天然产物化学全套 - 生物碱的理化性质

N Me
N H
..
OMe OMe
H
阿马林 R= H 酰阿马林 R= Ac
N N
N Me
吐根碱 N
OR
N H
阿马林 R= H 二乙酰阿马林 R= Ac
MeHNCOO N2 N1 Me
吐根碱
N
Me
MeHNCOO
金雀花碱
毒扁豆碱
N
相隔三个碳 pKa Me8.1Me
毒扁豆碱
N2 N1
金雀花碱
第四节
a). 芳胺
第四节
注意事项
生物碱的理化性质
a. 需在酸性溶液中进行。若为碱性不但生物碱自己会 沉淀，而且试剂也易形成氢氧化物产生沉淀，与苦味酸反 应在中性条件下进行。 b. 需要在50％以下的醇溶液或水溶液中进行，因有机 溶剂可使试剂产生沉淀。
c. 试剂用量 1-2滴即可，生物碱产生的沉淀有时可溶于 过量的试剂中。
9.75
10.64
10.70
> 叔胺 > 氨
9.8
环状 > 链状
仲胺 > 伯胺
第四节
H 3C N HO
生物碱的理化性质
H3 C N O
H CH2 OH Ph
H
CH2 OH Ph
O C C H O
O C C H O
山莨菪碱
东莨菪碱 pKa
7.50
山莨菪碱 > 东莨菪碱 莨菪碱 > 山莨菪碱 > 东莨菪碱
旋光性： a. 大多数生物碱分子具有旋光性（多为左旋）。 b. 有些生物碱的旋光性受pH、溶剂、成盐影响。 烟碱 北美黄连碱 麻黄碱 吐根碱 中性时 左旋, 酸性 右旋； 中性时 左旋, 酸性 右旋； 氯仿中 左旋, 水中 右旋； 游离型氯仿中 左旋，盐酸盐 右旋。
c. 生物碱的生物活性与旋光性有关（立体结构)， 一般左旋的生理活性强，右旋的弱或无生理活性。 l-莨菪碱的散瞳作用 > d-莨菪碱的100倍 l-去甲乌药碱有强心作用，d-去甲乌药碱无强心作用。
H
H C CH3 NHCH3
麻黄碱
C OH
C H
伪麻黄碱
pKa 9.58
pKa 9.74
构象式能量高
构象式能量低
第四节
生物碱的理化性质
(7). 共振稳定
H2N
C
H2N
NH
H+
[
H2N
C
H2N
NH2
+
H2N
+
H2N
C
H2N
NH 2
H2N
+
C
NH 2
]
胍 pKa 13.4
H3C
C NH2
:
C
H2N
NH
第四节
二、 生物碱的检识
生物碱的理化性质
生物碱可和生物碱沉淀试剂发生反应生成沉淀，常见的沉 淀试剂有三类：1). 碘化物复盐类；(2).酸类；(3).重金属盐类。
碘-碘化钾（Wagner）KI-I2 棕褐色沉淀 碘化铋钾（Dragendoff）BiI3×KI 红棕色沉淀 碘化汞钾（Mayer试剂）HgI2×2KI 类白色沉淀 硅钨酸(Bertrand试剂)SiO2×12WO3 乳白色沉淀 苦味酸(Hager试剂) 2,4,6-三硝基苯酚黄色沉淀 氯化金（Suric chloride）HAuCl4 黄色晶形沉淀
N
利血平部分结构
士的宁
pKa
8.20
6.07
第四节
H N
生物碱的理化性质
Et H COOMe H OMe HN O H H N + H OMe
(6). 分子内氢键
O
和钩藤碱 pKa 6.32
H N + H
Et H COOMe
7
异和钩藤碱 pKa 5.2
和钩藤碱
异和钩藤碱
OH H C CH3 NHCH3
杂化
不等性sp3
不等性sp2
等性sp2
不等性sp
第四节
生物碱的理化性质
(2).诱导效应
N
N
N
喹宁 pKa 10.58
苯并喹宁 7.76
二苯并喹宁 4.46
NH3 pKa 9.75
NH2CH3 10.64 碱性 碱性
NH(CH3)2 10.70
吸电子基团 供电子基团
第四节
CH3 N
生物碱的理化性质
NH
N H
pKa
11.29 sp3杂化 与不等性sp3杂化轨道比较，S成分较多，故碱性 比脂肪胺弱，pKa约为9.0左右。
9.15
第四节
生物碱的理化性质
c). 六元氮芳杂环（不等性sp2杂化） 杂化情况与亚胺相同，也为不等性sp2杂 化。孤对电子没有参与共轭，故有一定碱性， 其pKa约为5.0左右。 其碱性比亚胺弱，可能是亚胺极性较大， 氮上的电子云密度较高。因吡啶是芳香环， 电子发生了平均化，极性降低，氮上电子云 密度减少，不利于给出电子或与质子结合， 故碱性弱。
第四节
溶解性：
生物碱的理化性质
a. 绝大多数仲胺和叔胺生物碱具有亲脂性，溶于有机溶 剂如甲醇、乙醇、丙酮、苯、卤代烷类等，不溶于水中。 b. 季铵类生物碱，N-氧化物生物碱，某些含有羧基的 生物碱和液体生物碱溶于水。 c. 大多数生物碱不易溶于碱水，但含有酸性基团(如酚羟 基、羧基等)的生物碱溶于碱水。 d. 大多数生物碱溶于酸水。但盐酸小檗碱不溶于水；喹 宁碱与硫酸生成的酸性盐溶于水(1:9)，生成的中性盐(二元 盐基)难溶于水(1:810)，溶于氯仿。
NH 2
生物碱的理化性质
(4). 共轭效应 孤对电子与芳环形成了P共轭，使氮上电子云密度降 低。 孤对电子处在P轨道上， 故可近似看为等性sp2杂化。
CH 3 N CH 3
N H
pKa：5左右， 碱性与吡啶相近
N
苯并喹啉 pKa 7.76 不等性sp3杂化
因苯骈喹啉分子刚性较强，氮原 子不能与苯环构成共轭体系，故不是 等性sp2杂化，而是不等性sp3杂化， 碱性较强。
H
10.0
O 利血平部分结构 O C
OMe OMe OMe
OMe
19
OH
3
CH2 N2
OR
20
H
21 20
20
14
H H O O
H N N 16 H O H 异阿替生
H
15
N
H
N
OCH3 CO2Me
阿替生
O
HO MeOOC
3 N与C19 — 21 C20处于顺 18 N 式17 1 ， 3 双直立关系 20 H 16 14
R
O OC O O HO
R = H, 托哌可卡因 pKa = 9.88 R = COOCH3, 可卡因 pKa = 8.31
N
OH
H
OR
R = H, .. 阿马林 H
N N OR H MeO OMe
OMe
OMe pKa = 8.15
N Me
R = Ac, 二乙酰阿马林 pKa = 4.9
N H
阿马林 R= H 二乙酰阿马林 H 3C N R= Ac
2 – 7(弱碱) 7 – 12(中强碱) > 12(强碱)
第四节
生物碱的理化性质
（二） 碱性与分子结构的关系
生物碱的碱性来自于氮原子，氮原子的存在形式及所 处的化学环境决定其碱性，大体可总结为N的杂化方式、 电子效应、和空间效应这三方面。
(1). 氮原子的杂化度 氮原子的核外电子排布 2S2 2Px1 2Py1 2Pz1
第四节
NH2
生物碱的理化性质
NH2
NH2
OCH3
NO2
N电子云密度 N电子云密度
碱性 碱性
pKa
5.3
4.6
1.7
b). 酰胺、酰亚胺
O R N
R1 O N H O R2
酰胺
酰亚胺 (有一定酸性)
与芳胺相似，形成P-共轭， N上电子云密度很低，也为等性 sp2杂化，碱性与吡咯相近。
第四节
生物碱的理化性质
氮的杂化方式
sp3杂化（不等性） 不等性sp2杂化 sp2杂化 等性sp2杂化 sp杂化（不等性）
第四节
a). 脂肪胺
生物碱的理化性质
(链状、 N-烷杂环) 不等性sp3杂化，其中三个轨道S成分较 少，形成了三个键。另一个轨道S成分较 多，孤对电子在这个轨道上。
Et Et
N
H3C
N H
NH2
N H
Chemistry of Natural Medicine
第九章
生 物 碱
（Alkaloids）
天然药化教研室 主讲教师：华会明
本 章 内 容
第一节 概述
F
第二节 第三节 第四节 第五节 第六节
生物碱合成的基本原理 生物碱的结构分类 生物碱的理化性质 生物碱的提取与分离 生物碱的结构鉴定
第四节
一、 性状
(5). 空间效应
H 3C N CH 3
H 3C N CH 3 CH 3
H3C H3 C N CH 3 CH 3
H 3C
N
CH 3 C 4 H9 (t)
pKa
4.39
Et Et
5.15
Fra Baidu bibliotek
4.81
2.93
N H
N H
NH3 ,
NH2CH3 , NH(CH3)2 , N(CH3)3
pKa 11.29
10.98
NH
脒 pKa 12.1
11.6
因具有共振结构，成盐后稳定，故碱性强。
第四节
生物碱的理化性质
(8). 几种特殊类型的生物碱 a). 季铵生物碱
O O N OH OMe OMe
O O
Me N OH O O
季铵型 小檗碱
血根碱
第四节
生物碱的理化性质
b). 含氮杂缩醛的生物碱
H N C OR HX OH 或 HOR H + N C X + H OR
d. 少数生物碱不与某些生物碱沉淀试剂反应，故在进 行生物碱检识时需三种以上试剂才能推断其可能为生物碱。
第四节
生物碱的理化性质
三、 生物碱的碱性
（一） 碱性的产生及其强度的表示方法 经典的酸碱理论 HA H+ + A能解离出H＋的为酸
BOH
B+ + OH-
能解离出OH-的为碱
布朗太特(Brnstð d)酸碱理论 H+ + B N: + H+ BH+ N:H+ 能接受质子的为碱
pKa
11.29
10.64
10.98
sp3杂化轨道与sp2 ，sp杂化轨道相比，S成分较少，电子 受原子核约束力小，氮接受质子的能力强，故脂肪胺碱性 大都较强，pKa在10.0左右。
第四节
生物碱的理化性质
b). 亚胺（不等性sp2杂化）
三个sp2杂化轨道中的两个与碳或氢形成共价键，另 一个被孤对电子占用，故为不等性sp2杂化。
诱导效应 空间效应
第四节
9
生物碱的理化性质
OH CH2 OH CH2 N2
19
OR
20
A
12
B N N H H
C20
3
N
21
14
OCH3 CO2Me
H
MeO
O
18
HH
20 19
O
H N H N H
N
H
H
20 19
pKa
OH CH2
阿替生 MeOOC 22
OMe
17
12.9
H N
异阿替生 MeOOC
氮杂缩醛生物碱
亚胺盐
醇或水
H+ OH-
X
醇胺型 小檗碱
季铵型 小檗碱
季铵向氮杂缩醛的转化受溶剂极性，结构类型，异喹啉骨 架上取代基团的数目和位置的影响
第四节
生物碱的理化性质
阿马林碱
阿马林与酸成盐时，N原子处于桥头， 由于受立体结构的限制，就不能形成 亚胺盐。
第四节
生物碱的理化性质
c). 氮原子在空间上靠近羰基的生物碱产生跨环效应生成盐
Lewis酸碱理论
能给出电子的为碱，能接受电子的为酸
第四节
生物碱的理化性质
酸碱强弱的表示方法: pKa = -lgKa = -lg Ka 酸性
[
N:] [H+] [ N:H+]
碱性
pKa
酸性
碱性
pKa与pKb的关系 pKa + pKb = 14 pKb = 14 - pKa
pKa < 2(极弱碱)
R
N
吐根碱
H
CH2 OH Ph
O C C N H O
R = H, 莨菪碱 pKa = 9.65 MeHNCOO R = OH, 山莨菪碱
N2 N1 Me Me
金雀花碱
毒扁豆碱
第四节
生物碱的理化性质
(3). 诱导-场效应
OR
.. OR
N N OR H MeO OMe
OMe H OMe
相隔五个碳
N pKa 0.89 H MeO OMe
9.15
与不等性sp2杂化的亚胺和吡啶相比。亚 胺和吡啶的孤对电子为参与共轭，因此碱性 强于吡咯。
第四节
e).
C
生物碱的理化性质
N 类（不等性sp杂化）
不等性sp杂化，因孤对电子存在于杂化轨道中，其S成 分占50％，故碱性极弱。 sp3 > sp2 > sp 脂肪胺 > 亚胺 > 吡啶 > 吡咯 pKa 10.0 9.0 5.0 -3.8 >腈 -10
第四节
反应机理
生物碱的理化性质
生物碱一般在酸性条件下成为离子，与试剂反应产生，生 成不溶性复盐或络合物沉淀。
N+H + K+[BiI4 - ]
应用 a. 定性：
N+H[BiI4] - + K+
生物体中有无生物碱；提取是否完全。
b. 分离纯化：如线麻叶中治疗马肠梗阻的有效成分-胆碱 就是用雷氏铵盐沉淀法分离精制的。 c. 定 量： 有些生物碱沉淀试剂能与生物碱生成具有一 定组成的沉淀，故可用于定量。
N
pKa≈5.0
NH
pKa 9.15
第四节
生物碱的理化性质
d). 五元氮芳杂环（等性sp2杂化） 孤电子对留在未杂化的P轨道上，故为等 性sp2杂化。孤电子对不仅参与了共轭，而且 构成了六电子体系的多体系，使其难于接 受质子，其pKa往往为负值，有时甚至有一 定酸性。
NH
N
pKa -3.8
N
pKa≈5.0
生物碱的理化性质
形态：多为结晶固体，少为粉末，少数（烟碱、毒芹碱） 常温下为液体。固体生物碱多具确定的熔点，极个别有双 熔点（防己诺林）等有熔点 颜色：多为无色或白色，少数有色。
味 觉：多具苦味，有些味极苦如小檗碱。 挥发性：液体生物碱挥发性，少数（咖啡因）固体生物碱 具升华性。
第四节
生物碱的理化性质