 合 物 形 成 ， 该 复 合 物 可 激 活 Ras 和 募 集 PI3K ， Ras 可 活 化 MAPK 促 进 细 胞 增 殖 ， PI3K激活AKT信号，进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号，促进细胞增殖；
BCR-ABL激酶区突变---位置
➢P环突变（位点248-255）；伊马替尼结合位置突变（T315I/F317)，直接阻碍伊马替 尼 与 催 化 结 构 域 结 合 ； 催 化 结 构 域 内 突 变 （ 位 点 350-363 ） 影 响 酶 的 活 性 ； 活 化 环 （A-loop，位点381-420），阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因
➢约20～30%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制
BCR-ABL依赖的机制 A：BCR-ABL过表达； B：基因突变；
非BCR-ABL依赖的机制 C：缺乏DNA修复机制； D：ATP-binding cassette（ABC）转 运蛋白介导的药物外排； E：异常信号通路，包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ； F.骨髓微环境。
TKI耐药的机制及逆转策略
概述
➢Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性，可活化多种下游信 号通路维持CML细胞存活并促进其分化，导致CML发病； ➢TKI给CML患者治疗带来了质的改变；
BCR-ABL融合基因形成与结构
➢e1a2（p190）、b2a2、b3a2 （p210）是BCR-ABL融合基因主要 形式
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼治疗CML急变患者，急性髓细胞白血病转变的 患 者 中 有 34% 达 到 主 要 血 液 学 缓 解 (MHR) ， 26% 达 到 CHR，31%达到MCyR，其中87%达到CCyR； ➢在 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 的 患 者 经 达 沙 替 尼 治 疗 后 ， MHR和CHR的比例分别为3l5和265，505达到MCyR， 其中865达到CCyR。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶，包括：BCR–ABL融合 蛋 白 、 Src 家 族 激 酶 、 c-KIT 、 EPHA2 、 PDFGR 以 及 ephrin-A受体； ➢达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞，与化疗联合可 增强P53介导的AML干细胞清除作用； ➢达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化；
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到 血液学及遗传学缓解； ➢对未治疗的慢性期CML患者，3个月完全血液学缓解率 (CHR) 为 100% ， CCyR 率 为 78% ， 6 个 月 及 12 个 月 的 CCyR率均为96%； ➢对伊马替尼耐药的CML加速期患者，尼罗替尼表现出高 水平的活性，血液学缓解率为47%，MCyR率为29%，12 个月总生存率为79%。
BCR-ABL过表达
➢BCR-ABL过表达与激酶区突变密切关联，无过表达时亦无 激酶区突变； ➢BCR-ABL过表达导致β-糖原合成酶基因剪切紊乱，增强了 β-catenin活性和白血病细胞的自我更新能力。
BCR-ABL激酶区突变---类型
➢包括：点突变、复合突变以及多克隆突变，发生的频度见图 所示
BCR–ABL抑制剂---Ⅲ代TKI
➢普纳替尼为第三代 TKI，对目前的ABL激酶区突变均有 作用（包括T315I）； ➢其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作 用； ➢目前研究发现，其对FLT3、FGFRs、Src家族激酶、 RET激酶以及Hedgehog通路均有作用，诱导白血病细胞 凋亡。
➢同时，BCR-ABL在直接或通过JAK活化STAT5促进细胞增殖中发挥重要作用。
Ke yang , et al. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.11.001
目前已批准的BCR-ABL抑制剂
BCR–ABL抑制剂---Ⅰ代TKI
甲磺酸伊马替尼
➢可竞争性结合Abl酪氨酸激酶催化部位的ABL激酶区，使 该激酶不能与ATP结合，从而失去催化活性； ➢作用机制包括：抑制BCR–ABL自我磷酸化、阻断KIT受 体、MAKP、AKT以及抑制PDGFR; ➢由于其可阻断c-ABL激酶和PDGFR，可用于治疗纤维变 性病。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
达沙替尼(dasatinib)
➢是一种新型的ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂，与ABL激 酶ATP位点竞争性结合，与激活、非激活构象的ABL均能结 合，亲和力更强； ➢抑 制 ABL 激 酶 的 作 用 是 伊 马 替 尼 的 100 倍 ， 对 绝 大 多 数 BCR-ABL激酶结构域突变有作用，仅对T315I突变无效。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
尼罗替尼(Nilotinib)
➢为苯胺嘧啶衍生物，与非激活构象的ABL激酶结构域结合， 竞争性抑制ATP；
➢对细胞自身磷酸化和增殖的抑制强度是伊马替尼30倍以 上，对c-KIT的抑制作用强于伊马替尼，而对PDGFR的抑 制作用两药相似，表明尼罗替尼较伊马替尼有更高的选择 性；
BCR-ABL激酶区突变---突变与药物敏感性 关系
➢应用IC50评价各突变点与不同TKI间的疗效关系，图中耐药性分别为：红色＞橙色＞ 黄色＞绿色 Redaelli,S, et al. Am J Hematol. 2012 Nov;87(11):E125-8.
BCR-ABL激酶区突变--- 突变特点
A
Chereda B, et al. Ann Hematol, 2015 Apr;94
BCR-ABL融合基因下游的信号通路
BCR–ABL 下游的信 号通路包括： ➢ERK 信号通路； ➢JAK信号通路； ➢AKT信号通路；
➢N末端的coil–coil结构域促进BCR-ABL激酶的二聚化和自身磷酸化，有助于GRB2复 合 物 形 成 ， 该 复 合 物 可 激 活 Ras 和 募 集 PI3K ， Ras 可 活 化 MAPK 促 进 细 胞 增 殖 ， PI3K激活AKT信号，进一步增强SKP2, FOXO3以及mTOR信号，促进细胞增殖；
BCR-ABL激酶区突变---位置
➢P环突变（位点248-255）；伊马替尼结合位置突变（T315I/F317)，直接阻碍伊马替 尼 与 催 化 结 构 域 结 合 ； 催 化 结 构 域 内 突 变 （ 位 点 350-363 ） 影 响 酶 的 活 性 ； 活 化 环 （A-loop，位点381-420），阻碍激酶向非活化状态转化从而使伊马替尼失效。
TKI耐药是CML治疗失败的主要原因
➢约20～30%的患者对TKI产生原发或继发性耐药。
耐BCR-ABL抑制剂的机制
BCR-ABL依赖的机制 A：BCR-ABL过表达； B：基因突变；
非BCR-ABL依赖的机制 C：缺乏DNA修复机制； D：ATP-binding cassette（ABC）转 运蛋白介导的药物外排； E：异常信号通路，包括 Ras/ERK, P13K/AKT/mTO以及 JAK2/STAT5 ； F.骨髓微环境。
TKI耐药的机制及逆转策略
概述
➢Bcr-abl融合基因具有酪氨酸激酶活性，可活化多种下游信 号通路维持CML细胞存活并促进其分化，导致CML发病； ➢TKI给CML患者治疗带来了质的改变；
BCR-ABL融合基因形成与结构
➢e1a2（p190）、b2a2、b3a2 （p210）是BCR-ABL融合基因主要 形式
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼治疗CML急变患者，急性髓细胞白血病转变的 患 者 中 有 34% 达 到 主 要 血 液 学 缓 解 (MHR) ， 26% 达 到 CHR，31%达到MCyR，其中87%达到CCyR； ➢在 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 变 的 患 者 经 达 沙 替 尼 治 疗 后 ， MHR和CHR的比例分别为3l5和265，505达到MCyR， 其中865达到CCyR。
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢达沙替尼抑制多种酪氨酸激酶，包括：BCR–ABL融合 蛋 白 、 Src 家 族 激 酶 、 c-KIT 、 EPHA2 、 PDFGR 以 及 ephrin-A受体； ➢达沙替尼可选择性抑制AML干/祖细胞，与化疗联合可 增强P53介导的AML干细胞清除作用； ➢达沙替尼可促进ATRA诱导的AML细胞分化；
BCR–ABL抑制剂--- Ⅱ代TKI
➢尼罗替尼能使伊马替尼耐药的CML及Ph+ALL患者达到 血液学及遗传学缓解； ➢对未治疗的慢性期CML患者，3个月完全血液学缓解率 (CHR) 为 100% ， CCyR 率 为 78% ， 6 个 月 及 12 个 月 的 CCyR率均为96%； ➢对伊马替尼耐药的CML加速期患者，尼罗替尼表现出高 水平的活性，血液学缓解率为47%，MCyR率为29%，12 个月总生存率为79%。