天然产物化学全套 - 生物碱生物合成的基本原理(1)
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天然药物化学教学资料 天然药化9 生物碱-1 117页PPT文档
胡椒碱piperine 咖啡碱caffeine 1820年 秋水仙碱colchicine 1870年 毒芹碱confine 结构式 1946年 马钱子碱brucine 结构式 伍德沃德 现状：130000个
1.3 生物碱的活性
“佗曰：此乃弩箭所伤，其中 有乌头之药，直透入骨； 若不早治，此臂无用矣。 ”
神经酰胺： 保湿
1.2 生物碱的研究简史
1803年 那可汀narcotine Derosne 鸦片 1806年 吗啡morphine Serturner 鸦片 1810年 金鸡宁cinchonine Gomes 金鸡纳树皮 1817年 士的宁strychnine
吐根碱emetine 1819年 马钱子碱brucine
第一节 概述
1.1 定义 1.2 简史 1.3 活性 1.4 分布 1.5 存在形式
1.1 生物碱的定义
O
O
N OH
e?
OC H3 OC H3
H CH 3 C CH
OH N
H
CH 3
Ephedrine
CH 3 N
CH 3O
HO
O
OH
Morphine
N CH 3 Atropine
5）生物碱在植物体内各部分中分布是不相等的， 往往集中于某一器官或某一部分中。如乌头 （根）、黄连（根茎）、黄柏（树皮）、颠茄 （叶）、麻黄（地上茎）、洋地黄（花）、吴 茱萸（果实）、马钱子（种子）等。
在同一植物的不同部分，不但生物碱的含量 有差异，而且生物碱的种类也可能不同。
1.4 生物碱的分布
生物碱定义
维生素B1 维生素B12
维生素B2
维生素B6
1.1 生物碱的定义
1.1 生物碱的定义
1.3 生物碱的活性
“佗曰：此乃弩箭所伤，其中 有乌头之药，直透入骨； 若不早治，此臂无用矣。 ”
神经酰胺： 保湿
1.2 生物碱的研究简史
1803年 那可汀narcotine Derosne 鸦片 1806年 吗啡morphine Serturner 鸦片 1810年 金鸡宁cinchonine Gomes 金鸡纳树皮 1817年 士的宁strychnine
吐根碱emetine 1819年 马钱子碱brucine
第一节 概述
1.1 定义 1.2 简史 1.3 活性 1.4 分布 1.5 存在形式
1.1 生物碱的定义
O
O
N OH
e?
OC H3 OC H3
H CH 3 C CH
OH N
H
CH 3
Ephedrine
CH 3 N
CH 3O
HO
O
OH
Morphine
N CH 3 Atropine
5）生物碱在植物体内各部分中分布是不相等的， 往往集中于某一器官或某一部分中。如乌头 （根）、黄连（根茎）、黄柏（树皮）、颠茄 （叶）、麻黄（地上茎）、洋地黄（花）、吴 茱萸（果实）、马钱子（种子）等。
在同一植物的不同部分，不但生物碱的含量 有差异，而且生物碱的种类也可能不同。
1.4 生物碱的分布
生物碱定义
维生素B1 维生素B12
维生素B2
维生素B6
1.1 生物碱的定义
1.1 生物碱的定义
天然药物化学课件 第九章 生物碱
• 裸子植物中，在紫杉科红豆杉属
(Taxus)，松柏科松属(Pinus)，云杉属 (Picia)，油杉属（ketelearia）三尖杉 科三尖杉属(Cephalotaxus)，麻黄科麻 黄属(Ephedra)等属植物中
（3）越是结构特殊的生物碱，分布的类群越窄
三、存在形式
• 多呈碱性，绝大多数以盐的形式存在 • 有机酸盐（草酸盐、柠檬酸盐、酒食酸
O OH
O OH
N
OH
冉特可林酮
NH2
邻氨基苯甲酸
四）来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱：
苯丙胺类
HO Ph H
CH3
H NHCH3
麻黄碱(Ephedrine)
四氢异喹啉类
CH3O
NH CH3O
OH CH3
哌劳亭(Pellotine)
苄基四氢异喹啉类
化学分类：按骨架分为15类，主要7类
苄基四氢异喹啉类：eg.厚朴碱 阿朴菲类： eg.千金藤碱 双苄基四氢异喹啉类：eg.粉防己碱 吗啡烷类： eg.吗啡碱
一、 性状
• 多数为结晶性固体，少数为非晶形粉末， 个别为液体， eg.烟碱，毒芹碱，槟榔碱
• 多具苦味，少数呈辛辣味，成盐后较游离 者味更大
• 一般无色或白色，少数有色， eg.小檗碱， 一叶萩碱，蛇根碱
• 液体生物碱及个别小分子固体生物碱具挥 发性，可用水蒸汽蒸馏提取， eg.烟碱，麻 黄碱；个别生物碱具升华性， eg.咖啡因
二、C-N键的裂解
• 1 内酰胺开环 • 2 Hofmann降解 和 von Braun降解
第九章 生物碱
一、生物碱概述 二、生物碱生物合成的基本原理 三、生物碱的分类、生源关系及其分布
四、生物碱的理化性质 五、生物碱的提取与分离 六、生物碱的结构鉴定与测定
(Taxus)，松柏科松属(Pinus)，云杉属 (Picia)，油杉属（ketelearia）三尖杉 科三尖杉属(Cephalotaxus)，麻黄科麻 黄属(Ephedra)等属植物中
（3）越是结构特殊的生物碱，分布的类群越窄
三、存在形式
• 多呈碱性，绝大多数以盐的形式存在 • 有机酸盐（草酸盐、柠檬酸盐、酒食酸
O OH
O OH
N
OH
冉特可林酮
NH2
邻氨基苯甲酸
四）来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱：
苯丙胺类
HO Ph H
CH3
H NHCH3
麻黄碱(Ephedrine)
四氢异喹啉类
CH3O
NH CH3O
OH CH3
哌劳亭(Pellotine)
苄基四氢异喹啉类
化学分类：按骨架分为15类，主要7类
苄基四氢异喹啉类：eg.厚朴碱 阿朴菲类： eg.千金藤碱 双苄基四氢异喹啉类：eg.粉防己碱 吗啡烷类： eg.吗啡碱
一、 性状
• 多数为结晶性固体，少数为非晶形粉末， 个别为液体， eg.烟碱，毒芹碱，槟榔碱
• 多具苦味，少数呈辛辣味，成盐后较游离 者味更大
• 一般无色或白色，少数有色， eg.小檗碱， 一叶萩碱，蛇根碱
• 液体生物碱及个别小分子固体生物碱具挥 发性，可用水蒸汽蒸馏提取， eg.烟碱，麻 黄碱；个别生物碱具升华性， eg.咖啡因
二、C-N键的裂解
• 1 内酰胺开环 • 2 Hofmann降解 和 von Braun降解
第九章 生物碱
一、生物碱概述 二、生物碱生物合成的基本原理 三、生物碱的分类、生源关系及其分布
四、生物碱的理化性质 五、生物碱的提取与分离 六、生物碱的结构鉴定与测定
天然产物化学(第九章)生物碱
_
C： -OH
C CH N
曼尼希碱
在生物碱中，尤其是苄基异喹啉和吲哚生物碱的生物 合成中，许多一级环合都是通过曼尼希反应生成的。
天然产物化学
陕西理工学院生工院
⑶酚的氧化偶联反应 为次级环化反应。 反应过程为含酚羟基化合物在植物体内经酶作用形
成自由基，两个自由基经偶联，形成新键。如在由苄基 四氢异喹啉形成各类异喹啉生物碱中，则是由酚的氧化 偶联反应生成的。 2.碳-氮键的裂解 较重要的裂解为Hofmann降解和von Braun（冯·布劳恩）降解。
一叶萩碱为淡黄色，是因为氮原子上孤电子对与共轭 系统形成跨环共轭。
天然产物化学
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4.挥发性与升华性 少数液体状态及个别小分子固体生物碱如麻黄碱、烟碱
等具挥发性，可用水蒸汽蒸馏提取。咖啡因等个别生物碱具 有升华性。 （二）旋光性
生物碱结构中如有手性碳原子或本身为手性分子即有旋 光性。
CH3
N
HO
吗啡
O
CH3
N
HO
可待因
天然产物化学
陕西理工学院生工院
四、色氨酸系生物碱2012/12/7 第十四周 化学
本类生物碱也称吲哚类生物碱，是类型较多、结构较 复杂、化合物数目最多的一类生物碱。主要分布于马钱科、 夹竹桃科、茜草科等几十个科中。
（一）简单吲哚类 结构特点为只有吲哚母核，而无其 它杂环。代表化合物如存在于蓼蓝中的靛青苷。
1.胆甾烷碱类 2.异胆甾烷碱类
N
H
H
OH
H
HH
HH
HO H OH
浙贝甲素 verticine
天然产物化学
陕西理工学院生工院
本类生物碱都具有甾体母核，但氮原子均不在甾体母核内。
天然产物化学全套- 生物碱的提取与分离
第五节
生物碱的提取与分离
金鸡纳树皮粉末
以Ca(OH)2湿润/ 苯提取 苯提液 稀H2SO4 酸水液 用NaOH调至pH 6.5 温热放置析晶、过滤
(2).利用生物碱及其盐溶解度 的差异进行分离
硫酸奎宁晶体 氨水碱化 奎宁
母液 碱化、过滤
沉淀 乙醚 不溶物 （金鸡宁） 酸水液 乙醚液 稀HCl 乙醚液 滤液
第五节
二、 生物碱的纯化
(1). 液-液萃取l3 CHCl3(alk) H+/H2O H2O(水杂和水溶性alk)
CHCl3(脂杂) H2O(alk盐) (脂杂和弱碱性alk) OH-/CHCl3 CHCl3(中强碱性alk)
第五节
生物碱的提取与分离
第五节
生物碱的提取与分离
酸水液 酒石酸钾钠 酒石酸金鸡宁丁 碱化 母液 KI 母液
金鸡宁丁 氢碘酸奎宁丁 碱化 奎宁丁
(3). 色谱法 色谱法是分离生物碱最常用的方法，对于大多数生 物碱而言只有通过色谱的方法才能得到单体化合物。最常 用的吸附剂是硅胶、氧化铝等。
第五节
生物碱的提取与分离
三、 生物碱的分离 （总碱→类别或部位→单体生物碱）
总生物碱
酸水(2%H２SO4、2%酒石酸等) 溶解、过滤 酸水滤液 有机溶剂萃取(CHCl３、苯等)
有机溶剂层 (弱碱性生物碱)
1%~2% NaOH液萃取 有机溶剂层 碱水层 NH4Cl/有机 溶剂萃取 （非酚性弱 碱性生物碱） 有机溶剂层 （酚性弱碱性 生物碱） 有机溶剂层
Chemistry of Natural Medicine
第九章
生 物 碱
（Alkaloids）
天然药化教研室 主讲教师：华会明
本 章 内 容
天然产物总论-1
*有效部位：为混合物，临床有效。如人参总皂苷。
二、天然药物化学的范围： 1、生合成：有效成分在植物体内生长过程中变 化； 2、中药成分化学：包括有效成分、性质、提取分离、结
构鉴定等；
3、中药药物化学：合成、修饰（可卡因→普鲁卡因）
三、内容和要求：
1、掌握植物各类有效成分结构、理化性质
O
生物碱：
O
N CH 3 OH
2、单纯 Cotton曲线： 正Cotton曲线： 峰在长波 谷在短波 负Cotton曲线： 峰在短波 谷在长波
3、复合Cotton曲线： 多峰多谷
旋光谱的应用： 确定构型
确定构象
八
区
率
(Octant rule)
半经验 的规律，应 用于环己酮 及其衍生物 的构型判断 上。
酮及其缩聚物，可分为单糖、低聚糖、多聚糖； 单糖：
H OH HO HO H HO H
OH OH H H HO H HO H H OH OH
OH OH
低聚糖：2~10个单糖组成，如蔗糖。
多糖：10个单糖以上组成，主要有淀粉、 纤维素及甲壳素。
7、氨基酸、蛋白质和酶：
氨基酸：R-(CH2)n-CH-COOH
一般β>100，简单萃取 β<50，CCD法（后述） β=1，无法分离 3、pH与存在状态 对于酸、碱及两性化合物，pH改变可使存在状态改 变, 即控制溶液的pH值，即可控制存在状态。 AH A-+H+
pKa=-log([A-][H+]/[AH])=-log[H+]-log([A-]/[AH]) =pH-log ([A-]/[AH]) log([A-]/[AH])=pH-pKa >2 即，认为完全解离。
天然产物全合成最新版详解
天然产物全合成最新版详解天然产物全合成是指通过人工合成方法合成天然产物的过程。
天然产物是指生物体内自然合成的有机化合物，具有丰富的结构和生物活性。
在过去的几十年里，天然产物全合成已经成为有机合成化学的重要分支，对于开发新药和探索生物活性分子的机制具有重要意义。
天然产物作为药物和生物活性分子的源头，具有广泛的药理活性和潜在的药物发现价值。
然而，由于天然产物的合成复杂性和数量有限性，使得研究人员在进一步探索这些化合物的生物活性和开发新药方面面临挑战。
因此，天然产物全合成成为一种重要的策略，通过人工合成天然产物，可以扩展天然产物结构空间，提供更多有机化合物用于生物活性研究和新药开发。
此外，天然产物全合成还可以揭示天然产物的生物合成途径和结构-活性关系，为有机化学研究提供重要的参考。
综上所述，天然产物全合成在药物发现、药物开发以及研究生物活性分子的机制方面具有重要意义。
通过人工合成天然产物，可以制备更多结构多样化的有机化合物，推动药物研发的进展，并推动有机化学的发展和创新。
概述天然产物全合成的基本原理和方法。
天然产物全合成是一个旨在合成天然产物的化学领域，它是基于天然产物结构和活性的全面理解和研究的基础上进行的。
全合成的目标是合成复杂的天然产物，使其成为可获取且可应用的化合物。
在天然产物全合成中，基本原理包括寻找合适的出发物（起始原料）、设计合成路径、选择合适的转化方法和优化反应条件。
通过有序的化学反应步骤，将简单的化合物逐步转变为复杂的中间体，最终生成目标天然产物。
在合成路径设计时，考虑到反应的高效性和选择性是非常重要的。
全合成的方法包括但不限于：1）有机合成化学方法，如羧酸衍生物的活化、碳碳键形成反应等；2）金属催化反应，例如氧化还原反应、偶联反应等；3）生物合成方法，如酶催化反应和微生物发酵等；4）物理方法，如光合成等。
天然产物的全合成在药物研发、农业化学品生产和材料科学等领域具有重要应用价值。
通过全合成，可以扩大天然产物的供应量，在研究和应用中提供更多的机会和灵活性。
天然产物课件第四章【2024版】
二、生物碱的分布
③少数单子叶植物如石蒜科，百部科 (Stemonaceae)，百合科(Liliaceae)等植物中有分 布。在低等植物中，生物碱分布少，而且结构一般为 简单。生物碱在生物体中的存在部位和含量往往差别 很大，一般来说，含量在千分之一以上即为高含量。
三、生物碱的分类
按氮原子是否结合在环上可分为两大类： 有机胺类和氮杂环类：
• 酰胺型：P—π共轭，氮原子周围电子云密度下降， 碱性降低。
• 胍基型： 供电基和氮原子上未共享电子对共轭， 碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳 定，Ka小，则pKa大，碱性强）。
四、生物碱的性质
（4）、空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降
低（莨菪碱和东莨菪碱）。
CH3 N
H CH2OH
羧基生物碱（槟榔次碱）NaHCO3 • 内酯型生物碱(喜树碱)： 热NaOH
皂化）
+ （碱水解、
• 内酰胺生物碱（苦参碱）： 碱水解
四、生物碱的性质
（3）生物碱的盐（离子型、极性大）：
+
+
-
+
-
• 在水中的溶解度与酸有关： • 无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。 • 无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。 • 卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐
四、生物碱的性质 影响碱性强弱的因素：
（1）．氮原子的杂化方式： SP3 > SP2 > SP
NH RC N
N
四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）
异喹啉（SP2 pKa5.4）
氰类（SP 中性 ） 电效应
四、生物碱的性质
（2）、诱导效应：
供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度 增加，碱性增强。 吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密 度降低，碱性减弱。
天然药化生物碱类优秀课件
HO
H N CH3
OCO
CH2OH C H
山莨菪碱 anisodamine
二、分类
古柯生物碱（coca alkaloids）
COOCH3 H
N CH3 OC
O
古柯碱 cocaine
主要分布于茄科的颠茄属、天仙子属、曼陀罗属、莨菪属
二、分类
主要分布于豆科
（二）来源于赖氨酸的生物碱
哌啶类（piperidines）,吲哚里西丁类（ indolizidine）,喹诺里西丁类
苯丙胺类 四氢异喹晽类 苄基四氢异喹晽类 苯乙基四氢异喹晽类 苄基苯乙胺类 吐根碱类
二、分类
（四）来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱
1. 苯丙胺类（phenylalkylamines）
CH CH CH3 OH NHCH3
麻黄碱
(1R,2S)
ephedrine
OH
CH CH CH3
NHCH3
伪麻黄碱
(1S,2S)
pseudoephedrine
二、分类
（四）来源于ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ丙氨酸和酪氨酸的生物碱
麻黄碱的特点: 游离时可溶于水，能与酸生成稳定的
盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀
CS2
麻 +CuS O4
M eO H NaO H
棕 或 黄 色 沉 淀
二、分类
（四）来源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物碱
2. 苄基四氢异喹晽类（benzyltetrahydroidoquinolines）
1.按植物来源分类 如：石蒜生物碱，长春花生物碱，喜树生物碱
2.按化学结构分类 如：异喹啉生物碱、甾体生物碱
3.按生源结合化学分类 如：来源于鸟氨酸的吡咯生物碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（一） 环合反应
一级环合反应（氨基酸 一级环合反应（氨基酸 N-杂环）
次级环合反应：已具备氮杂环生 次级环合反应：已具备氮杂环生 物碱的再环合
1．一级反环合反应
内酰胺形式： 内酰胺形式：主要限于肽类生物碱的 生物合成。 希夫碱形式 曼尼希氨甲基化形式 加成反应： 加成反应：亲核氨基与芳香或醌类体 系中亲电中心发生加成, 系中亲电中心发生加成,氮与芳环连 接,然后脱一分子氢. 然后脱一分子氢.
生物碱生物合成的研究意义
生物碱生物合成基本原理的研 究，不仅揭示了其在植物体中 形成、转化的实质，而且对于 生物碱的结构改造、仿生合成 均有着极其重要的指导意义。
小结：了解生物碱生物合成的基本原 小结： 理
生物碱生物合成的化学原理
环合反应 C-O键、C-C键和C-N键的裂解与形 键、C 键和C 键的裂解与形 成反应 重排 消除 取代基的形成、增减、转化
酚氧化偶联的过程： 酚氧化偶联的过程：
1）酚自由基形成 2）自由基偶联 3）再芳香化 烯醇化烯醇化-再芳香化：偶联位置上有氢 C-C键迁移-再芳香化 键迁移C-C键裂解-再芳香化 键裂解-
酚氧化偶联的过程： 酚氧化偶联的过程：
1）酚自由基形成 2）自由基偶联 3）再芳香化 烯醇化-再芳香化：偶联位置必须有氢 烯醇化-再芳香化：偶联位置必须有氢 C-C键迁移-再芳香化：偶联位置无氢，有 键迁移-再芳香化：偶联位置无氢，有 时须经先重排再芳香化（四氢异喹啉类） C-C键裂解-再芳香化：偶联位置无氢，有 键裂解-再芳香化：偶联位置无氢，有 时须经C 时须经C-C键先裂解再芳香化。
②亚胺盐的次级环合反应：形成 亚胺盐的次级环合反应： 亚胺盐，往往是生物碱生物合 成中次级环合的有利结构单元， 如由吡咯亚胺盐形成托品烷类 生物碱。主要发生在石松碱类 生物碱的合成中。
天然产物化学全套 - 生物碱生物合成的基本原理(1)
第二节 生物碱生物合成的基本原理
c. C-C键裂解-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇） C-C键裂解
O A
MeO
B NH
C MeO
OH
18
HO MeO
H
. .. N
MeO O
19
HO N
MeO
MeO O
20
N Me
CH3
OH
+
O
第二节
生物碱生物MNe合成的H基O 本原理
N Me
21
23
2、 亚胺盐次级环合反应
M eO
偶联
分O H子..间H O
分子内
M eO
13
NMe
邻-对 HO
邻 - 碳偶联
对-对 HO
邻-邻 MeO
NMe
自由基-自由基 自由基-可极化双键
14
M eO
MeO
HO
+ N CH2 邻 - 碳偶联
HO
N
H.
O
H OH
可极化双键
OMe
15
S-斯可任 (S-scoulerine)
OMe
16
第二节 生物碱生物合成的基本原理
7
N H
N C H 3
哈尔满
第二节 生物碱生物合成的基本原理
4、 加成反应
O OH
-H2
N:
亲核氨基 H2 H
OH
醌8 类体系中亲电中心
O OH
N
OH
H
冉特可林9 酮
加成反应形成生物碱结构类型：如，丫啶酮类
氨基和羰基反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮 杂环体系的反应基团。
第二节 生物碱生物合成的基本原理
天然产物分析---生物碱
N
N
吡啶
喹诺里西啶
二、分类 ㈢吡啶衍生物
OMe CN Me Me N N N Me O O NH
猕猴桃碱 actinidine
蓖麻碱 ricinine
金雀花碱 cytisine
二、分类 ㈢吡啶衍生物
O N
O N
N
N O
苦参碱 matrine
氧化苦参碱 oxymatrine
二、分类 ㈣莨菪烷（tropane）衍生物 由吡咯啶和哌啶骈合而成的杂环。 分：颠茄生物碱（belladonna alkaloids） 古柯生物碱（coca alkaloids）
H N CH3 OCO
H
CH2OH C H
HO
N CH3 OCO
CH2OH C H
莨菪碱 阿托品 hyoscyamine atropine
H O N CH3 OCO CH2OH C H
山莨菪碱 anisodamine
H O N CH3 OCO CH2OH
东莨菪碱 scopolamine
樟柳碱 anisodine
• 生物碱作为生物体内一类除蛋白质、肽、氨基酸及维生 素B以外的含氮化合物的总称，是结构复杂具生理活性 的植物碱。W. Weissner把植物中的碱性化合物统称为 类碱(alkali-like )或生物碱(alkaloids)。 • 生物碱是科学家发现最早的、具有生物活性的一类天然 有机化合物。生物碱大多具有生物活性，往往是许多药 用植物，包括许多中草药的有效成分。多数具有碱性且 能和酸结合生成盐；大部分为杂环化合物且氮原子在杂 环内； ㈡ 分布 存在于一百多个科中如：豆科、茄科、防己科、罂 粟科、毛茛科等植物中。
CH3O N Me CH3O NH
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Me
HO
氮杂缩醛
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). Hofmann降解和 von Braun降解
O O H N O O
S-刺罂粟碱
a
O O NMe O MeO O O
b
O O
a, b为Hofmann降解 c为von Braun降解
O
c
O
N Me O O O
H
Me N O
HO H
O
丽春花定
普罗托品
R
1
R2 H
R1
R2 R1
H
R2 +
R2 1) H+ 2) R1
迁移
R1 OH
芳香化
OH
O
a
R
1
O H +
b
R2 1) R1 R1
c
R2 + 1) H+ 2) 芳香化 R
1
d
R2
R2 H
R1
迁移
H
H
OH
H
e
2) H2O OH2 +
f
g
h
这两种重排普遍存在于生物碱尤其是四氢异喹啉 类生物碱的生合成中。
N R CNBr N R
Br CN
R2
R1 N R3
R1 CN Br R2 R3 N CN
Br R2 R3 R2 R3 N CN + R 1 CN N H Br
Me HO
2、 亚胺盐次级环合反应
N Me O NHMe a
O N Me CH 3
N Me O O
△1-吡咯亚胺盐
托品烷类
O NMe O c O O
22
24
二、 C-N键的裂解
O N
N Me
O N O c O O Me
(1). 内酰胺开环（仲胺可以转化为内酰胺） O
R
OMe O O
28
HO N
27
O NHMe
.. H O
Fe
3+
Fe2+
. O
H
.
O
O
O
.
H
A
B
C
H
.
D E
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). 自由基偶联（ C-C键、C-O键和 C-N键） MeO MeO 偶联
. 分子间 H . H
O O MeO NMe
邻 -对 对 -对
HO HO MeO
邻 - 碳偶联
自由基-自由基 自由基-可极化双键
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（一） 一级环合反应 1、 内酰胺的形成 (主要是肽类生物碱的生合成)
R CH CO2H NH2 A R CH CO2 X NH2 B R 2X O C N H R H N O
ATP或CoA
分子内(间)
2、 希夫碱的形成
R N. H A H H C R' O B H H R N C R' + O H+ H H H R N C R' OH
O
HO
N H OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
b. C-C键迁移-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇） 重排（发生C-C键迁移）
O A MeO NMe
HO
A环再 芳香化
MeO
NMe H
MeO OH
MeO OH
17
对-对偶联
保尔定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
以环己二烯酮和环己二烯醇为例说明其重排机理
生物碱生物合成的前体氨基酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨 酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、脯氨酸、组氨酸和 烟酸 。 除此之外，甲戊二羟酸 和醋酸脂等。 生物碱生物合成的基本原理主要包括：
环合反应、C－N键和C－C键的裂解。
一、环合反应
环合反应 一级环合反应：最先形成N-杂环的反应 二级环合反应: 具备N-杂环后的再环合
Chemistry of Natural Medicine
第九章
生 物 碱
（Alkaloids）
天然药化教研室 主讲教师：华会明
本 章 内 容
第一节 概述
F
第二节 第三节 第四节 第五节 第六节
生物碱合成的基本原理 生物碱的结构分类 生物碱的理化性质 生物碱的提取与分离 生物碱的结构鉴定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
..
H2O
H R N C R' C
胺基
羰基
亲核加成反应
希夫碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
O H
O H CO H O H CO NH2 2NH2 2 N
2
伯胺
2
3 希夫碱
+ N
HN N H CO H CO 2 2 Me
HNO Me
O H
H
+ N
+ N
N
N
C
3
4
4
CH3 CH3
5
5
CO2 Me Me CO2 H
H MeO O NMe
10
11
12
(S)-网状番荔枝碱 S-reticuline
MeO O O MeO MeO
. H . H
NMe
HO HO MeO
NMe
邻 - 碳偶联
13
MeO HO
2
紫堇块茎碱 14 （corytuberine)
MeO
+ N CH N 由于位阻的原因邻 -邻偶联的很少 HO 邻 - 碳偶联 H
6
5
仲胺
6
CO2 H
N-甲基吡咯亚胺盐
涉及希夫碱形成的生物碱结构类型：
H3C N
N R
OR
N
N
N R
吡咯类
托品烷类
吡咯里西丁类
哌啶类
喹诺里西丁类
第二节 生物碱生物合成的基本原理
3、曼尼希氨甲基化反应 (Mannich)
CHO + A 醛 HN B 胺 + C C
.
H+ N CH C
+
H2O
负碳离子
.
O
H
OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(3). 再芳香化： 再芳香化 烯醇化 C-C键迁移 C-C键的裂解
a. 烯醇化-再芳香化（偶联位置上要有氢存在）
MeO O O MeO MeO NMe
H
. . H
NMe
HO HO MeO
邻 - 碳偶联
13
MeO HO +N H CH2 MeO
14
.
邻 - 碳偶联
O OH O OH
-H2
N: H2 H OH N H OH
亲核氨基
8 醌类体系中亲电中心
冉特可林酮 9
加成反应形成生物碱结构类型：如，丫啶酮类
氨基和羰基反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮 杂环体系的反应基团。
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（二） 次级环合反应 酚氧化偶联 亚胺盐的次级环合反应 1、 酚氧化偶联 酚自由基形成、自由基偶联 、再芳香化 (1). 酚自由基形成：（由酶催化形成）
白屈菜碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
霍夫曼降解(Hofmann degradation) a. 伯、仲、叔胺与CH3I反应生成季铵盐， b. 在碱性条件下加热 c. 反应条件要求必须有ß -H。
C NMe C C + H2 O + NMe 3
胺
季铵化
C H OH
OMe MeO H CH3 I N MeO OMe MeO MeO
曼尼希碱
D
胺：(一级胺或二级胺) 碳负离子(即亲核试剂)：常为芳香碳 苄基异喹啉 曼尼希反应形成生物碱结构类型： β-卡波林类生物碱
COOH N H NH2 N H NH CH3 COOH CH3O N H N CH3
N
哈尔满
CH3COCOOH 乙酰甲酸
7
第二节 生物碱生物合成的基本原理
4、 加成反应
6
6
O CO H CO2H 2 N H2 NH 2
O HN H N H CO H CONH
2
2
3
3
2
Me
2
2
HN O CO H 2
4
Me
O H N H CO H 2
+ N N HN CH Me 3 Me
O CH3COCH O 2COOH
O N Me CH3
O
43
CH3
5
5
64
+ N CH3 N CH 3 H CH3 Me CO2 H CO2 H
第二节 生物碱生物合成的基本原理
c. C-C键裂解-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇）
O A MeO B NH MeO C MeO OH HO
C-C键裂解
H HO MeO N
. . .N
MeO O
MeO O
18ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
19
20
CH3 + N
N
Me
OH O N Me
第二节 生物碱生物合成的基本原理 21 23
OMe MeO H OH N CH 3 MeO OMe
OMe
N CH 3 OMe
第二节 生物碱生物合成的基本原理
von Braun 三级胺降解 (von Braun ternary amine degradation) 叔胺与溴化氰作用生成溴代烷和二取代胺基氰化物的 反应称von Braun 或三级胺降解。 ß 位可以无氢
14
NMe
HO
氮杂缩醛
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). Hofmann降解和 von Braun降解
O O H N O O
S-刺罂粟碱
a
O O NMe O MeO O O
b
O O
a, b为Hofmann降解 c为von Braun降解
O
c
O
N Me O O O
H
Me N O
HO H
O
丽春花定
普罗托品
R
1
R2 H
R1
R2 R1
H
R2 +
R2 1) H+ 2) R1
迁移
R1 OH
芳香化
OH
O
a
R
1
O H +
b
R2 1) R1 R1
c
R2 + 1) H+ 2) 芳香化 R
1
d
R2
R2 H
R1
迁移
H
H
OH
H
e
2) H2O OH2 +
f
g
h
这两种重排普遍存在于生物碱尤其是四氢异喹啉 类生物碱的生合成中。
N R CNBr N R
Br CN
R2
R1 N R3
R1 CN Br R2 R3 N CN
Br R2 R3 R2 R3 N CN + R 1 CN N H Br
Me HO
2、 亚胺盐次级环合反应
N Me O NHMe a
O N Me CH 3
N Me O O
△1-吡咯亚胺盐
托品烷类
O NMe O c O O
22
24
二、 C-N键的裂解
O N
N Me
O N O c O O Me
(1). 内酰胺开环（仲胺可以转化为内酰胺） O
R
OMe O O
28
HO N
27
O NHMe
.. H O
Fe
3+
Fe2+
. O
H
.
O
O
O
.
H
A
B
C
H
.
D E
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). 自由基偶联（ C-C键、C-O键和 C-N键） MeO MeO 偶联
. 分子间 H . H
O O MeO NMe
邻 -对 对 -对
HO HO MeO
邻 - 碳偶联
自由基-自由基 自由基-可极化双键
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（一） 一级环合反应 1、 内酰胺的形成 (主要是肽类生物碱的生合成)
R CH CO2H NH2 A R CH CO2 X NH2 B R 2X O C N H R H N O
ATP或CoA
分子内(间)
2、 希夫碱的形成
R N. H A H H C R' O B H H R N C R' + O H+ H H H R N C R' OH
O
HO
N H OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
b. C-C键迁移-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇） 重排（发生C-C键迁移）
O A MeO NMe
HO
A环再 芳香化
MeO
NMe H
MeO OH
MeO OH
17
对-对偶联
保尔定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
以环己二烯酮和环己二烯醇为例说明其重排机理
生物碱生物合成的前体氨基酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨 酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、脯氨酸、组氨酸和 烟酸 。 除此之外，甲戊二羟酸 和醋酸脂等。 生物碱生物合成的基本原理主要包括：
环合反应、C－N键和C－C键的裂解。
一、环合反应
环合反应 一级环合反应：最先形成N-杂环的反应 二级环合反应: 具备N-杂环后的再环合
Chemistry of Natural Medicine
第九章
生 物 碱
（Alkaloids）
天然药化教研室 主讲教师：华会明
本 章 内 容
第一节 概述
F
第二节 第三节 第四节 第五节 第六节
生物碱合成的基本原理 生物碱的结构分类 生物碱的理化性质 生物碱的提取与分离 生物碱的结构鉴定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
..
H2O
H R N C R' C
胺基
羰基
亲核加成反应
希夫碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
O H
O H CO H O H CO NH2 2NH2 2 N
2
伯胺
2
3 希夫碱
+ N
HN N H CO H CO 2 2 Me
HNO Me
O H
H
+ N
+ N
N
N
C
3
4
4
CH3 CH3
5
5
CO2 Me Me CO2 H
H MeO O NMe
10
11
12
(S)-网状番荔枝碱 S-reticuline
MeO O O MeO MeO
. H . H
NMe
HO HO MeO
NMe
邻 - 碳偶联
13
MeO HO
2
紫堇块茎碱 14 （corytuberine)
MeO
+ N CH N 由于位阻的原因邻 -邻偶联的很少 HO 邻 - 碳偶联 H
6
5
仲胺
6
CO2 H
N-甲基吡咯亚胺盐
涉及希夫碱形成的生物碱结构类型：
H3C N
N R
OR
N
N
N R
吡咯类
托品烷类
吡咯里西丁类
哌啶类
喹诺里西丁类
第二节 生物碱生物合成的基本原理
3、曼尼希氨甲基化反应 (Mannich)
CHO + A 醛 HN B 胺 + C C
.
H+ N CH C
+
H2O
负碳离子
.
O
H
OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(3). 再芳香化： 再芳香化 烯醇化 C-C键迁移 C-C键的裂解
a. 烯醇化-再芳香化（偶联位置上要有氢存在）
MeO O O MeO MeO NMe
H
. . H
NMe
HO HO MeO
邻 - 碳偶联
13
MeO HO +N H CH2 MeO
14
.
邻 - 碳偶联
O OH O OH
-H2
N: H2 H OH N H OH
亲核氨基
8 醌类体系中亲电中心
冉特可林酮 9
加成反应形成生物碱结构类型：如，丫啶酮类
氨基和羰基反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮 杂环体系的反应基团。
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（二） 次级环合反应 酚氧化偶联 亚胺盐的次级环合反应 1、 酚氧化偶联 酚自由基形成、自由基偶联 、再芳香化 (1). 酚自由基形成：（由酶催化形成）
白屈菜碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
霍夫曼降解(Hofmann degradation) a. 伯、仲、叔胺与CH3I反应生成季铵盐， b. 在碱性条件下加热 c. 反应条件要求必须有ß -H。
C NMe C C + H2 O + NMe 3
胺
季铵化
C H OH
OMe MeO H CH3 I N MeO OMe MeO MeO
曼尼希碱
D
胺：(一级胺或二级胺) 碳负离子(即亲核试剂)：常为芳香碳 苄基异喹啉 曼尼希反应形成生物碱结构类型： β-卡波林类生物碱
COOH N H NH2 N H NH CH3 COOH CH3O N H N CH3
N
哈尔满
CH3COCOOH 乙酰甲酸
7
第二节 生物碱生物合成的基本原理
4、 加成反应
6
6
O CO H CO2H 2 N H2 NH 2
O HN H N H CO H CONH
2
2
3
3
2
Me
2
2
HN O CO H 2
4
Me
O H N H CO H 2
+ N N HN CH Me 3 Me
O CH3COCH O 2COOH
O N Me CH3
O
43
CH3
5
5
64
+ N CH3 N CH 3 H CH3 Me CO2 H CO2 H
第二节 生物碱生物合成的基本原理
c. C-C键裂解-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇）
O A MeO B NH MeO C MeO OH HO
C-C键裂解
H HO MeO N
. . .N
MeO O
MeO O
18ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
19
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CH3 + N
N
Me
OH O N Me
第二节 生物碱生物合成的基本原理 21 23
OMe MeO H OH N CH 3 MeO OMe
OMe
N CH 3 OMe
第二节 生物碱生物合成的基本原理
von Braun 三级胺降解 (von Braun ternary amine degradation) 叔胺与溴化氰作用生成溴代烷和二取代胺基氰化物的 反应称von Braun 或三级胺降解。 ß 位可以无氢
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NMe