酪氨酸激酶
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
March 11, 2014
胞外 ATP ADP P P P
胞内
P
March 11, 2014
EGFR——曲妥珠单抗
靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本 品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。 用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临 床研究中。 不良反应：
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
March 11, 2014
吉非替尼(gefitinib）
选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌
(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺 喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。
用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一
个棘手的问题。
March 11, 2014
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。
舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑
制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受体等信号转 导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
突变是GIST 发生的关键因素。
Imatinib是第一个成功治疗GIST有效靶向药物。 舒尼替尼已成为格列卫耐药后的一线药物。 待深入研究问题尚多，期待国内多中心协作试验。
March 11, 2014
谢 谢！
GLI-PM1651/01-11-2007
19
疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果 显示, 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控 制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作 为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。
March 11, 2014
小
结
C-kit原癌基因和血小板起源生长因子受体(PDGFRA)基因
超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们
的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
March 11, 2014
受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）
超过20个不同家 族的受体型 酪氨酸激 酶被作为靶标进行抗 肿瘤药物筛选，包括 表皮生长 因 子受体 (EGFR)、血管内皮细 胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍 生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细 胞生长因子受体 (FGFR)、胰岛素受体 (InsR)等。
伊马替尼面临问题 伊马替尼现状
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶
心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。 有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1
年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿 扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 瘤的典范。
March 11, 2014
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase）
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到 下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞 的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激
酶抑制剂。
机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑 制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细 胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生 生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
来自百度文库
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治
疗血药浓度。
March 11, 2014
KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能
KIT对以下过程具有重要作用1 造血 皮肤色素 生育 肠运动(节律形成细胞) KIT的激活对以下功能非常重要，包括1
增殖
分化
凋亡/存活 粘附/趋化
2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间
质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供 应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见 毒副作用。
March 11, 2014
舒尼替尼作用机制
March 11, 2014
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治
胞外 ATP ADP P P P
胞内
P
March 11, 2014
EGFR——曲妥珠单抗
靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本 品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。 用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临 床研究中。 不良反应：
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
March 11, 2014
吉非替尼(gefitinib）
选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌
(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺 喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。
用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一
个棘手的问题。
March 11, 2014
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。
舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑
制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受体等信号转 导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
突变是GIST 发生的关键因素。
Imatinib是第一个成功治疗GIST有效靶向药物。 舒尼替尼已成为格列卫耐药后的一线药物。 待深入研究问题尚多，期待国内多中心协作试验。
March 11, 2014
谢 谢！
GLI-PM1651/01-11-2007
19
疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果 显示, 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控 制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作 为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。
March 11, 2014
小
结
C-kit原癌基因和血小板起源生长因子受体(PDGFRA)基因
超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们
的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
March 11, 2014
受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）
超过20个不同家 族的受体型 酪氨酸激 酶被作为靶标进行抗 肿瘤药物筛选，包括 表皮生长 因 子受体 (EGFR)、血管内皮细 胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍 生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细 胞生长因子受体 (FGFR)、胰岛素受体 (InsR)等。
伊马替尼面临问题 伊马替尼现状
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶
心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。 有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1
年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿 扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 瘤的典范。
March 11, 2014
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase）
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到 下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞 的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激
酶抑制剂。
机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑 制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细 胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生 生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
来自百度文库
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治
疗血药浓度。
March 11, 2014
KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能
KIT对以下过程具有重要作用1 造血 皮肤色素 生育 肠运动(节律形成细胞) KIT的激活对以下功能非常重要，包括1
增殖
分化
凋亡/存活 粘附/趋化
2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间
质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供 应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见 毒副作用。
March 11, 2014
舒尼替尼作用机制
March 11, 2014
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治