第六章 生物碱 6.4 酪氨酸来源

– 加兰他敏
2
6.4.1 苯乙胺类和简单四氢异喹啉 类生物碱
• 儿茶酚胺（苯乙胺类生物碱） • 仙人掌（四氢异喹啉类生物碱） • 箭毒（苄基四氢异喹啉类生物碱）
3
苯乙胺类生物碱生物合成途径
酪胺 四氢生物蝶呤 麦芽碱,存在于大麦中抑制种子发芽
抗坏血酸
麦斯卡林 存在于仙人掌中，具有致幻作用
4
儿茶酚胺
47
（纳络啡）（nalorphine）
• 吗啡水解可去掉吗啡上的N-甲基再经氰溴化物处理后 • 通过使用相应的烷基溴化物可以生成多种N-烷基化衍生 物。 • 纳络啡具有一定的镇痛活性和一定的吗啡拮抗作用，因 此是一个部分激动剂。 • 纳络啡有时用作麻醉拮抗药，但它主要在纯阿片制剂拮 抗剂[如纳络酮]用药前使用。
8
甲基多巴
• 甲基多巴（methyldopa）作为中枢神经药 物，在体内可经脱羧反应和羟基化反应生 成假递质α-甲基去甲肾上腺素与去甲肾上腺 素竞争受体，因此可用于治疗高血压。
9
肾上腺素
• 是当动物遇到紧急情况时由肾上腺分泌的物 质，它可明显促进肌肉中糖原分解、加快呼 吸并促进分解代谢过程来释放能量。 • 肾上腺素可与α-受体和β-受体相互作用，激 动α-受体使皮肤中的血管平滑肌收缩，激动 β-受体则使心肌收缩、肺支气管平滑肌松弛 。因此在心跳骤停或发生急性过敏性症状如 支气管痉挛、严重变态反应（过敏性休克） 时注射肾上腺素非常有效。 • 肾上腺素口服无效。
那碎因
38
可待因（codeine）
• 吗啡的3-O-甲基醚，并且是应用最广的阿片生物碱。 • 由于在阿片中的含量相对较少，大多数可待因是由吗啡 半合成得到。 • 可待因可在肝中发生部分去甲基化生成吗啡，产生吗啡 样镇痛作用，但是几乎不产生欣快感。 • 可待因的镇痛药效是吗啡的十分之一。
39
• 可待因主要经口服给药，它是很多复方镇 痛制剂的组成成分。可待因是比较安全且 无成瘾性的中效镇痛药，但长期服用会导 致便秘。
第六章 生物碱 ALKALOIDS
6.4 酪氨酸来源的生物碱
1
• 6.4.1 苯乙胺类和简单四氢异喹啉类生物碱
– 儿茶酚胺、仙人掌、箭毒
• 6.4.2修饰的苄基四氢异喹啉类生物碱
– 鸦片
• 6.4.3 苯乙基异喹啉类生物碱
– 秋水仙
• 6.4.4 萜类四氢异喹啉类生物碱
– 吐根
• 6.4.5石蒜科生物碱
• 苄基异喹啉类生物碱，结构上与吗啡、可 待因及蒂巴因类生物碱（吗啡烷）不同。
• 罂粟碱几乎没有镇痛或催眠作用，但它有 解痉和扩张血管活性。 • 在化痰制剂中使用，也可治疗胃肠道痉挛 ，但其功效不怎么肯定。
42
阿片全碱（papaveretum）
• 纯的阿片生物碱盐酸盐的混合物。 • 阿片全碱制剂分别含有
四氢异喹啉生物碱的化学合成与 生物合成途径区别
21
• b. 生物合成：用酮酸或醛酸如丙酮酸和乙 醛酸，先生成四氢异喹啉羧酸中间体再脱 羧的过程。
四氢异喹啉生物碱的化学合成与 生物合成途径区别
22
• 实际上在自然界中，两种途径都存在，通过何种途 径主要取决于R基团的复杂状况。因此，底物结构相 对简单时（R=H，Me），酮酸（途径b）与多巴胺 反应，而反应底物复杂时(R=ArCH2，ArCH2CH2等) ，则醛（途径a）与多巴胺反应。 • 因此，缩合反应/曼尼西反应（途径a）或最终的还原 反应（途径b）控制着产物的立体构型。
• 哺乳动物肾上腺和神经组织分泌的神经递质
– 多巴胺 – 去甲肾上腺素 – 肾上腺素
• 肾上腺素受体
– α-受体兴奋会使血管、子宫和肠道肌肉收缩 – β-受体兴奋则通常抑制平滑肌，但兴奋心肌
ห้องสมุดไป่ตู้
5
多巴胺
• 可作用于血管的α1-受体和心脏的β1-受体， 并且它还有其它结构的多巴胺受体。 • 帕金森氏病的病因就是由于神经退变使得多 巴胺含量不足从而导致兴奋性神经递质和抑 制性神经递质之间的平衡失调。 • 服用左旋多巴治疗可以提高患者大脑中的多 巴胺水平。与多巴胺不同，多巴能够透过血 脑屏障，但是需要同时服用多巴脱羧酶抑制 剂如卡比多巴以阻止多巴在血液中迅速脱羧 而失活。
10
卡比多巴
多巴酚丁胺
多培沙明
脱氧肾上腺素
甲氧明
间羟胺
甲基多巴
11
β-肾上腺素受体阻断剂
12
13
14
仙人掌
• 龙舌兰球 • 生物碱总含量为8%-9%，活性最高的生物碱 是麦斯卡林，是简单的苯乙胺衍生物。 • 其他生物碱还包括：
– 无盐掌胺（anhalamine） – 安哈酮定（anhalonidine） – 无盐掌定（anhalonine）
26
苄基四氢异喹啉类生物碱的合成途径
(S)-去甲乌药碱
(S)-乌药碱
罂粟碱
N-去甲基网状番荔枝碱
(S)-N-甲基乌药碱
27
苄基四氢异喹啉类生物碱的合成途径
罂粟碱
N-去甲基网状番荔枝碱
(S)-N-甲基乌药碱
(R)-网状番荔枝碱 1，2-脱氢网状 番荔枝碱阳离子 吗啡烷
(S)-网状番荔枝碱 阿朴吗啡 原小檗碱 苯并啡啶碱
• 丙酮酸与相应的苯乙胺反应生成希弗式碱，再 以类曼尼西反应机理发生环合反应生成异喹啉 环结构
• 氧取代基因共轭效应使芳环上形成了一个亲核 位点，通过脱去质子恢复环结构生成四氢异喹 啉，该反应为Pictet–Spengler反应
20
• a. 化学合成：Pictet–Spengler反应合成四氢 异喹啉一般简单醛如乙醛和甲醛可直接生 成最终产物
17
• 与麦斯卡林密切相关的共存生物碱有：
– 无盐掌胺（anhalamine） – 无盐掌定（anhalonine） – 安哈酮定（anhalonidine）
• 它们都是典型的简单四氢异喹啉衍生物。
18
四氢异喹啉类生物碱的合成途径
四氢异喹啉
丙酮酸
芳香化 乙醛酸
无盐掌胺
安哈酮定
无盐掌定
19
• 在安哈酮定和无盐掌定中引入的两个碳原子和 无盐掌胺中引入的一个碳原子分别来源于丙酮 酸和乙醛酸。 • 在随后的反应中，丙酮酸和乙醛酸脱去羧基。
44
45
双氢可待因
• 可待因的还原产物，也具有相似的镇痛特性，可见双键 并不是其镇痛活性的关键。 • 氢吗啡酮（hydromorphone）中，吗啡的双键被还原， 并且6-位羟基被氧化成酮，其镇痛作用增强的同时也增 加了它的副作用。
46
二乙酰吗啡（diamorphine） 海洛因（heroin）
粉防己碱
29
筒箭毒碱
防己科植物箭毒中的成分，含量4-7%
(S)-N-甲基乌药碱
筒箭毒碱 (R)-N-甲基乌药碱
它是由一分子的（S）-N-甲基乌药碱和一分 子的（R）-N-甲基乌药碱经另外一种偶联方 式生成
30
• 箭毒通过与乙酰胆碱竞争烟碱型胆碱受体，阻断神经 肌接点的神经冲动，引起随意肌麻痹、松弛、软弱无 力，最终因呼吸肌停止收缩而导致死亡。 • 抗胆碱酯酶药物如毒扁豆碱和新斯的明是中度箭毒中 毒的特异性解毒药。
35
36
吗啡（morphine）
• 强效止痛药和麻醉剂，在缓解重度疼痛方面应用 价值极高。
• 吗啡可引起欣快感和灵魂出壳感，还会伴有恶心 、呕吐、便秘，易产生耐受性和成瘾性。 • 因此，吗啡主要用于缓解晚期病人的疼痛。尽管 口服有效，但通常是注射给药，可快速缓解急性 疼痛。
37
• 吗啡在体内代谢成为葡萄糖酸苷易于排泄， 虽然吗啡3-O-葡萄糖苷酸可拮抗吗啡的镇痛 作用，但实际上吗啡6-O-葡萄糖苷酸的镇痛 活性比吗啡更强、持续时间更长，并且副 作用较少。
– 吗啡（85.5%） – 可待因（7.8%） – 罂粟碱（6.7%）
• 主要在手术过程中用于缓解疼痛。
43
类罂粟碱
• 半合成或全合成的类吗啡衍生物 • 麻醉和镇痛活性（类似吗啡），但具有较小的成瘾性 • 镇咳活性（类似可待因），但无镇痛作用。 • 绝大多数的可待因是由吗啡经半合成得到的，即在吗啡 的酸性酚羟基上发生单氧甲基化反应。 • 福尔可定（pholcodine）（图6-52）也是一种安全有效 的镇咳药，它是由吗啡与N-（氯乙基）吗啉发生烃基化 反应生成的。
• 可待因也具有镇咳作用，可以缓解和防止 咳嗽。它可有效地抑制咳嗽中枢，提高感 觉咳嗽刺激的阈值。
40
蒂巴因（thebaine）
• 与吗啡和可待因结构的主要区别在于它含 有一个共轭二烯环结构。
• 蒂巴因几乎没有镇痛活性，但可用作吗啡 拮抗药。 • 它的主要价值是用于半合成其它药物的原 料。
41
罂粟碱（papaverine）
15
苯乙胺类生物碱生物合成途径
酪胺 四氢生物蝶呤 麦芽碱,存在于大麦中抑制种子发芽
抗坏血酸
麦斯卡林 存在于仙人掌中，具有致幻作用
16
• 麦斯卡林（mescaline）在实验性精神病学 中用作致幻剂，并且所需剂量非常大（300500mg）。因麦斯卡林的全合成并不复杂， 易通过全合成来获得。 • 麦斯卡林也分布于其它种类的仙人掌中。
6
• 在心源性休克时注射多巴胺或多巴酚丁胺（ dobutamine）作为心脏兴奋剂非常奏效，它 们可作用于β1-受体； • 多培沙明（dopexamine）作用于心肌的β2-受 体，对治疗慢性心力衰竭有效。
7
去甲肾上腺素
• 是强效的外周血管收缩药，主要作用于α-肾上 腺能受体，用于急性低血压时血压恢复。 • 结构与之相关的生物碱麻黄素（ephedrine） 具有相同的作用 • 去甲肾上腺素合成化合物有去氧肾上腺素（ phenylephrine）、甲氧明（methoxamine）、 间羟胺（metaraminol）等。
(S)-3’-羟基-N-甲基乌药碱
28
• 通过酚的氧化偶联机制（§2.3.9），两个 或多个苄基四氢异喹啉单元可连接在一起
(S)-N-甲基乌药碱
2分子的(S)-N-甲基乌药碱偶联 产生双苄基四氢异喹啉类生物碱 每个芳环上的一个游离酚羟基经单电子氧化生成双自由基， 两个双自由基相互偶联形成醚桥，再经甲基化生成粉防己碱
• 是吗啡的双乙酸酯， • 高成瘾性的镇痛药和催眠药。 • 与吗啡相比，二醋吗啡具有更大的脂溶性，因此更易被 转运和吸收，因为3-位酯基易被脑中的酯酶水解，其活 性形式为6-醋酸酯结构。 • 海洛因最初用作镇咳药，其镇咳作用非常有效，但因为 具有成瘾性，导致患者对药物产生精神依赖。
• 它广泛用于病人的临终关怀，如对晚期癌症患者作为镇 痛药使用，同时又具有镇咳作用。注射海洛因可引起欣 快感，从而导致了滥用，造成了世界性的毒品问题。
• 箭毒可用作肌肉松弛剂，尤其适用于需要放松紧张肌 肉的外科手术中，如腹部外科手术、扁桃体摘除手术 等。 • 箭毒也可暂时放松僵硬的肌肉并能抑制抽搐，对治疗 一些神经性疾病也很有价值，如多发性硬化症、破伤 风和帕金森氏病，但并不能治愈这些疾病。
31
其他双苄基四氢异喹啉类生物碱
(+)-筒箭毒碱 (-)-箭毒碱((-)-(R,R)-比比林]
25
苄基四氢异喹啉类生物碱的合成途径
• 苯乙基单元可以与苯乙胺结合生产苄基 四氢异喹啉骨架，后者再经进一步化学 修饰生成众多植物生物碱
• 大多数苄基四氢异喹啉生物碱及其修饰 后的结构在每个芳环上都含有邻二氧取 代基，这种结构可能来源于两分子的多 巴。 • 尽管有两分子的酪氨酸参与了生物合成， 但在四氢异喹啉环环系中只有苯乙胺部 分是经多巴形成的，其余碳原子由酪氨 酸经4-羟基苯丙酮酸或4-羟基苯乙醛形 成的
(+)-(R,R)-异荔枝碱
32
乙酰胆碱
十烷双铵
琥珀胆碱
阿曲库铵 立体异构体混合物
顺阿曲库铵
双哌雄双酯
维库溴铵
米库溴铵
33
6.4.2 修饰的苄基四氢异喹啉类生 物碱
• 鸦片
34
• 在由基本苄基四氢异喹啉骨架生成其它结构类 型生物碱的过程中，酚氧化偶联至关重要。 • 粉防己碱（图6-46）和筒箭毒碱（图6-47）由两 个苄基四氢异喹啉分子通过醚键偶联生成，但 这种偶联形式可能不如芳环间碳-碳偶联常见。 • 主要的鸦片类生物碱吗啡（morphine）、可待 因（codeine）和蒂巴因（thebaine）（图6-50 ）就是通过由芳环间碳-碳偶联得到的，但随后 一个芳环被还原在一定程度上掩饰了它们的苄 基四氢异喹啉生源途径。 • （R）-网状番荔枝碱[（R）-reticuline]（图6-45 ）被证实是这些吗啡烷生物碱的关键前体。
23
• 两种生物合成途径会在同一化合物的合成 中出现
醛来源于C5异戊二烯单位 酮酸来源于Leu
异戊烯焦磷酸
途径一
途径二
冠影掌碱 分布于乌羽玉属植物
24
• 生物碱猪毛菜酚（salsolinol）分布于紫堇属 植物（罂粟科）中，在人的尿中也可检测 到此成分，它是由多巴胺和乙醛经Pictet– Spengler反应合成的。其中，乙醛一般饮酒 后在体内转化生成。