酪氨酸激酶
g蛋白偶联受体及受体酪氨酸激酶调控新机制
g蛋白偶联受体及受体酪氨酸激酶调控新机制1. 引言在生物体内，g蛋白偶联受体（GPCR）和受体酪氨酸激酶（RTK）是细胞信号传导中的重要组成部分。
它们通过与配体结合来启动细胞内的信号传递级联反应，从而调控多种生理、病理过程。
近年来，研究人员不断深入探索GPCR和RTK的调控机制，发现了一些新的机制，本文将对这些新机制进行深入探讨。
2. GPCR与RTK的概述2.1 GPCRGPCR是一类跨膜蛋白受体，广泛存在于细胞膜上。
它们通过与多种信号分子（如激素、神经递质等）结合来激活细胞内的信号传递通路，从而调控细胞的生理功能。
GPCR是目前临床药物靶点的重要类别，约占有药物市场的30%。
2.2 RTKRTK也是一类跨膜蛋白受体，其结构包括细胞外配体结合结构域、单个跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。
RTK的激活依赖于配体的结合和自身的磷酸化。
RTK在细胞生长、分化、凋亡等过程中发挥重要作用，并涉及多种疾病的发生发展。
3. GPCR与RTK的调控机制3.1 GPCR和RTK的共同激活途径近年来的研究发现，GPCR和RTK可以通过共同的信号通路相互激活。
例如，GPCR的激活可导致胞内cAMP的增加，进而激活RTK信号通路。
此外，一些细胞因子同时激活GPCR和RTK，从而产生协同效应。
3.2 GPCR与RTK的相互调控除了共同激活途径外，GPCR和RTK还可以相互调控彼此的表达和活性。
例如，GPCR的激活可导致RTK磷酸化水平的上升，进而加强RTK信号的传递。
而RTK信号的激活也可以改变GPCR的表达水平和分布。
3.3 GPCR和RTK的内部化及下游信号传导GPCR和RTK在被激活后会发生内部化，并进一步引发下游信号传递。
内部化的机制包括受体内吞、磷酸化、脱饰等。
下游信号传递则涉及多种蛋白激酶、酶和蛋白质调节因子等。
4. 新机制的发现与研究进展4.1 GPCR和RTK的格林-白杨素系统最近的研究发现，GPCR和RTK可以通过与细胞内格林-白杨素系统相互作用来调控信号转导。
信号通路5—Tyrosine Kinase
信号通路5—Tyrosine KinaseAPExBIO一、Tyrosine Kinase酪氨酸激酶（tyrosine kinase）是细胞中将磷酸基团从ATP转移到蛋白质的酶。
磷酸基与蛋白质上的酪氨酸连接。
酪氨酸激酶属于蛋白激酶的较大类别亚组，将磷酸基团连接到其它氨基酸（丝氨酸和苏氨酸）。
酪氨酸残基的磷酸化影响蛋白质的很多性质，如酶活性，亚细胞定位和分子之间的相互作用。
酪氨酸激酶在许多信号转导级联中发挥重要作用。
突变可能导致一些酪氨酸激酶具有组成型活性，促进癌症的发生或发展。
酪氨酸激酶可分为三类：①受体酪氨酸激酶，为单次跨膜蛋白，在脊椎动物中已发现50余种；②胞质酪氨酸激酶，如Src家族、Tec家族、ZAP70家族、JAK 家族等；③核内酪氨酸激酶如Abl和Wee。
受体酪氨酸激酶在跨膜信号传导中起作用，胞质酪氨酸激酶在信号转导至细胞核过程中起作用，核中的酪氨酸激酶活性与细胞周期控制和转录因子功能有关。
通路图：二、相关蛋白或基因1. Bcl-AblBcl-Abl是组成型激活的嵌合酪氨酸激酶。
Bcr-Abl酪氨酸激酶失活导致慢性粒细胞白血病(CML)。
Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂用于大多数CML患者的一线治疗。
2. GSK-3Glycogen synthase kinase 3，糖原合成酶激酶3。
GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，主要作用是使糖原合成酶发生磷酸化而失活。
GSK-3基因家族包括GSK-3α和 GSK-3β。
胰岛素引起的Akt激活，上皮生长因子、血小板衍化生长因子等引起的Ras/Raf/ERK/p90Rsk1激活以及p90Rsk、P70S6K均能引起GSK-3α和 GSK-3β磷酸化使其失去活性，参与调节多种疾病的生理过程，包括II型糖尿病，阿尔茨海默病，炎症，癌症和双相情感障碍。
3. SykSpleen tyrosine kinase，脾脏酪氨酸激酶。
Syk是非受体细胞质酪氨酸激酶家族，在各种细胞表面受体（包括CD74，Fc受体和整合素）信号传导中起作用。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
状态影响激酶的活性。
蛋白质相互作用
02
与其他蛋白质的相互作用可以调节蛋白酪氨酸激酶的活性，影
响其磷酸化反应。
小分子抑制剂
03
小分子抑制剂是调节蛋白酪氨酸激酶活性的重要手段之一，通
过与激酶结合，抑制其活性。
03
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计
与发现
小分子抑制剂的设计策略
基于结构的药物设计
利用蛋白质三维结构信息，针对激酶活性位点或调节 位点设计小分子抑制剂。
小分子抑制剂还可以通过影响信号转导通路中其他蛋白质的活性，进一步调节信 号转导通路的输出。
05
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的药理
学特性与临床应用
小分子抑制剂的药代动力学特性
01
吸收
小分子抑制剂通常能快速通过胃肠 道吸收，进入血液循环。
代谢
小分子抑制剂在体内经过代谢，产 生药效。
03
02
分布
小分子抑制剂在体内广泛分布，能 快速到达靶组织。
排泄
小分子抑制剂主要通过肾脏排泄， 部分通过胆汁排泄。
04
小分子抑制剂的抗肿瘤活性与作用机制
抑制肿瘤细胞增殖
小分子抑制剂能抑制肿瘤细胞内的蛋白酪氨酸激酶活性，从而阻 止肿瘤细胞增殖。
诱导肿瘤细胞凋亡
小分子抑制剂能诱导肿瘤细胞凋亡，加速肿瘤细胞的死亡。
抑制肿瘤血管生成
小分子抑制剂能抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供给，从而 抑制肿瘤的生长。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑 制剂
• 引言 • 蛋白酪氨酸激酶的分类与结构 • 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计
与发现 • 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的作用
机制
• 蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的药理 学特性与临床应用
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
路线三 2009 CHEN Yong-jiang et al Chinese Journal of Pharmaceuticals
优点：综合了2007和2004年的方法并将第一步改为碳酸铯和碘化亚铜使产率提 高更适合工业生产。 缺点：最后需先将胺保护，水解得苯甲酸，将苯甲酸制成活性酰胺后和和中间体 1进行交换酰胺化得Boc保护的产物，最后得去保护。
逆合成分析
切割方式 一
+
中间体1 中间体2
目标产物
中间体1的合成
+
方案 一
方案 二
方案 一
Chengyou Z. 中国医药工业杂志 2007, 38(9): 614-616.
切割方式 三
+
路线六 意大利合成制造有限公司 于2012年申请的专利（CN102702178A ）
优点：避免使用了锡烷，减少了废水排放 缺点：第二步反应需在无水无氧条件下进行，条件苛刻，使用了 氯化剂
索拉非尼
开发公司：拜耳与Onyx 公司联合开发，2005年FDA批准上市 作用靶点： Ra f/MEK /ERK信号传导途径、VEGFR 和PDGFR 医疗用途：治疗晚期肾细胞癌的药物 作用机制：约50% ~ 70% 的肾细胞癌患者有VHL抑癌基因等位
嘧啶拮抗物：氟尿嘧啶、阿糖胞苷 嘌呤拮抗物：磺巯嘌呤纳
药
物
在微管蛋白上有一个结合位点的药物：秋水仙碱
抗有丝 分裂
在微管蛋白上有两个结合位点的药物：长春碱 作用在聚合状态微管的药物：紫杉醇
基于肿 瘤信号 传导机 制
蛋白激酶抑制剂
单靶点酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼 多靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、达沙替尼
逆合成切割方式 二
酪氨酸激酶异常活化在恶性血液病发病中的作用(1)(精)
酪氨酸激酶异常活化在恶性血液病发病中的作用(1)】蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）在调节细胞生长、活化和分化的信号转导中起着重的作用。
基因突变（多半由染色体移位）或者激酶的过度表达可使PTK活力异常增高，并介导异常的信号转导途径，在多种恶性血液病的发生发展中起着主的作用。
在慢性骨髓增殖性疾病（CMPD）、急性髓性白血病（AML）和间变性大细胞淋巴瘤的发病中，均存在着PTK的异常活化。
进一步研究PTK相关的恶性血液病的发病机理，可以加快特异性的分子靶向治疗的研究进展。
【关键词】酪氨酸激酶恶性血液病；基因突变Abnormal Activation of Tyrosine Kinases and Its Role in the Pathogenesis of Hematological Malignancies ——ReviewAbstractProtein tyrosine kinases are key participants in signal transduction pathways that regulate cellular growth, activation and differentiation. Aberrant PTK activity resulting from gene mutation (often accompanying chromosome translocation) or overexpression of these enzymes plays an etiologic role in several clonal hematopoietic malignancies. Other than the causative effect of PTK product of the bcr/abl fusion gene on chronic myelogenous leukemia (CML), more evidence suggests that mutated tyrosine kinases are pivotal in the pathogenesis of most of other chronic myeloproliferative disorders, such as chronic myelomonocytic leukemia (CMML) and hypereosinophilic syndrome (HES). And the exciting results in several dependent groups in 2005 showed that a single nucleotide JAK2 somatic mutation(JAK2V617F mutation) was found to be involved in the pathogenesis of polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET) and chronic idiopathic myelofibrosis (CIMF). In the leukogenesis of acute myeloid leukemias (AML), the losing of the control of the proliferation of hematopoietic progenitor cells was principally the results of the aberrant PTK activity, such as FLT3 and C kit overexpression. It works together with the loss of function mutation genes in promoting progenitor cell differentiation to confer AML's phenotypes. These upregulated PTK molecules represent attractive disease specifictargets, to which a new class of therapeutic agents are being developed. This review focuses on abnormal tyrosine kinases that have been involved in the pathogenesis of hematopoietic malignancies.Key wordsprotein tyrosine kinase; hematopoietic malignancy; gene mutation蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）活力增高，介导的异常的信号转导途径在多种恶性血液病的发生发展中起着主的作用［1］。
蛋白酪氨酸激酶综述
蛋白酪氨酸激酶综述目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被子识别。
所有受体酷氨酸激酶都属于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓朴结构：糖基化的胞外配体结合区，疏水的单次跨膜区，以及胞内的酪氨酸激酶催化结构域及调控序列。
不同受体酪氨酸激酶结合，将导致受体发生三聚化，并进一步使受体胞内区特异的受体酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路。
许多肿瘤的发生、发展都与酪氨酸激酶的异常表达有着极其密切的联系，下面将对几类与肿瘤的发生发展最为密切的受体酪氨酸激酶的研究迸展做一简介。
一、表皮生长因子受体（Epidermal grovth factor receptor, EGFR）家族EGFRPE包括EGFR、ErbB2、ErbB4等4个成员，其家族受体酪氨酸激酶（RTK）以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增殖及分化中起着至关重要的作用。
人的egfr基因定位于第7号染色体的短臂（7p12.3-p12.1），它编码的产物EGFR由1210个氨基酸组成，蛋白分子量约为170kDa，其中，712-979位属于酪氨酸激酶区。
EGFR的专一配体有EGF、TGF、amphiregulin,与其他EGFR家庭成员共有的配体有（cellulin(BTC)、heparin-bindingEGF(HB-EGF)、Epiregulin(EPR) ）等。
EGFR在许多上皮业源的肿瘤细胞中表达，如非小细胞性肺癌，乳腺癌、头颈癌，膀胱癌，胃癌，前列腺癌，卵巢癌、胶质细胞瘤等。
另外，在一些肿瘤如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、乳腺癌、儿童胶质瘤、成神经管细胞瘤及卵巢癌等中还可检测到EGFR缺失。
最为常见的EGFR缺失突变型是EGFRⅧ，EGFR Ⅷ失去了配体结合区，但是可自身活化酪氨酸激酶，刺激下游信号通路的激活，而不依赖于与其配全结合。
egfr分子量
egfr分子量EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于酪氨酸激酶受体家族。
它在细胞增殖、分化和转化过程中扮演着重要的角色。
EGFR分子量大约为170kDa。
EGFR分子量的精确值是170kDa，这意味着EGFR蛋白的分子质量约为170千道尔顿（kDa）。
分子质量可以由蛋白质的氨基酸序列和它们的相对分子质量来确定。
EGFR是由一条长约1186个氨基酸的多肽链组成。
在这个多肽链中，有一个信号序列、一个外显子、一个跨膜序列和一个细胞内蛋白质酪氨酸激酶结构域。
EGFR的结构与其分子量密切相关。
根据分子生物学研究的结果，EGFR的结构主要由一个胞外结构域、一个跨膜结构域和一个细胞内结构域组成。
胞外结构域是EGFR与其配体（如表皮生长因子（EGF））结合的部分，它包含多个结构域，如结构域I、结构域II、结构域III 和结构域IV。
跨膜结构域通过细胞膜将胞外结构域与细胞内结构域连接起来。
细胞内结构域包含了一个酪氨酸激酶活性结构域和一些其他结构域，如自催化结构域、底物结合结构域和终止位结构域。
EGFR的活性主要由其酪氨酸激酶活性决定。
该酪氨酸激酶结构域含有一个ATP结合位点和一个底物结合位点，它能够将ATP转化为ADP，将底物上的酪氨酸磷酸化。
这个酪氨酸激酶活性是EGFR信号传导的核心，它能够介导多种信号通路的激活和调控，从而参与细胞增殖、分化和转化等生理过程。
EGFR的分子量对其功能起到至关重要的作用。
EGFR在正常细胞中可以调节细胞生长和分化，但当EGFR受到突变或过度激活时，它可能导致细胞异常增殖和转化为癌细胞。
许多癌症类型，如肺癌、乳腺癌和结直肠癌，都与EGFR的异常表达和活化有关。
因此，EGFR成为了抗癌治疗的目标。
通过了解EGFR的分子量和结构，研究人员可以深入研究EGFR的功能和调控机制，为开发新的抗癌治疗方法提供理论依据。
目前已经开发出多种针对EGFR的抗癌药物，如吉西他滨（Gefitinib）、埃洛替尼（Erlotinib）和阿法替尼（Afatinib）等，它们通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转化。
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能
概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成、特点及其主要功能1. 引言1.1 概述受体酪氨酸激酶介导的信号通路是细胞内重要的信号传递机制，它参与调控多种生物过程，如细胞增殖、分化、命运决定和免疫应答等。
该信号通路在维持细胞正常功能以及疾病的发生和发展中起着关键作用。
1.2 文章结构本文将从以下几个方面对受体酪氨酸激酶介导的信号通路进行阐述：受体酪氨酸激酶的组成、特点及其调节机制；信号通路的特点，包括蛋白质相互作用网络、多样性和复杂性；以及该信号通路中一些重要分子的功能和调控机制。
此外，我们还将重点讨论该信号通路在细胞增殖与生长调控、细胞分化和命运决定以及免疫应答调节等方面的主要功能。
1.3 目的本文旨在全面了解受体酪氨酸激酶介导的信号通路在生物体内扮演的角色，以及其对细胞功能和疾病发生发展的影响。
通过深入了解和探讨该信号通路的组成、特点及其主要功能，我们可以加深对细胞信号传递机制的认识，并为相关疾病的治疗和预防提供理论依据。
请注意，本文中的“受体酪氨酸激酶”是指一类特定的酶分子，其底下涵盖了多种具体类型的受体酪氨酸激酶。
2. 受体酪氨酸激酶介导的信号通路的组成:受体酪氨酸激酶是一种重要的信号传导分子，在细胞内起到了关键的调节作用。
它通过与特定的配体结合，激活其自身内在的激酶活性，并进而启动一系列下游信号通路。
这些信号通路可以干预各种细胞过程，并参与调控细胞增殖、生长、分化以及免疫应答等功能。
受体酪氨酸激酶主要由以下几个组成部分构成：2.1 受体酪氨酸激酶的定义和分类：受体酪氨酸激酶是一类膜上受体分子，能够感知和传递外界信息。
根据其结构和功能特点，受体酪氨酸激酶可被分为单个蛋白链型（RTKs）和多个蛋白链复合物型（RTKc）。
RTKs主要包括表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。
RTKc则由多个蛋白链聚集而成，其中一条链包含激酶结构域，如胞浆性酪氨酸激酶之类的。
2.2 受体酪氨酸激酶的结构特点：受体酪氨酸激酶通常由外部区、跨膜区和胞浆性区组成。
蛋白激酶分类
蛋白激酶分类
蛋白激酶可以分类为以下几类：
1.酪氨酸激酶（TK）：这种类型的蛋白激酶通过磷酸化酪氨酸残基来调节细胞活动。
一些细胞表面受体和高分子物质都可以作为酪氨酸激酶的底物。
2.丝氨酸/苏氨酸激酶（MAPK）：这种类型的蛋白激酶将磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基来调节生物过程，包括细胞增殖、凋亡、分化和细胞周期等。
3.蛋白激酶C（PKC）：这种类型的蛋白激酶可以磷酸化多种底物，包括酶、蛋白质和细胞结构组件。
PKC被认为是重要的信号转导途径调节器。
4. 磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）：这种类型的蛋白激酶可以将磷酸添加到磷脂酰肌醇分子上，导致增强细胞内信号转导过程，如蛋白激酶
B/Akt途径。
5.丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶（PPP）：这种类型的酶能够将蛋白质中的磷酸基团去除，反向调节细胞信号传递。
可能的应用领域包括糖尿病、心血管疾病和阿尔茨海默病等。
6.细胞外信号调节激酶（ERK）：这种类型的蛋白激酶参与细胞内和细胞外信号转导过程，包括生长因子和激素的作用。
ERK调节细胞增殖、分化和凋亡等生物学过程。
总的来说，蛋白激酶在细胞信号转导和调节细胞活动中发挥着重要的作用。
不同类型的蛋白激酶对特定的细胞生物学过程具有不同的影响。
RTK
细胞生物学：受体酪氨酸激酶/Ras途径2007-8-12 14:27【大中小】【我要纠错】受体酪氨酸激酶，简称RTKs（receptor tyrosine kinase）是最大的一类酶联受体；Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。
■受体的结构特点及类型● 结构特点所有的RTKs都是由三个部分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性的细胞内结构域（图5-47）。
● 已发现50多种不同的RTKs，主要的几种类型包括：表皮生长因子受体、血小板生长因子受体、胰岛素和胰岛素样生长因子-1 受体等。
图5-47 几种主要的酪氨酸激酶受体■受体酪氨酸激酶的激活受体酪氨酸激酶的激活是一个相当复杂的过程，大多数受体都要先由两个单体形成一个二聚体，并在细胞内结构域的尾部磷酸化，然后在二聚体的细胞内结构域装配成一个信号转导复合物（图5-48）。
图5-48 受体酪氨酸激酶的激活及细胞内信号转导复合物的形成受体酪氨酸激酶是如何被激活的？■胰岛素受体信号转导途径● 受体结构胰岛素受体（insulin receptor）是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。
● 激活当胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型后，酪氨酸蛋白激酶才被激活，激活后可催化两个反应∶①使四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基磷酸化，这种过程称为自我磷酸化（autophosphorylation）；②使胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）上具有重要作用的十几个酪氨酸残基磷酸化（图5-49），磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。
图5-49 胰岛素受体与配体结合反应胰岛素受体是由两个α亚基和两个β亚基组成的四聚体，胰岛素与α亚基结合引起β亚基构型改变，激活了β亚基的酪氨酸激酶。
酪氨酸激酶抑制剂TKI
全球及中国市场需 求的趋势分析
酪氨酸激酶抑制剂 TKI的未来发展潜 力
酪氨酸激酶抑制剂TKI的市场竞争格局
当前市场上的主 要竞争者
各竞争者的市场 份额和销售量
酪氨酸激酶抑制 剂TKI的专利情况
酪氨酸激酶抑制 剂TKI的研发动态 和未来趋势
酪氨酸激酶抑制剂TKI的市场发展趋势
酪氨酸激酶抑制剂TKI市场规模持续增长 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场占比不断提升 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场前景广阔 酪氨酸激酶抑制剂TKI市场发展潜力巨大
逆转肿瘤耐药性：有些肿瘤细胞会产生耐药性，使化疗药物失去作用。酪氨酸激酶抑制剂 TKI可以逆转肿瘤细胞的耐药性，使化疗药物重新发挥抗肿瘤作用。
酪氨酸激酶抑制剂TKI在其他疾病治疗中的应用
肿瘤治疗：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散，用于治 疗多种类型的肿瘤。
自身免疫性疾病：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以调节免疫系统的功能，用于治 疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等。
病毒感染：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制病毒的复制和传播，用于治疗某 些病毒感染性疾病，如丙型肝炎、艾滋病等。
心血管疾病：酪氨酸激酶抑制剂TKI可以抑制心血管疾病的发病风险和进展， 用于治疗高血压、冠心病等疾病。
酪氨酸激酶抑制剂TKI的研究进展
针对肺癌的治疗： 酪氨酸激酶抑制 剂TKI已成为非 小细胞肺癌的重 要治疗手段之一。
依赖性：患者可 能需要长期使用， 停药后可能出现 病情恶化或反弹
酪氨酸激酶抑制剂TKI的副作用
皮疹：皮肤出 现红色皮疹， 伴有瘙痒和疼
痛
肝功能异常： 可能导致肝脏 功能受损，出 现肝功能指标
升高
胃肠道反应： 可能出现恶心、 呕吐、腹泻和 食欲不振等不
酪氨酸激酶家族的激活机制及调控因子分析
酪氨酸激酶家族的激活机制及调控因子分析酪氨酸激酶家族（Tyrosine kinase family）是一类广泛存在于多种生物体中的蛋白质激酶。
其特点是可以将ATP的γ-磷酸酯与酪氨酸残基的羟基形成磷酸酯键，从而引发复杂的信号转导反应。
激酶家族在细胞增殖、分化、运动、凋亡等过程中起着重要的作用，与多种疾病的发生发展密切相关。
因此，研究酪氨酸激酶家族的激活机制及调节因子，对深入了解细胞信号转导途径、发掘新型药物靶点有着重要意义。
一、激酶活性的调控机制酪氨酸激酶家族激酶活性受到多种因素的调控，主要包括底物结合、自磷酸化、异源性激酶调节、蛋白激酶磷酸化等。
1、底物结合底物结合是酪氨酸激酶家族结构上的独特性质，很多激酶需要底物的结合才能正常发挥其催化作用。
典型的例子是EGFR（表皮生长因子受体）。
EGFR的活性位点由底物C端肽段和激酶的N端肽段共同组成，当EGF与EGFR结合时，使得激酶N端肽段与底物C端肽段相互作用，从而激活EGFR的催化活性，引发下游多种信号转导反应。
2、自磷酸化自磷酸化是酪氨酸激酶家族另一个特殊的调控机制。
多说明氨酸激酶家族的自磷酸化是其激活的必要条件之一，也可以反映其催化活性的强度。
自磷酸化通常是异源性激酶介导的。
以Src激酶为例，当Src与一些具有招募活性的受体结合时，会激活另一种激酶Lyn，在激酶的自磷酸化位点上将Src磷酸化，从而引发Src的活化。
3、异源性激酶调节异源性激酶调节是酪氨酸激酶家族调节最为广泛的方式，目前已知的激酶调节因子大部分都属于其中。
异源性激酶包括蛋白酪氨酸激酶、丝裂原活化激酶等，它们与酪氨酸激酶家族的激酶结构相似、或与激酶发生交集，通过多种方式调控激酶的催化活性和下游信号传导。
比如，Lyn激酶可以磷酸化Bcr-Abl蛋白，降低其替代激酶抵抗Imatinib的能力，抑制淋巴瘤、慢性粒细胞白血病的发展。
4、蛋白激酶磷酸化蛋白激酶磷酸化是调控酪氨酸激酶家族的另一个重要机制。
蛋白酪氨酸激酶(1)
蛋白酪氨酸激酶（1）第二节蛋白酪氨酸激酶蛋白酷氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）是一类催化AT P上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
迄今发现的蛋白酪氨酸激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产。
根据PTK是否存在于细胞膜受体可将其分成非受体型和膜受体型。
1.非受体型以src基因产物为代表，此外还有Yes、Fyn、Lck、F gr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。
徐后两者外，其余非受体型蛋白酪氨酸激酶src家族分子理约为60kDa的蛋白质，它们之间除了N末端80个氨基酸组成不同外，其作部分都非常相似。
2.受体型根据它们的结构不同，受体型酪氨酸激酶可以分为9种类型，其中较常见的有4种类型（图8-5）。
（1）表皮生长因子受体（EGFR）家族：EGF-R家族成员包括EGF-R （分子量为170kDa，广泛表达于多种组织细胞中）、erbB2/neu 及erb B-3基因表达产物。
其家族成员的特点是在胞膜外有两个富含半胱氨酸的区域，胞浆内含有一个有酪氨酸激酶活化性的区域。
（2）胰岛素受体家族：其家族成员包括胰岛素受体（insulin re ceptor,IR）、胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth fact or-1receptor,IGF-1R）以及胰岛素相关受体（insulin related rece ptor,IRR）。
胰岛素受体家族成员是由二个α亚单位和二个β亚单位通过链间二硫键形成的异源四聚体。
其中α亚单位为配体结合部位；β亚单位的胞浆内部分含有酪氨酸激酶活性区域。
（3）PDGF/MCSF/SCF受体家族：其家族成员包括血小板衍生的生长因子α受体（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）以及干细胞生长因子受体（SCFR）。
酪氨酸激酶体系顺口溜
酪氨酸激酶体系顺口溜酪氨酸激酶体系：胰岛素，生长激素，促红细胞生成素记忆：为了生计老暗算别人一刀，简直是个畜生血沉ESR加快：纤维蛋白质，球蛋白，胆固醇记忆：单纯（胆固醇）少女求（球蛋白）签（纤维蛋白）问红尘（红细胞血沉）单核细胞：3-8%,中性粒50-70%,淋巴20-40%记忆：单身三八，中年无（5）妻（7），聆听儿诗红细胞生成素调节：BPA(爆式促进激活物)，促红细胞生成素，性激素，生长激素，甲状腺素记忆：一个畜生（促红细胞生成素）居然对生（生长激素）怀六甲（甲状腺素）的女人实施性（性激素）暴力，性激素：雄激素是正性，雌激素负性铅中毒：动力性肠梗阻，卟啉症记忆：铅可抑制ALA脱水酶和亚铁鳌合酶的活性蛋白质大部分是由肝脏合成的，除了Y-球蛋白是由浆细胞合成的记忆：将（浆）在外（Y）,君令有所不受失读症：角回受损-->独角戏（歌名）感觉性失语症：颞上回受损-->驱赶余孽运动性失语症：Broca区-->洞与B联系起来，或Bro像brother,brother爱运动啊快痛-->传入纤维是A*纤维，慢痛C纤维，记忆：形状像豆芽，豆芽长的快，C纤维-->chronic是慢的意思凝血因子：IV->钙离子，V->易变因子记忆：武艺盖世凝血辅因子：IV，V，III，VIII记忆：我师傅三八被消耗的因子：II，V，VII，VIII记忆：浩霸占我妻儿内源性凝血：启动因子12,慢，单独凝血因子12,11,9,8,4，外源性凝血：启动因子3,快，单独凝血因子，3,4,7记忆：123,3+4=7生理性抗凝血酶III：丝氨酸酶抑制物-->9-12因子记忆：3+9=12VitA的活性形式：视黄醇，视黄醛，视黄酸记忆：看（视）黄色的电影是看A片几乎所有的血浆蛋白均为糖蛋白，除了清蛋白，清蛋白与胆红素结合记忆：因为清蛋白清高，不愿与糖为伍，清蛋白-->清扫有毒物质-->与胆红素结合-->肝脏-->胆红素与Y,Z蛋白结合对凝血酶敏感的凝血因子：I,V,VIII,XIII蛋白质C系统：蛋白质C(PC),凝血酶调节蛋白，蛋白质S,蛋白C 抑制物蛋白质C (PC):灭活Va,VIIIa，抑制Fx及凝血酶原激活记忆：我爸（5,8）嫖娼（P,C）蛋白C抑制物与PC形成APC肝脏是储存维生素A,E,B12,K的主要场所记忆：干(肝)脆罢课（BAKE）氨基酸的记忆：中性氨基酸：中性氨基酸：谷氨酰胺，天冬酰胺，酪氨酸，丝氨酸，色氨酸，苏氨酸，胱氨酸，蛋氨酸记忆：(中)国(股东老实)好(色输)成穷(光蛋)酸性氨基酸：谷氨酸，天冬氨酸（两者都含有两个羧基）记忆：三伏天，穷酸的股东. 记古天乐喜欢说话。
受体激酶结构域
受体激酶结构域受体激酶结构域是一种广泛存在于生物体内的蛋白质结构域，它在细胞信号传导中扮演着重要的角色。
受体激酶结构域可以被分为多种类型，包括酪氨酸激酶结构域、丝氨酸/苏氨酸激酶结构域、酪氨酸/丝氨酸激酶结构域等。
这些结构域在不同的信号通路中发挥着不同的作用，对于细胞的正常生理功能具有重要的影响。
酪氨酸激酶结构域是一种常见的受体激酶结构域，它存在于多种受体蛋白中，包括生长因子受体、免疫球蛋白受体等。
酪氨酸激酶结构域的主要功能是在细胞外受体激活后，通过自身酪氨酸激酶活性的激活，进而激活下游信号通路，从而影响细胞的生长、分化、凋亡等生理过程。
丝氨酸/苏氨酸激酶结构域是另一种常见的受体激酶结构域，它存在于多种受体蛋白中，包括TGF-β受体、BMP受体等。
丝氨酸/苏氨酸激酶结构域的主要功能是在细胞外受体激活后，通过自身丝氨酸/苏氨酸激酶活性的激活，进而激活下游信号通路，从而影响细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程。
酪氨酸/丝氨酸激酶结构域是一种同时具有酪氨酸激酶和丝氨酸激酶活性的受体激酶结构域，它存在于多种受体蛋白中，包括EGFR、HER2等。
酪氨酸/丝氨酸激酶结构域的主要功能是在细胞外受体激活后，通过自身酪氨酸和丝氨酸激酶活性的激活，进而激活下游信号通路，从而影响细胞的增殖、分化、凋亡等生理过程。
除了上述几种受体激酶结构域外，还存在着其他类型的受体激酶结构域，如酰化酶结构域、酪氨酸激酶相关结构域等。
这些结构域在细胞信号传导中发挥着不同的作用，对于维持细胞的正常生理功能具有重要的作用。
总之，受体激酶结构域是一种广泛存在于生物体内的蛋白质结构域，它在细胞信号传导中扮演着重要的角色。
不同类型的受体激酶结构域在不同的信号通路中发挥着不同的作用，对于细胞的正常生理功能具有重要的影响。
因此，对于受体激酶结构域的研究具有重要的意义，可以为疾病的治疗和药物的研发提供重要的理论基础。
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KIT 功能获得性突变导致GIST的发生，黑素细胞功能失调和皮肤肥大细胞增生
March 11, 2014
伊马替尼抑制KIT信号通路
KIT激酶的ATP结合
口袋被伊马替尼占据 底物磷酸化被阻断和 信号通路被抑制 伴随着信号抑制，增殖 和存活被阻断
激酶区
P ATP PPP
伊马替尼
表达
March 11, 2014
肿瘤与酪氨酸激酶
March 11, 2014
概述
肿瘤是一种常见且多发病，而恶性肿瘤目前正极 大的危胁着人类的健康，当今生命科学中抗肿瘤研究 成为极富挑战性且意义重大的领域。 研发的焦点正在从传统细胞毒性药物转移到针对 肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物。 传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生 耐药性等特点，而靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细 胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性、 特异性强的治疗效果。
酪氨酸激酶受体
EGFR（ErbB1） HER-2/neu(ErbB2)
恶性肿瘤或骨髓增生紊乱
非小细胞肺癌，头颈部肿瘤， 结肠癌，胰腺癌 乳腺癌，卵巢癌，头颈部肿瘤
PDGFR
FGFR3 c-KIT FLT-3 RET c-MET
高嗜酸性粒细胞综合征，肥大 细胞症，胃肠道间质瘤
膀胱癌，多发性骨髓瘤 胃肠道间质瘤，系统性肥大细 胞增生 急性髓系白血病 2 型多发性内分泌腺瘤，家族 性髓样甲状腺瘤 肝细胞肿瘤，黑色素瘤，胶质 母细胞瘤，上皮性恶性肿瘤
癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤。
本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良
反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。
March 11, 2014
伊马替尼(Imatinib)
结构：是一种2-苯胺嘧啶衍生物，是首个小分子酪氨酸激
酶抑制剂。
机理：1)抑制Bcr-Abl治疗慢性髓细胞白血病(CML)； 2)抑 制KIT治疗胃肠道间质瘤(GIST)，使KIT激酶失活，抑制细 胞生长，导致细胞凋亡或/和细胞死亡； 3)抑制血小板衍生 生长因子受体(PDGFRA)，GIST有PDGFRA突变者有效。
March 11, 2014
胞外 ATP ADP P P P
胞内
P
March 11, 2014
EGFR——曲妥珠单抗
靶向原癌基因人表皮生长因子受体-2（Her-2）的重组人源 化单克隆抗体，由Genentech公司开发。 1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本 品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。 用于胃肠癌、NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临 床研究中。 不良反应：
患者对伊马替尼耐药比例也不断提高, 成为临床治疗G IST 一
个棘手的问题。
March 11, 2014
舒尼替尼
舒尼替尼（ Sunitinib ）的问世一定程度解决了这一难题。
舒尼替尼是一种新型多受体酪氨酸激酶抑制剂, 可以通过抑
制KIT、PDGFR、VEGFR、集落刺激因子1受体等信号转 导途径达到抗肿瘤和抗血管生成的效应。
突变是GIST 发生的关键因素。
Imatinib是第一个成功治疗GIST有效靶向药物。 舒尼替尼已成为格列卫耐药后的一线药物。 待深入研究问题尚多，期待国内多中心协作试验。Biblioteka March 11, 2014
谢 谢！
GLI-PM1651/01-11-2007
19
疗和伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST 患者疗效, 结果 显示, 接受舒尼替尼治疗的GIST患者的肿瘤缓解、肿瘤控 制率和中位疾病进展时间均优于对照组, 显示舒尼替尼可作 为对伊马替尼耐药的GIST 患者的二线治疗用药。
March 11, 2014
小
结
C-kit原癌基因和血小板起源生长因子受体(PDGFRA)基因
生物利用度：与治疗CML同，胃肠道已切除者仍可达治
疗血药浓度。
March 11, 2014
KIT 受体酪氨酸激酶的正常生理功能
KIT对以下过程具有重要作用1 造血 皮肤色素 生育 肠运动(节律形成细胞) KIT的激活对以下功能非常重要，包括1
增殖
分化
凋亡/存活 粘附/趋化
March 11, 2014
March 11, 2014
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase）
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，可 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到 下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞 的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
2006年2月FDA批准本品用于治疗进展期RCC和胃肠道间
质肿瘤(GIST ）本品可切断肿瘤细胞生长的血液和营养供 应，同时还可直接杀伤肿瘤细胞，且未见一般化疗的常见 毒副作用。
March 11, 2014
舒尼替尼作用机制
March 11, 2014
舒尼替尼的临床研究
在随机对照双盲研究NCT00075218中评价了舒尼替尼治
伊马替尼面临问题 伊马替尼现状
尽管GIST患者对伊马替尼有较高的反应率及良好耐受性， 但仍 可能的毒副反应为: 水肿、白细胞减少、乏力、腹痛、恶
心、呕吐、肌肉痉挛、皮疹、肝肾功能损害、出血等。 有20%的患者对伊马替尼原发耐药。而继发耐药出现于用药1
年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶发生了再次突变、基因 伊马替尼治疗GIST的成功已经成为分子靶向药物治疗肿 扩增或靶点酪氨酸激酶表达缺失等原因。 瘤的典范。
超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们
的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
March 11, 2014
受体型酪氨酸激酶（tyrosine kinase）
超过20个不同家 族的受体型 酪氨酸激 酶被作为靶标进行抗 肿瘤药物筛选，包括 表皮生长 因 子受体 (EGFR)、血管内皮细 胞生长因子受体 (VEGFR)、血小板衍 生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细 胞生长因子受体 (FGFR)、胰岛素受体 (InsR)等。
March 11, 2014
吉非替尼(gefitinib）
选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。 2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌
(NSCLC ）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺 喹哪唑啉化合物， 为小分子靶向抗肿瘤药物。
用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱