不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展_郭建军
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ATP 结合的靶标蛋白突变体 。 而不可逆性 TKI 通常以可逆性 TKI 的骨架结构为原型， 在合适的位置连接上一个亲电的功能团， 如 α， β不饱和醛 / 酮结构， 这个亲电的功能团可以与 ATP 结合域附近的半胱 氨酸残 基 （ 富 电 子 的 亲 核 结 构 ） 发 生 亲 电 反 应 形 成 共 价 键
不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
郭建军， 朱 晶， 赵永跃， 权腾飞， 苗震宇， 卜海之
( 苏州圣苏新药开发有限公司 ， 江苏 苏州 215104 ) doi：10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2015． 06． 003 文献标志码：A 文章编号： 1001 － 1978 （ 2015 ） 06 － 0749 － 06 05 ；R345． 57 ；R979． 1 ；R977． 3 中国图书分类号：R摘要： 酪氨酸激酶的过度表达和过度激活在许多肿瘤的发生 和发展中具有重要意义， 因此， 多种酪氨酸激酶成为抗肿瘤 药物的靶点。目前已经上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂多 属于可逆性抑制剂， 这些药物具有选择性差 、 药效不够强烈 和持久以及易引发耐药性等缺点 。近些年， 不可逆性酪氨酸 激酶抑制剂的研究正方兴未艾 。 这一类药物分子以不可逆 的共价键与酪氨酸激酶上 ATP 结合域进行结合， 从而使该 靶点永久性失活。由于其独特的作用机制， 不可逆性酪氨酸 激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的几 已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入 个缺点。目前， 市场或临床研究阶段。 该篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶 抑制剂的结构、 药理和药化特征及其研究进展等进行总结和 阐述。 关键词： 酪氨酸激酶；抑制剂；抗肿瘤药物；不可逆；共价结 合；ErbB；BTK 酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到重要作用 。 科 学家们已经开发出一系列的针对多种酪氨酸激酶的小分子 “替尼 ” 化学药物即 类药物， 并仍有相当数量的化合物处于 临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitor，TKI） 都以可逆性抑制的方式来发挥作用， 由
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中国药理学通报
Chinese Pharmacological Bulletin 2015 Jun; 31 ( 6 ) 2 蛋白的突变体， 更强的 EGFR 和（ 或） HER如 T790M 是野 生型 EGFR 第 790 个氨基酸的位置上（ ATP 结合域附近） 由 丝氨酸突变为甲硫氨酸而来 。T790M 的生成是 ErbB 可逆性 研究报 抑制剂治疗过程中产生获得性耐药性的最主要原因， 道其与超过一半的获得性耐药性的案例有关
［13 ］
不可逆性 TKI 以永久性灭活的方式来发挥作用， 势。首先， “清剿 ” 这种 酶活性的方式当然ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ得其作用更为强烈而持 久， 即使药物分子从循环系统中被完全清除掉， 其药效也仍 因为其和 ATP 与激酶的结合并不存在竞争 能维持。其次， 性， 也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的 产生
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。 而且， 在 ATP 结构域或其附近
HER2 上的 805 位和 ErbB4 相应位置上（ EGFR 上的 797 位、 上的 803 位） ， 半胱氨酸残基的存在在其它所有激酶中都是 因此其构成了 ErbB 家族的一个高度特异性的 几乎没有的， 结构特征。 目前进入市场和（ 或） 临床试验的不可逆性 ErbB 抑制 苯胺基喹唑啉（ Fig 1 ， 结构 1 ） 剂总结如表 1 。大部分都以 43和 4苯胺基氰基喹啉（ Fig 1 ， 结构 2 ） 作为骨架的核心， 引 入亲电的 α， β不饱和醛 / 酮结构， 即迈克尔受体作为反应性 功能团来与半胱氨酸上的巯基进行共价结合反应 。 前者有 412 ， 阿法替尼、 达克替尼、 卡奈替尼和 AV后者则有来那替 Boerhringer Ingelheim 的阿 尼和培利替尼。在这些抑制剂中， 法替尼已于 2013 年 7 月先后获得 FDA 与 EMA 批准上市治 成为全球首个上市的不可逆性 疗非小细胞肺癌（ NSCLC ） ， ErbB 抑制剂， 具有强烈的市场示范和提振作用 。 Puma 公司 于 2014 年向公众宣布其从辉瑞公司收购的来那替尼在一项 近期完成的临床 Ⅲ 期试验中获得了成功。 在 Puma 公司的 报道中， 来那替尼在治疗 HER2 阳性乳腺癌的临床研究中的 表现优于罗氏的重磅药物赫赛汀 （ NCT00878709 ） 。 这项临 床Ⅲ期研究的成功使得来那替尼上市的可能性大增 。 而辉 瑞公司的达克替尼在两项目前仍在进行的临床 III 期的研究 结果却令人惋惜。据该公司披露， 与对照药厄洛替尼的比较 中， 达克替尼未能明显改善 NSCLC 患者的疾病无进展生存 达克替尼未 期（ NCT01360554 ） ；而在与与安慰剂的比较中， 能明显延长 NSCLC 患者的总生存期（ NCT01000025 ） 。 辉瑞 的卡奈替尼在 2006 年结束的一项临床 II 期的研究中亦未能 使得这一 表现出对乳腺癌患者的临床活性（ NCT00051051 ） ， 候选药上市的前景黯淡 。因此， 卡奈替尼的后续临床研究都 已终止。由原惠氏公司（ 现被辉瑞公司并购） 开发的培利替 尼 于 2009 年 即 结 束 了 两 项 分 别 针 对 结 肠 直 肠 癌 （ NCT00072748 ） 和 NSCLC（ NCT00067548 ） 的临床 Ⅱ 期研究， 但至今未见相关结果的正式报道， 也未有后续临床研究的开 1686 对突变 EGFR 具有较好的选 展。Clovis 公司开发的 CO择性， 其对 T790M / L858R 型和野生型 EGFR 的 IC50 分别为 21. 5 和 303. 3 nmol · L － 1［14］ 。 目 前， 该抑制剂正在进行 T790M 突变型 EGFR 阳性的 NSCLC 患者群体上的两项临床 AVEO 公 Ⅱ期研究（ NCT01526928 和 NCT02147990 ） 。 另外， 412 对突变型 EGFR 和 HER2 均具有很强的体 司开发的 AV外抑制作用， 已于 2011 年完成一项在实体瘤患者身上进行 的临床 I 期研究（ NCT00551850 ） 。
strate an overlapping and diverse range of biological activities， including antiangiogenesis and antiteratogenicity． Importantly， the IMiDs exert anticancer effects such as inhibiting tumor cell proliferation and promoting tumor cell apoptosis and play important roles especially in clinical treatment of multiple myeloma． Recently，the screening and discovery of thalidomide binding protein，CRBN provides new clues to the research of its pharmacological mechanisms and the develop ment of new generation of
中国药理学通报 网络出版时间: 2015 － 5 － 15 09 : 36
Chinese Pharmacological Bulletin 2015 Jun; 31 ( 6 ) : 749
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网络出版地址: http: / / www． cnki． net / kcms / detail /34． 1086． R． 20150515． 0936． 003． html
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。
。与可逆性 TKI 相比， 不可逆性 TKI 具有诸多独特的优
不可逆性 ErbB 抑制剂可与 ATP 结合域附近特定位置 HER2 上的 Cys805 上的半胱氨酸残基 （ EGFR 上的 Cys797 、 和 ErbB4 上的 Cys803 ） 发生不可逆的共价结合反应， 而较少 受到 Thr790 突变的影响， 因此可以较好地规避这种突变带 来的获得性耐药性问题
收稿日期：2015 － 02 － 12 ， 修回日期：2015 － 03 － 20 基金项目：苏州科学技术局姑苏创新创业领军人才基金的资助（ No XG0826 ） Tel： 0512作者简介：郭建军（ 1980 － ） ， 男， 博士， 研究方向：药理学， 67683273 ， Email： jianjun． guo@ 3dbiooptima． com； 卜海之（ 1962 － ） ， 男， 博士， 研究方向：药物代谢动力学， 67683273 ，Email： haizhi． bu @ 通 讯 作 者，Tel： 05123dbiooptima． com
此带来了一些缺点如选择性不够好 、 药效不够强烈和持久以 及易引发耐药性等。 近些年， 一类新的 TKI － 不可逆性 TKI 的研究正方兴未艾。与可逆性 TKI 不同的是， 这一类药物作 用的基础是不可逆抑制
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。 不可逆性 TKI 的开发目前已被
证实是解决可逆性 TKI 固有缺陷的有效途径， 现在进入到临 床试验阶段或最终上市的不可逆性 TKI 的数量正在快速增 药理 加。本篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构 、 和药化特征及其研究进展等进行总结和阐述 。 1 可逆性和不可逆性 TKI 的一般药理及药化特征 目前， 已上市的 TKI 中绝大部分都以可逆性结合于高度 “开关 ” 保守的 ATP 结合域（ 即占据 部位） 的方式， 来阻止或 减少酪氨酸激酶的磷酸化， 最终实现抵抗肿瘤增殖的作用 。 这些可逆性抑制剂通常利用一个类似于 ATP 结构中嘌呤环 （ 即 ATP 分子中与酪氨酸激酶结合的具体位置） 的杂环如喹 ATP 唑啉、 喹啉、 吲哚、 吲唑等结构作为骨架核心来“模拟 ” 分子， 以实现占据酪氨酸激酶中嘌呤环结合位点的目的 。 在 该骨架核心上连接合适的疏水基团， 可使分子与嘌呤环结合 位点邻近的疏水区域也发生作用， 从而使该分子与整个 ATP 结合域达到更稳固、 更具选择性的结合。 总体来讲， 这些可 逆性抑制剂与 ATP 结合域的结合是通过较弱的 、 可逆性的 作用力， 如氢键、 范德华力和疏水作用力等来实现的 。 这种 较弱和可逆性的作用力基础为这一类药物带来了 3 个不可 忽视的缺点：①选择性不够好， ②药效不够强烈和持久， ③易 引发耐药性。所有蛋白激酶的 ATP 结合域都具有相似的空 间结构和特性， 这使得这一类药物分子往往很难分辨“敌 我” 而与靶标之外的其它蛋白激酶进行不同程度的广泛结 “杂泛性 ” 合， 这也就是所谓的 引起的“脱靶 ” 作用。 作用力 的可逆性意味着， 药物分子在靶点处的浓度与其作用的强弱 在其浓 是即时相关的；而药物分子在体内经受机体的清除， 度不断下降的同时靶标又可以不断恢复活性， 这就使得药物 在体内无法维持持久的药效 。作用力的可逆性同样意味着， 药物分子在体内与 ATP 一起竞争性结合于靶标， 而这种竞 争性的存在可以使机体通过基因突变演化出更加倾向于与 thalidomide derivatives with less toxic side effects and more antitumor potency． This review briefly discusses the underlying mechanism of thalidomide and their derivatives’action and their new identified target，as well as their contribution to the treatment of multiple myeloma． Key words： thalidomide； angiogenesis； multiple myeloma； CRBN； immune modulation； tumor therapeutics； teratogenicity
ATP 结合的靶标蛋白突变体 。 而不可逆性 TKI 通常以可逆性 TKI 的骨架结构为原型， 在合适的位置连接上一个亲电的功能团， 如 α， β不饱和醛 / 酮结构， 这个亲电的功能团可以与 ATP 结合域附近的半胱 氨酸残 基 （ 富 电 子 的 亲 核 结 构 ） 发 生 亲 电 反 应 形 成 共 价 键
不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
郭建军， 朱 晶， 赵永跃， 权腾飞， 苗震宇， 卜海之
( 苏州圣苏新药开发有限公司 ， 江苏 苏州 215104 ) doi：10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2015． 06． 003 文献标志码：A 文章编号： 1001 － 1978 （ 2015 ） 06 － 0749 － 06 05 ；R345． 57 ；R979． 1 ；R977． 3 中国图书分类号：R摘要： 酪氨酸激酶的过度表达和过度激活在许多肿瘤的发生 和发展中具有重要意义， 因此， 多种酪氨酸激酶成为抗肿瘤 药物的靶点。目前已经上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂多 属于可逆性抑制剂， 这些药物具有选择性差 、 药效不够强烈 和持久以及易引发耐药性等缺点 。近些年， 不可逆性酪氨酸 激酶抑制剂的研究正方兴未艾 。 这一类药物分子以不可逆 的共价键与酪氨酸激酶上 ATP 结合域进行结合， 从而使该 靶点永久性失活。由于其独特的作用机制， 不可逆性酪氨酸 激酶抑制剂可以有效地解决可逆性酪氨酸激酶抑制剂的几 已经有一批不可逆性酪氨酸激酶抑制剂进入 个缺点。目前， 市场或临床研究阶段。 该篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶 抑制剂的结构、 药理和药化特征及其研究进展等进行总结和 阐述。 关键词： 酪氨酸激酶；抑制剂；抗肿瘤药物；不可逆；共价结 合；ErbB；BTK 酪氨酸激酶在肿瘤的发生和发展中起到重要作用 。 科 学家们已经开发出一系列的针对多种酪氨酸激酶的小分子 “替尼 ” 化学药物即 类药物， 并仍有相当数量的化合物处于 临床试验阶段。这些小分子酪氨酸激酶抑制剂（ tyrosine kinase inhibitor，TKI） 都以可逆性抑制的方式来发挥作用， 由
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中国药理学通报
Chinese Pharmacological Bulletin 2015 Jun; 31 ( 6 ) 2 蛋白的突变体， 更强的 EGFR 和（ 或） HER如 T790M 是野 生型 EGFR 第 790 个氨基酸的位置上（ ATP 结合域附近） 由 丝氨酸突变为甲硫氨酸而来 。T790M 的生成是 ErbB 可逆性 研究报 抑制剂治疗过程中产生获得性耐药性的最主要原因， 道其与超过一半的获得性耐药性的案例有关
［13 ］
不可逆性 TKI 以永久性灭活的方式来发挥作用， 势。首先， “清剿 ” 这种 酶活性的方式当然ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ得其作用更为强烈而持 久， 即使药物分子从循环系统中被完全清除掉， 其药效也仍 因为其和 ATP 与激酶的结合并不存在竞争 能维持。其次， 性， 也使得激酶突变的可能性降低而减轻或规避了耐药性的 产生
［3 ］
。 而且， 在 ATP 结构域或其附近
HER2 上的 805 位和 ErbB4 相应位置上（ EGFR 上的 797 位、 上的 803 位） ， 半胱氨酸残基的存在在其它所有激酶中都是 因此其构成了 ErbB 家族的一个高度特异性的 几乎没有的， 结构特征。 目前进入市场和（ 或） 临床试验的不可逆性 ErbB 抑制 苯胺基喹唑啉（ Fig 1 ， 结构 1 ） 剂总结如表 1 。大部分都以 43和 4苯胺基氰基喹啉（ Fig 1 ， 结构 2 ） 作为骨架的核心， 引 入亲电的 α， β不饱和醛 / 酮结构， 即迈克尔受体作为反应性 功能团来与半胱氨酸上的巯基进行共价结合反应 。 前者有 412 ， 阿法替尼、 达克替尼、 卡奈替尼和 AV后者则有来那替 Boerhringer Ingelheim 的阿 尼和培利替尼。在这些抑制剂中， 法替尼已于 2013 年 7 月先后获得 FDA 与 EMA 批准上市治 成为全球首个上市的不可逆性 疗非小细胞肺癌（ NSCLC ） ， ErbB 抑制剂， 具有强烈的市场示范和提振作用 。 Puma 公司 于 2014 年向公众宣布其从辉瑞公司收购的来那替尼在一项 近期完成的临床 Ⅲ 期试验中获得了成功。 在 Puma 公司的 报道中， 来那替尼在治疗 HER2 阳性乳腺癌的临床研究中的 表现优于罗氏的重磅药物赫赛汀 （ NCT00878709 ） 。 这项临 床Ⅲ期研究的成功使得来那替尼上市的可能性大增 。 而辉 瑞公司的达克替尼在两项目前仍在进行的临床 III 期的研究 结果却令人惋惜。据该公司披露， 与对照药厄洛替尼的比较 中， 达克替尼未能明显改善 NSCLC 患者的疾病无进展生存 达克替尼未 期（ NCT01360554 ） ；而在与与安慰剂的比较中， 能明显延长 NSCLC 患者的总生存期（ NCT01000025 ） 。 辉瑞 的卡奈替尼在 2006 年结束的一项临床 II 期的研究中亦未能 使得这一 表现出对乳腺癌患者的临床活性（ NCT00051051 ） ， 候选药上市的前景黯淡 。因此， 卡奈替尼的后续临床研究都 已终止。由原惠氏公司（ 现被辉瑞公司并购） 开发的培利替 尼 于 2009 年 即 结 束 了 两 项 分 别 针 对 结 肠 直 肠 癌 （ NCT00072748 ） 和 NSCLC（ NCT00067548 ） 的临床 Ⅱ 期研究， 但至今未见相关结果的正式报道， 也未有后续临床研究的开 1686 对突变 EGFR 具有较好的选 展。Clovis 公司开发的 CO择性， 其对 T790M / L858R 型和野生型 EGFR 的 IC50 分别为 21. 5 和 303. 3 nmol · L － 1［14］ 。 目 前， 该抑制剂正在进行 T790M 突变型 EGFR 阳性的 NSCLC 患者群体上的两项临床 AVEO 公 Ⅱ期研究（ NCT01526928 和 NCT02147990 ） 。 另外， 412 对突变型 EGFR 和 HER2 均具有很强的体 司开发的 AV外抑制作用， 已于 2011 年完成一项在实体瘤患者身上进行 的临床 I 期研究（ NCT00551850 ） 。
strate an overlapping and diverse range of biological activities， including antiangiogenesis and antiteratogenicity． Importantly， the IMiDs exert anticancer effects such as inhibiting tumor cell proliferation and promoting tumor cell apoptosis and play important roles especially in clinical treatment of multiple myeloma． Recently，the screening and discovery of thalidomide binding protein，CRBN provides new clues to the research of its pharmacological mechanisms and the develop ment of new generation of
中国药理学通报 网络出版时间: 2015 － 5 － 15 09 : 36
Chinese Pharmacological Bulletin 2015 Jun; 31 ( 6 ) : 749
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。与可逆性 TKI 相比， 不可逆性 TKI 具有诸多独特的优
不可逆性 ErbB 抑制剂可与 ATP 结合域附近特定位置 HER2 上的 Cys805 上的半胱氨酸残基 （ EGFR 上的 Cys797 、 和 ErbB4 上的 Cys803 ） 发生不可逆的共价结合反应， 而较少 受到 Thr790 突变的影响， 因此可以较好地规避这种突变带 来的获得性耐药性问题
收稿日期：2015 － 02 － 12 ， 修回日期：2015 － 03 － 20 基金项目：苏州科学技术局姑苏创新创业领军人才基金的资助（ No XG0826 ） Tel： 0512作者简介：郭建军（ 1980 － ） ， 男， 博士， 研究方向：药理学， 67683273 ， Email： jianjun． guo@ 3dbiooptima． com； 卜海之（ 1962 － ） ， 男， 博士， 研究方向：药物代谢动力学， 67683273 ，Email： haizhi． bu @ 通 讯 作 者，Tel： 05123dbiooptima． com
此带来了一些缺点如选择性不够好 、 药效不够强烈和持久以 及易引发耐药性等。 近些年， 一类新的 TKI － 不可逆性 TKI 的研究正方兴未艾。与可逆性 TKI 不同的是， 这一类药物作 用的基础是不可逆抑制
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。 不可逆性 TKI 的开发目前已被
证实是解决可逆性 TKI 固有缺陷的有效途径， 现在进入到临 床试验阶段或最终上市的不可逆性 TKI 的数量正在快速增 药理 加。本篇综述是对不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的结构 、 和药化特征及其研究进展等进行总结和阐述 。 1 可逆性和不可逆性 TKI 的一般药理及药化特征 目前， 已上市的 TKI 中绝大部分都以可逆性结合于高度 “开关 ” 保守的 ATP 结合域（ 即占据 部位） 的方式， 来阻止或 减少酪氨酸激酶的磷酸化， 最终实现抵抗肿瘤增殖的作用 。 这些可逆性抑制剂通常利用一个类似于 ATP 结构中嘌呤环 （ 即 ATP 分子中与酪氨酸激酶结合的具体位置） 的杂环如喹 ATP 唑啉、 喹啉、 吲哚、 吲唑等结构作为骨架核心来“模拟 ” 分子， 以实现占据酪氨酸激酶中嘌呤环结合位点的目的 。 在 该骨架核心上连接合适的疏水基团， 可使分子与嘌呤环结合 位点邻近的疏水区域也发生作用， 从而使该分子与整个 ATP 结合域达到更稳固、 更具选择性的结合。 总体来讲， 这些可 逆性抑制剂与 ATP 结合域的结合是通过较弱的 、 可逆性的 作用力， 如氢键、 范德华力和疏水作用力等来实现的 。 这种 较弱和可逆性的作用力基础为这一类药物带来了 3 个不可 忽视的缺点：①选择性不够好， ②药效不够强烈和持久， ③易 引发耐药性。所有蛋白激酶的 ATP 结合域都具有相似的空 间结构和特性， 这使得这一类药物分子往往很难分辨“敌 我” 而与靶标之外的其它蛋白激酶进行不同程度的广泛结 “杂泛性 ” 合， 这也就是所谓的 引起的“脱靶 ” 作用。 作用力 的可逆性意味着， 药物分子在靶点处的浓度与其作用的强弱 在其浓 是即时相关的；而药物分子在体内经受机体的清除， 度不断下降的同时靶标又可以不断恢复活性， 这就使得药物 在体内无法维持持久的药效 。作用力的可逆性同样意味着， 药物分子在体内与 ATP 一起竞争性结合于靶标， 而这种竞 争性的存在可以使机体通过基因突变演化出更加倾向于与 thalidomide derivatives with less toxic side effects and more antitumor potency． This review briefly discusses the underlying mechanism of thalidomide and their derivatives’action and their new identified target，as well as their contribution to the treatment of multiple myeloma． Key words： thalidomide； angiogenesis； multiple myeloma； CRBN； immune modulation； tumor therapeutics； teratogenicity