透明质酸应用及机理

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制备技术
• 二是生物发酵法。以葡萄糖作为碳源，以酵母
萃取物和蛋白胨作为氮源。在培养基中发酵48小 时，发酵结束后，过滤除去菌丝体和杂质，然后 用醇沉淀法等简单操作即得到高纯度的产物。
• 发酵法的关键在于菌种的选择，目前多选用链球
菌属类菌种等。生物发酵法具有产品不受原料资 源限制，生产成本低，工艺简单（无需复杂纯化 工艺）等特点，是今后主要的研究开发方向。
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透明质酸分子结构
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ECM的结构与性质
• ECM(extracellular matrix)是细胞外大分子构成的网络。 • 包括：胶原、非胶原糖蛋白、氨基聚糖与蛋白聚糖、弹性蛋白等。 • ECM在结缔组织中含量较高。 • ECM的成分及组装形式由所产生的细胞决定，并与组织的功能相适应。
到Ser残基上，然后再延长糖链。
• 除HA及肝素外，其他GAG均不游离存在。 • HA以非共价键连接许多蛋白聚糖单体巨分子。
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A Proteoglycan Complex.
D-glucuronic acid N-Acetyl-D-galactosamine
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Galactose N-Acetyl-D-glucosamine 10
如：角膜、肌腱。
• ECM影响细胞的存活、死亡、增殖和分化。
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MACROMOLECULAR ORGANIZATION OF ECM
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氨基聚糖及蛋白聚糖
• 1．氨基聚糖（glycosaminoglycan，GAG） • GAG是重复二糖单位构成的无分枝长链多糖。 • 二糖单位通常由氨基已糖和糖醛酸组成。 • 可分为六种：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸
明质酸获得成功。随后，化妆品专家发现：透明质酸是一 种优异的化妆品原料，它能保持皮肤.肌肉的弹性以及防 止上皮细胞因紫外线幅射引起的提前衰老。透明质酸开始 应用于化妆品中。
• 20世纪初丹麦生物工程公司Hyalose,开发上市了一种新颖
的“纳米级透明质酸”（Nano-HA）。分子量仅为10～20 个糖分子单位，可用于治疗晚期肿瘤的一些症状，如减少 肿瘤体赖以生存的新血管生成，消炎和防止癌细胞转移等。
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透明质酸市场分析
• 透明质酸适用于配制眼药水及其他眼部保健产品，
这类产品最主要的用途是防治“干眼症”和“电 脑眼”，这也是一个非常巨大的市场。
• 其次，透明质酸作为一种治疗骨关节炎的药物，
其销量正在稳步上升，目前该用途的透明质酸年 销售额已达5亿美元。预计到2008年，这一数字 将达20亿美元.
很多,如阿昔洛韦滴眼液,硝酸毛果芸香碱滴 眼液,托吡卡胺滴眼液,马来酸噻吗洛尔滴眼 液等。
透明质酸的理化性质
• 透明质酸为白色无定形或纤维状物质,无臭,
有强吸湿性,易溶于水,溶于醇、酮、乙醚等 有机溶剂。水溶液呈酸性,带负电, 。
• 在高浓度(1% )时,分子间以网状形式存在,
有很高的粘弹性和渗透压
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透明质酸水溶液
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透明质酸的发展历程
• 1.1943年美国人Meyer以及Palmer首先从牛
一种独特的线性大分子粘多糖.是由葡萄糖醛Dglucuronic-acid(GlcA)和N - 乙酰氨基葡萄糖Nacetyl-D-glucosamine(GlcNAc)的双糖单位反复交 替连接而成,分子式为(C14H21NO11 )
• 透明质酸是人体内一种固有的成分, 它广泛存在
于胎盘,羊水,晶状体,关节软骨,皮肤真皮层等组织； 器官中它分布在细胞质,细胞间质中，．
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制备技术
• 目前常用的制备技术有两种：
一是利用天然原料即从动物组织中提取，主 要原料是人的脐带、鸡冠和牛眼玻璃体等。用丙 酮或乙醇将原料脱脂、脱水、风干后，用蒸馏水 浸泡、过滤，然后以氯化钠水溶液和氯仿溶液处 理，之后加入胰蛋白酶保温后得到混合液，最后 用离子交换剂进行处理、纯化得到精制的透明质 酸。该法提取率极低，仅为1％左右。
• 透明质酸有良好的生物相容性,保湿性.
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HA在滴眼液中的应用
• HA为非牛顿流体,且具有良好的生物相容
性,正常情况下,HA 形成一层膜覆盖于角膜 上皮表面,角膜上皮具有与HA特异性结合位 点, 长时间存留于眼表, 药物可长久有效地 吸收,从而增加药物的生物利用度。
• 临床上以HA为药物媒介上市的眼药水有
眼玻璃体中分离出该物质。
• 2.19世纪80年代，透明质酸的来源稀小，
当时以美国为首的发达国家主要从肉禽加 工厂的下脚料——鸡冠中提取药用级透明质 酸，因产量低故产品售价昂贵，当时每公 斤注射液透明质酸原料药售价曾高达1万美 元左右。年销售额仅为数百万美元
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透明质酸的发展历程
• 1990年丹麦Novozytne公司首创利用微生物发酵法生产透
透明质酸应用研究
武汉大学药学院 李勇
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主要内容
• 透明质酸概况 • 透明质酸在眼科中的应用 • 透明质酸在美容化妆品中的应用 • 透明质酸对骨关节炎的治疗作用 • 透明质酸在防手术粘连中的应用 • 透明质酸在肿瘤中的应用 • 透明质酸的其他用途
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透明质酸定义
• 透明质酸（Hyaluronic acid）是具有特殊功能的
乙酰肝素、肝素、硫酸角质素。
• 透明质酸(HA)是唯一不硫酸化的GAG，含多达10万个糖基。
可结合大量水分子，赋予组织一定的抗压性。
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氨基聚糖的分子特性及分布
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蛋白聚糖 proteoglycan
• 是氨基聚糖（除HA）与核心蛋白质的共价结合物。 • 核心蛋白质的Ser残基在高尔基体中装配上GAG链。 • 首先合成由四糖组成的连接桥（Xyl-Gal-Gal-GlcUA）连接
• 我国国内企业用发酵法生产透明质酸始于上世纪
80年代末至90年代初，山东福瑞达公司已成为国 内首屈一指的使用发酵法生产透明质酸的厂商。
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眼科应用机理
• 透明质酸钠的流变学性质: 羟基的解离
使溶液中的HA分子处于负离子的相互排斥 状态,构象松散,低浓度时HA 分子可占据整 个溶液空间;高浓度时HA 分子可相互缠绕形 成网状结构,赋予HA 溶液特殊的流变学性质