生物碱生物合成的基本原理

a. 烯醇化-再芳香化（偶联位置上要有氢存在）
MeO
O. H. H
O
MeO
NMe HO
邻 - 碳偶联
HO
MeO MeO
HO
13
+N CH2
H.
O
MeO MeO
HO
NMe
14
N H
OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
b. C-C 键迁移-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇） 重排（发生C-C 键迁移）
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（一） 一级环合反应
1、 内酰胺的形成 (主要是肽类生物碱的生合成)
R CH CO2H
R CH CO2 X 2X
H RNO
NH2 ATP 或CoA NH 2
A
B
分子内 (间) O
N H
R
C
2、 希夫碱的形成
.H
RN H
A
胺基
H C R' O
B
羰基
HH R N C R'
Chemistry of Natural Medicine
第九章
生物碱
（Alkaloids ）
天然药化教研室 主讲教师：华会明
本章内容
第一节 概述
F第二节 生物碱合成的基本原理 第三节 生物碱的结构分类 第四节 生物碱的理化性质 第五节 生物碱的提取与分离 第六节 生物碱的结构鉴定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
MeO
O
12
NMe H
MeO
MeO
O. H. H
NMe
邻 - 碳偶联
HO
NMe
O
HO
MeO
13
MeO
紫堇块茎碱
14 （corytuberine)
MeO
MeO
HO由于位阻+N 的CH2原因邻-邻偶HO联的很少N
H.
H
O
OH
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(3). 再芳香化： 再芳香化
烯醇化 C-C 键迁移 C-C 键的裂解
a
b
c为von Braun 降解
O
cO
N Me O
+ O- H+ H
HH
.. R N C R' OH
亲核加成反应
H2O
H
R N C R'
C
希夫碱
第二节 生物碱生物合成的基本原理
++
H
O HNH2COO2HNH2 CO2HN
CNO2H
2伯胺 2
3希夫3碱
HN
CO2H
Me
HNO
Me
HO
H
NN CH3 CH3
55
O
NN
C
Me MeCO2 HCO2
66
O H2
CNOH2H2
CO2H
N
2
3
CH 3COOCH 2COOOH
CNHO2H
O HN COMN2HHe 2
COH2NOH Me
32
4
H ON
3
+
H
N CCHO32H
5
+ HNN N
O NH CH3
+ N CH3
CMH3eMe CO2MHe CO2 HCH3
56
65
仲胺 N-甲基吡咯亚胺盐
O
N
CH3
Me CO2 H
O
Fe3+ Fe2+
O
O
H.
O
.
H
A
B
C
D
O. H
E
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). 自由基偶联（C-C 键、C-O 键和C-N键）
MeO
MeO
偶联
分O 子H ..间H O
分子内
MeO
13
NMe
邻-对 HO
邻 - 碳偶联
对-对 HO
邻-邻 MeO
NMe
自由基-自由基
自由基-可ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化双键
14
MeO
加成反应形成生物碱结构类型：如，丫啶酮类
氨基和羰基反应体是生物碱生合成中最重要的形成氮 杂环体系的反应基团。
第二节 生物碱生物合成的基本原理
（二） 次级环合反应 酚氧化偶联 亚胺盐的次级环合反应
1、 酚氧化偶联 酚自由基形成、自由基偶联 、再芳香化
(1). 酚自由基形成：（由酶催化形成）
.. H
.
MeO
HO
+N CH2 邻 - 碳偶联 HO
N
H.
O
H OH
可极化双键
OMe
15
S-斯可任 (S-scoulerine)
OMe
16
第二节 生物碱生物合成的基本原理
MeO
HO
NMe
MeO OH
10
(S)-网状番荔枝碱 S-reticuline
MeO
O H
. .
MeO O
11
MeO
邻―对
偶联
HO
NMe H
C MeO
OH
18
HO
H
MeO
. .. N
MeO O
19
HO N
MeO
MeO O
20
Me
CH3
OH
+
O
第二节
N
生物碱生物Me合成的H基O 本原理
N Me
21
23
2、 亚胺盐次级环合反应
O
N
CH 3
Me
△1-吡咯亚胺盐
N Me O
托品烷类22
N Me O
NHMe a
O
24
二、 C-N键的裂解
O
O
NMe
O A
MeO
HO
NMe A环再
MeO
芳香化
NMe H
MeO OH
17
对-对偶联
MeO OH
保尔定
第二节 生物碱生物合成的基本原理
以环己二烯酮和环己二烯醇为例说明其重排机理
1
R
R2
H?
R1 R2
R2
R2
H
+
1) ??H + R1
R1 迁移 R1
2) 芳香化
O
OH
OH
OH
a
+b
c
d
1
R
R2
H?
H OH
6
涉及希夫碱形成的生物碱结构类型：
N R
吡咯类
H3C N
OR
N
N
R
托品烷类 吡咯里西丁类 哌啶类
N
喹诺里西丁类
第二节 生物碱生物合成的基本原理
3、曼尼希氨甲基化反应 (Mannich)
CHO + HN +
C.
H+
N CH C
醛A
胺B 负碳C 离子
曼尼希D 碱
+ H2O
胺：(一级胺或二级胺)
碳负离子(即亲核试剂)：常为芳香碳
e
R1
R2
R2
R1
+
1) ??H+
R2
1
R
1) R 1 迁移
H
2) 芳香化
2) ? H2O
H
OH +
2
f
g
h
这两种重排普遍存在于生物碱尤其是四氢异喹啉 类生物碱的生合成中。
第二节 生物碱生物合成的基本原理
c. C-C 键裂解-再芳香化（偶联位置上无氢） 二烯酮（醇） C-C键裂解
O A
MeO
B NH
(1). 内酰胺开环（仲胺可O以转化为内酰c 胺）O O
O R
N
OMe
O
O
28
N Me
HO
氮杂缩醛
HO N Me
O NHMe
O
Me N
O
c
O
O
27
第二节 生物碱生物合成的基本原理
(2). Hofmann 降解和 von Braun 降解
O O
NMe
O
O
MeO
O
丽春花定
O
O
N
S-刺罂粟碱
H O
O
a, b 为Hofmann 降解
生物碱生物合成的前体氨基酸：鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨 酸、酪氨酸、色氨酸、邻氨基苯甲酸、脯氨酸、组氨酸和 烟酸 。 除此之外，甲戊二羟酸 和醋酸脂等。 生物碱生物合成的基本原理主要包括：
环合反应、C－N键和C－C键的裂解。
一、环合反应
环合反应 一级环合反应：最先形成N-杂环的反应 二级环合反应: 具备N-杂环后的再环合
苄基异喹啉
N
曼尼希反应形成生物碱结构类型：
β-卡波林类生物碱
COOH NH2 N H
CH 3COCOOH 乙酰甲酸
N H CH3
NH CH3O
COOH
7
N N H
CH3
哈尔满
第二节 生物碱生物合成的基本原理
4、 加成反应
O
OH
-H 2
N:
亲核氨基 H2 H
OH
醌8 类体系中亲电中心
O
OH
N
OH
H
冉特9 可林酮