w06 -GWAS结果分析ppt课件
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不在基因区，稳定而无害 – 基因分型简单：快速、大批量、自动化
13
SNP概念界定
• 基因组DNA的差异
– cDNA中发现的：可能是RNA编辑的结果？
• 单碱基的插入和缺失？
• 疾病易感等位基因？
– 在正常人（无病个体）中可出现
• SNP & mutation
14
基基因因型型与和表表现型型
5 表现型(表型)： 指由不同基因型与环境共同作用, 而生物体可观测到的物理或生理性状（ 如疾病） 。
染色体某一阶段、某个基因座在家系中传递的 任何一种遗传特性。
– 基本特征：可遗传性、可识别性
• 遗传标记类型
– 形态标记（morphological markers） – 细胞学标记（cytological markers） – 生化标记（biochemical markers） – 分子标记（molecular markers）
基因型
环境
表现型
(疾病)
5 寻找基因型与表现型的关系是遗传学的基本目标。
15
SNP的检测
• PCR • SNP芯片 • 新一代测序 • ……
16
GWAS的目的
• 寻找哪些SNP标记与疾病相关 • 关联分析
17
基本流程
1. 建立研究群体，选择尽可能大的群体作研 究样本，建立目标性状数据库。
Genome-wide Association Study ---GWAS
1
发展历史
• 1996年－Risch最早提出了GWAS设想； • 2001年－Hansen等最早应用GWAS于植物
Sea beet的研究中； • 2005年－Klein等在Scቤተ መጻሕፍቲ ባይዱence杂志上最早报道
了GWAS在人类中的研究，发现了与年龄相 关性的黄斑变性病症显著相关的基因。
• 狭义：DNA标记，指能反映生物个体或种群间 基因组中某种差异的特异DNA片段。
• 优势：
– 直接以DNA的形式表现，在生物体的各个组织、各 个发育阶段可检测到，不受季节、环境限制。
– 数量多 – 多态性高； – 表现为中性，不影响目标形状的表达 – 许多标记表现为共显性，能区别纯合体和杂合体
8
分子标记
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1. 理论上讲，SNP既可突能变率是低二，一等次位突多变，态遗性传，+自也然选可择能使是得等3个位扩或增4，个sn等p多为
位多态性，但后两者非常少见，几乎可以忽略；
– 次要等位基因（minor allele）： – 四种可能的形式
• 一种转换（ C>T或G>A）：2/3 • 三种颠换（C>A或G>T, C>G或G>C，T>A或A>T）
12
SNP作为遗传标记的优势
– 变异程度不如微卫星 – 数量巨大，分布密度高：人类基因组中1SNP/1000bp – 更稳定的遗传特性：多数并不位于基因编码区，甚至
• 第一代：限制性片段长度多态性
(Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP)
• 第二代：微卫星多态性（microsatellite）
• 第三代：SNP
– SNP：Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性 指同一位点不同等位基因 之间核苷酸的差异。
拥有的一对等位基因的类型称作基因型。
5 例如， 一SNPs( A/G) ， 则个体在该位点的基因型则：
AA
AG
GG
A
A
A
G
G
G
• 核定个体的基因型，称作基因分型。
5 检定个体的基因型， 被称作基因分型。
11
药物基因组学教研室
SNP
• 双等位基因标记
– 主要等位基因（major allele）：在一般人群中 较多见的等位基因；
– 染色体核型：数量、大小、着丝粒位置等； – 染色体数量：单体、缺体、三体等； – 染色体结构：缺失、易位、倒位、重复等。
• 特点：
– 优点：不易受环境影响，呈孟德尔方式遗传； – 缺点：常伴有对生物有害的表型效应，难以获得相
应的标记材料；或者观测和鉴定比较困难；需要花 费较大的人力和较长时间来培育，难度较大等。
4
形态学标记
• 能够用肉眼识别和观察，并能明确显示遗 传多态性的外部形态特征
• 优点：简单直观、经济方便；
• 缺点：标记数少、多态性低、容易受环境 条件的影响、并且有一些标记与不良形状 连锁。
5
细胞学标记
• 能够显示遗传多态性的细胞学特征。主要指染 色体核型、带型和数量特性的变异等，它们反 映了染色体在结构和数量上的遗传多态性。
2. 占所有已知多态性的90%以上；
3. SNP数目：目前，测得大约1500～3000万个SNP位点。
4. 分为：同义SNP（synonymous SNP）和非同义SNP（non-
synonymous SNP）。
10
SNPs的基因型
3. SNPs的基因型
5• 人人体体体所除除拥性性有染染的色体色一外体对，外等每，位个染每基色个因体染的都色类有两体型份都称，有作个两基体所份因，型个。
6
生物标记
• 是指以生物体内的某些生化形状作遗传标 记，如血型、血清蛋白、种子储藏蛋白、 同工酶和等位酶等。
• 特点：
– 优点：表现近中性，对生物经济性状一般没有 大的不良影响；直接反映基因产物差异，受环 境影响较小。
– 缺点：可用标记数量少，染色方法和电泳技术 有一定难度。
7
分子标记
• 广义：是指可遗传的并可检测的DNA序列或蛋 白质。
2
什么是GWAS
• 全基因组关联分析：利用全基因组范围内 筛选出高密度的分子标记对所研究的群体 进行扫描，分析扫描得出的分子标记数据 与表型性状之间关联关系的方法。即： GWAS利用全基因组范围内的LD（连锁不平 衡）来确定影响某些表型性状或数量性状 的基因。
3
分子标记
• 是遗传标记的一种 • 遗传标记（genetic marker）：指可追踪染色体、
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不在基因区，稳定而无害 – 基因分型简单：快速、大批量、自动化
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SNP概念界定
• 基因组DNA的差异
– cDNA中发现的：可能是RNA编辑的结果？
• 单碱基的插入和缺失？
• 疾病易感等位基因？
– 在正常人（无病个体）中可出现
• SNP & mutation
14
基基因因型型与和表表现型型
5 表现型(表型)： 指由不同基因型与环境共同作用, 而生物体可观测到的物理或生理性状（ 如疾病） 。
染色体某一阶段、某个基因座在家系中传递的 任何一种遗传特性。
– 基本特征：可遗传性、可识别性
• 遗传标记类型
– 形态标记（morphological markers） – 细胞学标记（cytological markers） – 生化标记（biochemical markers） – 分子标记（molecular markers）
基因型
环境
表现型
(疾病)
5 寻找基因型与表现型的关系是遗传学的基本目标。
15
SNP的检测
• PCR • SNP芯片 • 新一代测序 • ……
16
GWAS的目的
• 寻找哪些SNP标记与疾病相关 • 关联分析
17
基本流程
1. 建立研究群体，选择尽可能大的群体作研 究样本，建立目标性状数据库。
Genome-wide Association Study ---GWAS
1
发展历史
• 1996年－Risch最早提出了GWAS设想； • 2001年－Hansen等最早应用GWAS于植物
Sea beet的研究中； • 2005年－Klein等在Scቤተ መጻሕፍቲ ባይዱence杂志上最早报道
了GWAS在人类中的研究，发现了与年龄相 关性的黄斑变性病症显著相关的基因。
• 狭义：DNA标记，指能反映生物个体或种群间 基因组中某种差异的特异DNA片段。
• 优势：
– 直接以DNA的形式表现，在生物体的各个组织、各 个发育阶段可检测到，不受季节、环境限制。
– 数量多 – 多态性高； – 表现为中性，不影响目标形状的表达 – 许多标记表现为共显性，能区别纯合体和杂合体
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分子标记
AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT
chr6
AGATAAGGCTAAACTTGGGGGTTTTTAAACCCCTT
1. 理论上讲，SNP既可突能变率是低二，一等次位突多变，态遗性传，+自也然选可择能使是得等3个位扩或增4，个sn等p多为
位多态性，但后两者非常少见，几乎可以忽略；
– 次要等位基因（minor allele）： – 四种可能的形式
• 一种转换（ C>T或G>A）：2/3 • 三种颠换（C>A或G>T, C>G或G>C，T>A或A>T）
12
SNP作为遗传标记的优势
– 变异程度不如微卫星 – 数量巨大，分布密度高：人类基因组中1SNP/1000bp – 更稳定的遗传特性：多数并不位于基因编码区，甚至
• 第一代：限制性片段长度多态性
(Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP)
• 第二代：微卫星多态性（microsatellite）
• 第三代：SNP
– SNP：Single Nucleotide Polymorphism，单核苷酸多态性 指同一位点不同等位基因 之间核苷酸的差异。
拥有的一对等位基因的类型称作基因型。
5 例如， 一SNPs( A/G) ， 则个体在该位点的基因型则：
AA
AG
GG
A
A
A
G
G
G
• 核定个体的基因型，称作基因分型。
5 检定个体的基因型， 被称作基因分型。
11
药物基因组学教研室
SNP
• 双等位基因标记
– 主要等位基因（major allele）：在一般人群中 较多见的等位基因；
– 染色体核型：数量、大小、着丝粒位置等； – 染色体数量：单体、缺体、三体等； – 染色体结构：缺失、易位、倒位、重复等。
• 特点：
– 优点：不易受环境影响，呈孟德尔方式遗传； – 缺点：常伴有对生物有害的表型效应，难以获得相
应的标记材料；或者观测和鉴定比较困难；需要花 费较大的人力和较长时间来培育，难度较大等。
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形态学标记
• 能够用肉眼识别和观察，并能明确显示遗 传多态性的外部形态特征
• 优点：简单直观、经济方便；
• 缺点：标记数少、多态性低、容易受环境 条件的影响、并且有一些标记与不良形状 连锁。
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细胞学标记
• 能够显示遗传多态性的细胞学特征。主要指染 色体核型、带型和数量特性的变异等，它们反 映了染色体在结构和数量上的遗传多态性。
2. 占所有已知多态性的90%以上；
3. SNP数目：目前，测得大约1500～3000万个SNP位点。
4. 分为：同义SNP（synonymous SNP）和非同义SNP（non-
synonymous SNP）。
10
SNPs的基因型
3. SNPs的基因型
5• 人人体体体所除除拥性性有染染的色体色一外体对，外等每，位个染每基色个因体染的都色类有两体型份都称，有作个两基体所份因，型个。
6
生物标记
• 是指以生物体内的某些生化形状作遗传标 记，如血型、血清蛋白、种子储藏蛋白、 同工酶和等位酶等。
• 特点：
– 优点：表现近中性，对生物经济性状一般没有 大的不良影响；直接反映基因产物差异，受环 境影响较小。
– 缺点：可用标记数量少，染色方法和电泳技术 有一定难度。
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分子标记
• 广义：是指可遗传的并可检测的DNA序列或蛋 白质。
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什么是GWAS
• 全基因组关联分析：利用全基因组范围内 筛选出高密度的分子标记对所研究的群体 进行扫描，分析扫描得出的分子标记数据 与表型性状之间关联关系的方法。即： GWAS利用全基因组范围内的LD（连锁不平 衡）来确定影响某些表型性状或数量性状 的基因。
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分子标记
• 是遗传标记的一种 • 遗传标记（genetic marker）：指可追踪染色体、