天然产物化学全套 - 生物碱生物合成的基本原理(1)

第二节 生物碱生物合成的基本原理
（一） 一级环合反应 1、 内酰胺的形成 (主要是肽类生物碱的生合成)
R CH CO2H NH2 A R CH CO2 X NH2 B R 2X O C N H R H N O
ATP或CoA
分子内(间)
2、 希夫碱的形成
R N. H A H H C R' O B H H R N C R' + O H+ H H H R N C R' OH
14
NMe
分子内
13
邻 -邻
CH2
MeO HO +N H
MeO
.
邻 - 碳偶联
O
HO
N H OH OMe
OMe
15
16
可极化双键
S-斯可任 (S-scoulerine)
第二节 生物碱生物合成的基本原理
MeO HO NMe MeO OH MeO MeO O MeO
H
. .
H O NMe
邻―对 HO 偶联
曼尼希碱
D
胺：(一级胺或二级胺) 碳负离子(即亲核试剂)：常为芳香碳 苄基异喹啉 曼尼希反应形成生物碱结构类型： β-卡波林类生物碱
COOH N H NH2 N H NH CH3 COOH CH3O N H N CH3
N
哈尔满
CH3COCOOH 乙酰甲酸
7
第二节 生物碱生物合成的基本原理
4、 加成反应
.
O
H
OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(3). 再芳香化： 再芳香化 烯醇化 C-C键迁移 C-C键的裂解
a. 烯醇化-再芳香化（偶联位置上要有氢存在）
MeO O O MeO MeO NMe
H
. . H
NMe
HO HO MeO
邻 - 碳偶联
13
MeO HO +N H CH2 MeO
14
.
邻 - 碳偶联
Me HO
2、 亚胺盐次级环合反应
N Me O NHMe a
O N Me CH 3
N Me O O
△1-吡咯亚胺盐
托品烷类
O NMe O c O O
22
24
二、 C-N键的裂解
O N
N Me
O N O c O O Me
(1). 内酰胺开环（仲胺可以转化为内酰胺） O
R
OMe O O
28
HO N
27
O NHMe
6
5
仲胺
6
CO2 H
N-甲基吡咯亚胺盐
涉及希夫碱形成的生物碱结构类型：
H3C N
N R
OR
N
N
N R
吡咯类
托品烷类
吡咯里西丁类
哌啶类
喹诺里西丁类
第二节 生物碱生物合成的基本原理
3、曼尼希氨甲基化反应 (Mannich)
CHO + A 醛 HN B 胺 + C C
.
H+ N CH C
+
H2O
负碳离子
生物碱生物合成的前体氨基酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨 酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、脯氨酸、组氨酸和 烟酸 。 除此之外，甲戊二羟酸 和醋酸脂等。 生物碱生物合成的基本原理主要包括：
环合反应、C－N键和C－C键的裂解。
一、环合反应
环合反应 一级环合反应：最先形成N-杂环的反应 二级环合反应: 具备N-杂环后的再环合
H MeO O NMe
10
11
12
(S)-网状番荔枝碱 S-reticuline
MeO O O MeO MeO
. H . H
NMe
HO HO MeO
NMe
邻 - 碳偶联
13
MeO HO
2
紫堇块茎碱 14 （corytuberine)
MeO
+ N CH N 由于位阻的原因邻 -邻偶联的很少 HO 邻 - 碳偶联 H
O
HO
N H OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
b. C-C键迁移-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇） 重排（发生C-C键迁移）
O A MeO NMe
HO
A环再 芳香化
MeO
NMe H
MeO OH
MeO OH
17
对-对偶联
保尔定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
以环己二烯酮和环己二烯醇为例说明其重排机理
..
H2O
H R N C R' C
胺基
羰基
亲核加成反应
希夫碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
O H
O H CO H O H CO NH2 2NH2 2 N
2
伯胺
2
3 希夫碱
+ N
HN N H CO H CO 2 2 Me
HNO Me
O H
H
+ N
+ N
N
N
C
3
4
4
CH3 CH3
5
5
CO2 Me Me CO2 H
N R CNBr N R
Br CN
R2
R1 N R3
R1 CN Br R2 R3 N CN
Br R2 R3 R2 R3 N CN + R 1 CN N H Br
Me
HO
氮杂缩醛
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). Hofmann降解和 von Braun降解
O O H N O O
S-刺罂粟碱
a
O O NMe O MeO O O
b
O O
a, b为Hofmann降解 c为von Braun降解
O
c
O
N Me O O O
H
Me N O
HO H
O
丽春花定
普罗托品
.. H O
Fe
3+
Fe2+
. O
H
.
O
O
O
.
H
A
B
C
H
.
D E
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). 自由基偶联（ C-C键、C-O键和 C-N键） MeO MeO 偶联
. 分子间 H . H
O O MeO NMe
邻 -对 对 -对
HO HO MeO
邻 - 碳偶联
自由基-自由基 自由基-可极化双键
6
6
O CO H CO2H 2 N H2 NH 2
O HN H N H CO H CONH
2
2
3
3
2
Me
2
2
HN O CO H 2
4
Me
O H N H CO H 2
+ N N HN CH Me 3 Me
O CH3COCH O 2COOH
O N Me CH3
O
43
CH3
5
5
64
+ N CH3 N CH 3 H CH3 Me CO2 H CO2 H
Chemistry of Natural Medicine
第九章
生 物 碱
（Alkaloids）
天然药化教研室 主讲教师：华会明
本 章 内 容
第一节 概述
F
第二节 第三节 第四节 第五节 第六节
生物碱合成的基本原理 生物碱的结构分类 生物碱的理化性质 生物碱的提取与分离 生物碱的结构鉴定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
R
1
R2 H
R1
R2 R1
H
R2 +
R2 1) H+ 2) R1
迁移
R1 OH
芳香化
OH
O
a
R
1
O H +
b
R2 1) R1 R1
c
R2 + 1) H+ 2) 芳香化 R
1
d
R2
R2 H
R1
迁移
H
H
OH
H
e
2) H2O OH2 +
f
g
h
这两种重排普遍存在于生物碱尤其是四氢异喹啉 类生物碱的生合成中。
O OH O OH
-H2
N: H2 H OH N H OH
亲核氨基
8 醌类体系中亲电中心
冉特可林酮 9
加成反应形成生物碱结构类型：如，丫啶酮类
氨基和羰基反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮 杂环体系的反应基团。
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（二） 次级环合反应 酚氧化偶联 亚胺盐的次级环合反应 1、 酚氧化偶联 酚自由基形成、自由基偶联 、再芳香化 (1). 酚自由基形成：（由酶催化形成）
OMe MeO H OH N CH 3 MeO OMe
OMe
N CH 3 OMe
第二节 生物碱生物合成的基本原理
von Braun 三级胺降解 (von Braun ternary amine degradation) 叔胺与溴化氰作用生成溴代烷和二取代胺基氰化物的 反应称von Braun 或三级胺降解。 ß 位可以无氢
第二节 生物碱生物合成的基本原理
c. C-C键裂解-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇）
O A MeO B NH MeO C MeO OH HO
C-C键裂解
H HO MeO N
. . .N
MeO O
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
MeO O
18
19
20
CH3 + N
N
Me
OH O N Me
第二节 生物碱生物合成的基本原理 21 23
白屈菜碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
霍夫曼降解(Hofmann degradation) a. 伯、仲、叔胺与CH3I反应生成季铵盐， b. 在碱性条件下加热 c. 反应条件要求必须有ß -H。
C NMe C C + H2 O + NMe 3
胺
季铵化
C H OH
OMe MeO H CH3 I N MeO OMe MeO MeO