酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展
肿瘤治疗中的靶向药物类别介绍
肿瘤治疗中的靶向药物类别介绍引言：在肿瘤治疗领域，传统的治疗方法如化疗和放疗，虽然在某些情况下可以取得一定的疗效，但是却常常伴随着严重的副作用和不良反应。
近年来，随着对肿瘤发展及分子机制的研究逐渐深入，靶向药物作为一种新的治疗策略被广泛应用。
本文将介绍肿瘤治疗中的靶向药物的几类重要代表。
一、酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂是一类通过靶向酪氨酸激酶（TK）来干扰癌细胞信号传导途径的药物。
这些药物通过抑制TK酶的活性，阻断了细胞内的异常信号传递，从而抑制癌细胞的生长和分裂。
其中最知名的代表是HER2激酶抑制剂，可用于HER2阳性乳腺癌治疗，如曲妥珠单抗（trastuzumab）和拉普替尼（lapatinib）。
二、激酶抑制剂激酶抑制剂是一类抑制肿瘤细胞内的某些激酶活性的药物。
这些激酶在细胞内起到调控细胞生长和分裂的作用，因此通过抑制它们的活性可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
激酶抑制剂常用于治疗慢性骨髓性白血病、结直肠癌等多种肿瘤。
常见的激酶抑制剂有伊马替尼（imatinib）、替尼泊坦（dasatinib）、格列卫（gefitinib）等。
三、抗血管生成剂抗血管生成剂是一类通过阻断肿瘤血管新生来抑制肿瘤生长和转移的药物。
这些药物作用于肿瘤细胞周围的血管内皮细胞，抑制血管生成因子的信号传导，从而减少肿瘤细胞的血液供应。
通过降低肿瘤血液供应，抗血管生成剂可以阻断肿瘤的营养供应，进而导致肿瘤细胞的死亡。
代表性的抗血管生成剂有贝伐珠单抗（bevacizumab）和索拉非尼（sorafenib）。
四、免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是一类可以增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力的药物。
肿瘤细胞常常通过与免疫细胞表面的检查点分子结合，从而逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂能够阻断这种结合，恢复免疫细胞对肿瘤的识别和攻击能力，从而加强抗肿瘤免疫反应。
免疫检查点抑制剂在治疗多种恶性肿瘤中取得了显著的疗效，如PD-1抑制剂（如乌班替尼umbn)、CTLA-4抑制剂（如伊皮利慢）等。
小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展_张磊
制药联合研发的一种口服靶向抗肿瘤药，能抑制 多种受体酪氨酸激酶活性。体外实验表明，索拉 非尼能够抑制 Ｒaf-1、VGFＲ-2 和 VGFＲ-3 的活性， IC50 分别为 6、90 和 20 nmol / L。索拉非尼是第一 个对 ＲAF 激酶和血管内皮生长因子受体（ VEGFＲ） 激酶同时具有抑制作用的靶向抗肿瘤药，既 可通过阻断由 ＲAF / MEK / EＲK 介导的细胞信号 传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过 作用于 VEGFＲ 达到抑制新生血管的形成和切断 肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目 的。临床研究表明： 索拉非尼能够显著延长肾癌 等患者无进展生存期，其主要不良反应为恶心、腹 泻、皮疹及高血压等。自 2005 年起，FDA 已批准 索拉非尼用于治疗晚期肾癌、肝癌和甲状腺癌。
适应症 慢性髓性白血病，胃肠道间质肿瘤 非小细胞肺癌 肾细胞癌，肝癌，甲状腺癌 非小细胞性肺癌 胃肠道基质肿瘤，肾细胞癌 慢性粒细胞性白血病，急性髓性白血病 慢性髓性白血病 乳腺癌 晚期肾细胞癌，晚期软组织肉瘤 非小细胞肺癌 甲状腺髓样性髓细胞性白血病 甲状腺髓样癌 慢性粒细胞白血病，急性淋巴细胞白血病 转移性结肠癌 非小细胞肺癌 BＲAF 突变的黑色素瘤 BＲAF 突变的黑色素瘤 套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病
瑞戈非尼 （ Ｒegorafenib） ［11］是 由 拜 耳 研 发 的 一个口服有效的靶向肿瘤药物，是在索拉非尼结 构基础上改 造 而 来 的，又 被 称 为“多 吉 美 之 子 ”， 其对多种酪氨酸激酶均具有抑制作用（ VEGFＲ1 / 2 /3、PDGFＲβ 和 Kit 的 IC50 分别为 13 /4. 2 /46、22 和 7 nmol / L） 。Ⅲ期临床试验中，瑞戈非尼能够 显著改善对伊马替尼和舒尼替尼产生耐药的胃肠 道间质瘤患者的无进展生存期，常见的不良反应
坦度螺酮化学结构式
坦度螺酮化学结构式引言坦度螺酮（Tandutinib）是一种具有潜在抗肿瘤活性的分子化合物。
它属于一类被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物，通过抑制酪氨酸激酶的活性来干扰细胞信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
本文将详细介绍坦度螺酮的化学结构式、药理作用机制以及相关的研究进展。
化学结构式坦度螺酮的化学结构式如下所示：坦度螺酮的化学名为N-(5-((5-氟-2-氧代苯基)氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯胺。
它的化学式为C18H13FN4OS，相对分子量为358.39。
从结构式可以看出，坦度螺酮由苯胺基团和噻二唑环组成，并且在苯胺基团上有一个氟和一个氧代苯基取代基。
药理作用机制坦度螺酮作为酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制细胞内的酪氨酸激酶活性来发挥抗肿瘤作用。
酪氨酸激酶是一类激酶酶家族，它在细胞信号传导途径中起着重要的调节作用。
酪氨酸激酶的异常活化与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
坦度螺酮通过与酪氨酸激酶结合，竞争性地阻断其活性位点，从而抑制其催化活性。
这种抑制作用可以阻断细胞内信号传导途径中酪氨酸激酶的参与，进而干扰肿瘤细胞的生长和扩散。
此外，坦度螺酮还可能通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等多种机制发挥抗肿瘤作用。
研究进展近年来，对坦度螺酮的研究已经取得了一些进展。
以下是一些相关研究的概述：1.抗肿瘤活性研究：多个研究表明，坦度螺酮具有抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞系具有抑制作用。
例如，在乳腺癌、肺癌和胰腺癌等肿瘤模型中，坦度螺酮能够抑制肿瘤细胞的增殖和迁移能力。
2.耐药性研究：一些研究表明，坦度螺酮可能对某些耐药性肿瘤具有反转作用。
例如，在结直肠癌细胞中，坦度螺酮可以增强顺铂等化疗药物的敏感性。
3.临床试验：目前，坦度螺酮已经进入了临床试验阶段。
一些早期的临床试验结果显示，坦度螺酮具有一定的抗肿瘤活性，并且耐受性良好。
然而，仍需要更多的临床试验来评估其疗效和安全性。
结论坦度螺酮是一种具有潜在抗肿瘤活性的分子化合物，属于酪氨酸激酶抑制剂。
激酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用研究
激酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用研究随着现代医学技术的不断发展，肿瘤治疗的方法越来越多样化和个性化。
其中，激酶抑制剂技术在肿瘤治疗中的应用引起了广泛关注。
本文将探究激酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用研究。
一、激酶抑制剂生物学原理激酶抑制剂是一类能够抑制酶活性的小分子化合物，通过破坏蛋白质酶体系的关键酶活性，从而起到抑制细胞增殖和分裂的作用。
激酶抑制剂被广泛用于治疗很多疾病，特别是肿瘤治疗。
激酶抑制剂更多的是针对特定的激酶，如抑制肝细胞生长因子受体（EGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）等，进而阻碍癌细胞的刺激和增殖。
二、激酶抑制剂在肿瘤治疗中的应用（一） EGFR激酶抑制剂人表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤细胞增殖、转移和预后的重要分子靶标。
EGFR激酶抑制剂如培唑帕尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib），已被广泛应用于非小细胞肺癌的治疗。
这些药物口服后可抑制EGFR自身酶活性，从而阻止EGFR在癌细胞生长和转移过程中的作用。
因此，EGFR激酶抑制剂已成为一种广泛使用的治疗药物。
（二） PDGFR激酶抑制剂PDGF是一种细胞增殖和迁移的强烈刺激因子，为多种恶性肿瘤的发生和转移贡献了重要因素。
针对PDGFR的激酶抑制剂如伊马替尼（imatinib），已广泛应用于治疗皮肤型软组织肉瘤、胃肠瘤和慢性骨髓性白血病等恶性肿瘤。
（三） mTOR激酶抑制剂哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种蛋白质激酶，存在于哺乳动物细胞的外涵体中。
mTOR是一种重要的信号转导通路，参与了细胞的增殖、生长和其它许多生命活动。
否定的作用也是负责细胞凋亡的。
目前，mTOR激酶抑制剂如依维莫司（everolimus）已被广泛使用于胰腺神经内分泌瘤、肾脏癌等肿瘤治疗中。
三、激酶抑制剂药物的副作用尽管激酶抑制剂的应用是极其广泛的，但其使用也有其独特的难点。
激酶抑制剂在肿瘤治疗中，药物用量是非常严格的。
如果剂量过大会导致严重的中毒反应，如过度抑制细胞增殖和免疫功能、引起毒性肝损伤等。
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。
但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。
本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 机制
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂机制小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Multi-targeted Tyrosine Kinase Inhibitors, MTKIs）是一种抗肿瘤药物，其作用机制是通过抑制多个酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
酪氨酸激酶是一类重要的酶，它们在细胞信号传导中起着关键作用。
正常情况下，酪氨酸激酶通过磷酸化下游分子，调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。
然而，在肿瘤细胞中，酪氨酸激酶的活性往往异常增高，导致细胞过度增殖、分化和存活，从而促进肿瘤的发生和发展。
小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过结合酪氨酸激酶的活性位点，抑制其催化活性。
这些抑制剂通常是ATP竞争性抑制剂，它们与酪氨酸激酶的ATP结合位点竞争，阻止ATP的结合，从而抑制酪氨酸激酶的活性。
此外，一些抑制剂还可以通过变构作用，改变酪氨酸激酶的构象，进一步抑制其活性。
小分子多靶点酪激酶抑制剂的特点是它们可以同时抑制多个酪氨酸激酶靶点，从而减少药物的副作用，提高治疗效果。
例如，伊马替尼（Imatinib）是一种广泛应用于治疗慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的MTKI，它能够抑制PDGFR、BCR-ABL和KIT等多个酪氨酸激酶的活性。
然而，由于多个酪氨酸激酶在细胞信号传导中起着重要作用，抑制它们可能会导致一些副作用，如心脏毒性和皮肤毒性等。
因此，在研发MTKIs时，需要充分考虑药物的安全性和有效性，并进行详细的临床试验，以评估其在临床应用中的治疗价值和风险。
总之，小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制多个酪氨酸激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
它们在抗肿瘤治疗中具有重要的应用价值，但需要在医生的指导下使用，并密切监测患者的病情和药物副作用。
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究进展
阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究进展
阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。
它的主要作用机制是阻止肿瘤细胞的生长和分裂，并促进凋亡。
目前阿帕替尼已被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等。
肺癌是一种高发病率的恶性肿瘤，阿帕替尼也是肺癌治疗中的重要药物之一。
研究表明，阿帕替尼在肺癌治疗中具有显著的疗效，可以延长患者的生存时间。
例如，一项临床研究表明，阿帕替尼在治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者中具有良好的疗效，并且可以改善患者的生存状况。
另外，阿帕替尼也可以用于胃癌和食管癌的治疗。
胃癌和食管癌是近年来发病率逐渐上升的恶性肿瘤，阿帕替尼可以通过抑制信号通路，阻止肿瘤细胞的生长和转移。
研究表明，阿帕替尼可以在胃癌和食管癌的治疗中发挥较好的疗效。
总之，阿帕替尼在恶性肿瘤治疗中的应用研究得到了广泛关注。
它的疗效显著，可以延长患者的生存时间，并且有助于减少化疗的不良反应。
但是，由于阿帕替尼具有一定的副作用，因此在应用过程中需要注意监测和管理。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂
路线四 张杰，贺良冲等人于2012 年报道的专利（CN102321073）
评价： 作为最新的尼罗替尼的合成路线，用到的试剂更温和， 路线更短，较适合于工业生产。
拉帕替尼
开发公司：英国葛兰素史克公司，2007年FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR和HER-2 医疗用途：治疗晚期阳性乳腺癌，与卡培他滨联用。 市场前景：美国癌症学会统计显示，每年乳腺癌新确诊 的病例达18万，而每年大约有8000-10000女性死于转 移性HER-2阳性乳腺癌，拉帕替尼有很好的市场前景。
尼罗替尼
开发公司：诺华公司，2007年
FDA批准上市 作用靶点：表面生长因子EGFR 医疗用途：治疗对伊马替尼耐 药或者不能耐受的慢性期或加速 期的 Ph+CML患者。 市场前景：慢性粒细胞性白血病(CML) 是 4种最常见的白血病 之一, 约占白血病病例的 15 % ~ 20 % ,发病率为 1.6 /10万。 在美国, C ML患者每年新增约5000例,男女比例为1 .4B1 ,生 存超过 20年的不到10%。2001年, 首个 Bcr - Ab l激酶抑制 剂伊马替尼在美国获准上市,为 C ML的治疗提供了良好选择, 但因其发生 Bcr - Ab l基因突变而产生了耐药性。尼罗替尼 有很好的市场前景。
mckennajoseph等人于2006年报道的专利进行工艺改进wo2006135641由于breitenstein专利中最后一步是将酯水解后同胺进行偶联用到了氰基磷酸二乙酯这一步给出了低收率且收率不稳定并且氰基磷酸二乙酯价格不菲故对其改进在mckenna的专利中用了甲酯和胺在强碱性条件如叔丁醇钾于50c温度下于有机溶剂中如四氢呋喃dmf等可得到67产率
中间体1
中间体1
优点：使用金属钯催化反应，简化操作，也提高了产率。 优点：避免了使用氯代试剂 缺点：过渡中间体的反应不易控制，不利于工业化生产 缺点：需氮气保护，还要在冰浴下，反应条件苛刻，操作麻烦。
新型抗肿瘤药物的研究进展
新型抗肿瘤药物的研究进展近年来，抗肿瘤药物的研究进展日益迅猛，为临床治疗提供了许多新的选择。
在这篇文章中，将为您介绍几种新型抗肿瘤药物的研究进展。
首先，免疫检查点抑制剂是一类新型的抗肿瘤药物，它通过破坏肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。
免疫检查点抑制剂的代表药物是PD-1和PD-L1抗体，这些药物能够抑制PD-1与PD-L1信号通路，恢复肿瘤免疫耐受。
第二种新型抗肿瘤药物是靶向药物，它们通过抑制肿瘤细胞内特定的分子靶点，以精确地杀灭肿瘤细胞。
目前广泛应用的靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物。
例如，厄洛替尼是一种用于治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制肿瘤细胞内的EGFR激酶活性，从而阻断细胞生长和分裂。
第三种新型抗肿瘤药物是基因治疗药物，它们通过操纵和改变肿瘤细胞内部的基因表达来达到杀灭肿瘤细胞的效果。
一种常见的基因治疗药物是嗜铬细胞瘤的治疗药物mIBG，它能够通过选择性地富集于肿瘤组织，释放放射性碘来杀灭肿瘤细胞。
此外，研究人员还在探索其他新型抗肿瘤药物，如微环境调节剂、肿瘤代谢剂和免疫细胞疗法等。
微环境调节剂可以干预肿瘤细胞与周围组织的相互作用，改变肿瘤细胞的生长环境。
肿瘤代谢剂则通过干扰肿瘤细胞的能量代谢途径来阻断细胞生长和分裂。
免疫细胞疗法是一种利用患者自身的免疫细胞来攻击肿瘤细胞的方法，如CAR-T细胞疗法。
总之，新型抗肿瘤药物的研究进展带来了许多新的治疗策略和选择，为癌症患者提供了希望。
免疫检查点抑制剂、靶向药物、基因治疗药物以及其他新型药物的开发和研究为肿瘤治疗带来了突破。
但是，这些药物的研究仍处于不断探索的阶段，还需要进一步的临床试验和研究来验证其安全性和疗效。
相信随着科学技术的不断进步，新型抗肿瘤药物将会有更大的突破和应用价值。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
酪氨酸酶抑制剂的应用研究进展
酪氨酸酶抑制剂的应用研究进展胡泳华;贾玉龙;陈清西【摘要】酪氨酸酶是一类络合铜离子的金属酶类,广泛存在于动植物、微生物及人体中,是生物体合成黑色素、果蔬褐变的关键酶.酪氨酸酶的异常表现可能会出现黑色素瘤等,黑色素异常生成造成的色素沉着是动物衰老及果蔬褐变的重要表现.综述了酪氨酸酶抑制剂在美容保健、色素型皮肤病的治疗、病虫害防治以及食品保鲜等方面的应用,如:通过直接抑制酪氨酸酶活性以及调控细胞中酪氨酸酶的表达量来有效调控黑色素的生成,从而达到美白及治疗色素紊乱症的作用;抑制果蔬褐变,延长货架期;抑制昆虫蜕皮时的鞣化,达到杀灭农业害虫的目的;提高微生物对于紫外线及其他辐射的敏感度,进一步达到抑菌的目的.【期刊名称】《厦门大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2016(055)005【总页数】9页(P760-768)【关键词】酪氨酸酶抑制剂;医疗美容;害虫防治;保鲜;生物抗菌【作者】胡泳华;贾玉龙;陈清西【作者单位】厦门大学生命科学学院,福建厦门361102;厦门大学生命科学学院,福建厦门361102;厦门大学生命科学学院,福建厦门361102【正文语种】中文【中图分类】Q356.1酪氨酸酶(tyrosinase，EC 1.14.18.1)广泛分布于微生物、动植物及人体中,在植物中,酪氨酸酶一般称为多酚氧化酶;在昆虫中,一般称为酚氧化酶;在微生物和人体中,称为酪氨酸酶.酪氨酸酶是生物体合成黑色素、果蔬褐变的关键酶,在昆虫蜕皮时的鞣化过程和伤口愈合中起重要作用,细菌的黑色素能保护细菌细胞和孢子免受紫外线的伤害.酪氨酸酶具有单酚酶和二酚酶双重催化功能,在单酚酶的作用下,酪氨酸被羟基化成L-多巴(L-DOPA),在二酚酶的作用下,L-DOPA被氧化生成多巴醌,多巴醌再经过一系列的反应之后生成黑色素[1].酪氨酸酶表现异常,有可能会出现黑色素瘤及早发性老年痴呆疾病等,黑色素异常生成造成的色素沉着是动物衰老及果蔬褐变的重要表现[2].酪氨酸酶抑制剂应用广泛,涉及美容保健、色素型皮肤病治疗、病虫害防治以及食品保鲜等多个领域.黑素细胞中酪氨酸酶的基因转录是在小眼转录因子(microphthalmia transcription factor,MITF)的调控下进行的，MITF是黑素细胞增殖及黑素生成过程中起决定性作用的转录因子.现有研究表明,很多信号途径参与调节MITF的表达,例如:Wnt信号途径、cAMP(cyclic adenosine monophosphate)信号途径、P38及MAP(mitogen activated protein)激酶信号途径等[3]，一些主要信号通路总结于图1所示.在阳光照射(即紫外线的刺激下),皮肤角化细胞中的黑色素体受到刺激,可以通过促使分泌促肾上腺皮质激素和α-MSH黑色素细胞刺激素激活ACTH(adreno cortico tropic hormone)和PGE2(prostaglandin E2)蛋白的活化,激活cAMP调节CREB和CRE复合体的形成,进一步激活通路下游的酪氨酸酶活化;CREB/CRE复合体也可以通过上游NOS活化导致PKG(protein kinase G)通路激活而完成,DAG调控的PKC(protein kinase C)通路同样可以达到活化复合体的作用.CREB/CRE复合体激活之后,调节黑色素信号通路中的关键因子MITF在细胞核内完成MBOX结合,激活酪氨酸酶、相关蛋白TRP-1和DCT的大量表达活化.在完成黑素合成相关基因转录后,黑素在黑素小体内主要通过酪氨酸酶的作用进行合成，在人体皮肤角化细胞中,黑色素的形成导致表皮褐变,产生黑斑.以酪氨酸酶抑制剂作为化妆品美白添加剂的作用靶点主要是通过抑制酪氨酸酶的活性和调节酪氨酸酶的转录.其中抑制酪氨酸酶活力的作用模式是目前市场上大多数美白化妆品类开发应用的依据[4].黑色素细胞树突生长障碍是造成白癜风的病因之一,Wang等[5]研究了Rnaset2在人体黑色素细胞中的作用,研究结果表明Rnaset2是调控色素细胞树突生成的关键蛋白之一.Ito等[6]研究诱变白斑病相关酚类发现其能被酪氨酸酶催化,但相应的酚类抑制剂却不能被催化,证实酚类酪氨酸酶抑制剂在开发时需要先检查其是否能够被酪氨酸酶催化.孙道权等[7]研究了水溶性丝胶蛋白能够有效抑制黑色素生成,丝胶粉能够抑制皮肤中的酪氨酸酶活性,从而抑制黑色素的生成,对皮肤起到一定美白作用.陈龙等[8]的研究发现鱼胶原肽能够有效地抑制酪氨酸酶活性,鱼胶原肽可作为无毒副作用的纯天然美白化妆品原料.成静等[9]的研究发现胶原三肽作为构成胶原的最小单位,能够很好地抑制酪氨酸酶活性,在小鼠的黑色素瘤B16细胞中,既能够很好地抑制黑色素生成，同时又对细胞毒性较低.刘琦等[10]研究了维生素C、乙基醚、烟酰胺、β-熊果苷等美白化妆品成分对酪氨酸酶活性的抑制作用,研究表明3种美白剂对于酪氨酸酶的抑制作用表现为非竞争型抑制机理,说明他们与酪氨酸酶的独立部位结合,而不会和底物竞争活性中心.张凤兰等[11]研究表明,熊果苷具有一定的毒性,但它能被人体皮肤表面分离的菌株代谢转变成氢醌类化合物,但转变程度不足以对人CHO (Chinese hamster ovary)细胞产生致畸作用.杨美花等[12]的研究表明L-半胱氨酸能够有效抑制酪氨酸酶的活性,并且能够被酪氨酸酶催化成一种无色底物,使酪氨酸酶不表现出活性,并在细胞水平上证明L-半胱氨酸能够作为一种安全无毒的美白化妆品有效成分.还有很多研究发现多种药用植物中能够提取出有效抑制酪氨酸酶活性的成分,从而极大地丰富了酪氨酸酶抑制剂来源.Bae等[13]从毛壳属植物中提取的毛壳素就能够很好地抑制酪氨酸酶活性并且抑制小鼠黑色素瘤中黑色素的生成.柯静霞[14]的研究表明,蛇婆子提取物在使用8周水平上,能够有效抑制酪氨酸酶活性,降低黑色素活性,并且有效降低黑色素生成量,从而具有一定的美白功效.罗倩仪等[15]通过酪氨酸酶抑制模型研究了几种美白祛斑复配配方的实际筛选和功能优化,实验证明壬二酸衍生物、红景天提取物能够具有一定的美白祛斑作用.Lin等[16]从台湾火刺木中分离的活性物质也能够高效低毒的对酪氨酸酶产生良好的抑制效果并且作为美白剂进行使用.铃木敏幸等[17]对美白化妆品的发展方向进行综述时也提到,通过酪氨酸酶的阻碍实验可以有效地评价美白剂的相关作用,并且能够反映化妆品降低黑素生成的能力.早在2005年刘之力等[18]提到,中药复方乙醇提取物对酪氨酸酶有时也会存在激活作用,但激活酪氨酸酶活力并不代表能够在动物试验中增加黑色素生成的作用.马秋华等[19]从商品化的药物筛选到壬二酸，发现其具有抑制酪氨酸酶活性,并且能够有选择性地抑制黑色素过多的异常化细胞,作为一种美白化妆品的原料.付晓磊等[20]基于商品化的酪氨酸酶抑制剂对苯二酚合成了一系列对苯二酚氨基酸缀合物,通过表征实验证明其能够有效地抑制酪氨酸酶活性,通过构效关系模型研究证实了其具有良好的抑制活性;宋长伟等[21]基于龙胆酸化合物设计合成了系列衍生物,也具有良好的抑制黑色素生成的作用.以上的研究结果显示,酪氨酸酶抑制剂在化妆品研制过程中作为美白添加剂,能够保护人体皮肤免受紫外线辐射.酪氨酸酶在植物体内广泛存在,其很早就被作为植物储藏期间色变腐烂的原因加以研究.果蔬体内多酚氧化酶主要存在于完整细胞的质体、线粒体等细胞器内膜和细胞膜上及细胞质中,而酚类底物存在于液泡中,这种区室化分布减少了酚类物质与酶的接触,避免了正常组织中酶促褐变的发生.果蔬等产品在受到机械损伤或处于低温、高温环境下,细胞膜的完整性被破坏,区室化分布受到损害,使得酚类物质与多酚氧化酶相接触,加速了正常组织的褐变过程[22-23].在多酚氧化酶作用下,果蔬内源性多酚类物质如酪氨酸、多巴等氧化形成醌,醌类物质再聚合形成类黑色素,从而导致产品变色,造成营养丢失及经济损失.早期,含硫化合物广泛应用于食品的抗褐变中,王伟等[24]发现亚硫酸氢钠对马铃薯多酚氧化酶具有显著的抑制作用及在马铃薯切片护色中具有防褐变功能.然而,这些含硫化合物由于硫的残留对人体的健康造成一定的影响逐步被限制使用.目前,普遍的保鲜方法大致可以分为以下几类:低温保鲜[25-26]、化学保鲜[27-28]、气调保鲜[29-30]、涂膜保鲜[31-32]、臭氧保鲜[33-34]以及辐射保鲜[35-36]等.这些方法虽然可以不同程度地对食品的保鲜起到一定的作用,但由于成本高、费用多等原因而不能得到广泛应用.因此寻求一种高效、简单、低价的保鲜方法显得十分的重要.Sato等[37]从Lentinula edodes中克隆了1 854 bp的Letyr基因，其编码618个氨基酸残基的分子质量为68 ku的蛋白.该基因在蘑菇采后保鲜过程中的表达量大量增加.Sakamoto等[38]采用抑制消减杂交的方法发现采后的Lentinula edodes中两个酚氧化酶基因(酪氨酸酶tyr和漆酶lcc4)的表达明显增加,并且鉴定出这是导致蘑菇褐变的主要原因.因此,可以通过抑制酪氨酸酶的活力达到抑制或延缓食品褐变的发生,而且酪氨酸酶还是各种微生物生命活动所必需的酶,抑制酪氨酸酶的活性还能抑制腐烂菌的生长,达到保鲜防腐的目的,且不影响食品的风味及口感. 常见的酪氨酸酶抑制剂如半胱氨酸、抗坏血酸、柠檬酸等已应用于食品的保鲜中[39-40].Dawley等[41]研究了4-己基间苯二酚对蘑菇酪氨酸酶的抑制作用,而4-己基间苯二酚已被应用于防止苹果片褐变[42]以及延缓虾类产品体内水溶性色原物质被氧化成黑色素而造成虾头胸部黑变[43].Lin等[28]研究了没食子酸丙酯对酪氨酸酶的作用,而后将其应用于龙眼的保鲜中,取得了很好的抗褐变效果.Xing等[44]发现铁取代磷酸盐(Na6PMo11FeO40)对酪氨酸酶是可逆的非竞争型抑制作用,并且其可以显著地延缓莲藕切片的褐变.植酸(又称为肌醇六磷酸)可以很好地抑制苹果汁中的多酚氧化酶活力从而可以显著地降低苹果汁在加工过程中褐变的发生[45].另外,冷冻处理、70 ℃热变性或者300～1 000 MPa高压处理也可以使酪氨酸酶活力失活[46],但这些处理可能对食品的品质造成一定的影响,因此从酪氨酸酶抑制剂出发寻找高效的保鲜剂不失为一种有效的手段.本研究采用酪氨酸酶抑制剂研究了抑制剂对马铃薯条、双孢蘑菇、龙眼及荔枝的抗褐变保鲜,研究结果如图2所示.由图2可知,对照组的马铃薯条比实验组褐变严重；对照组的蘑菇表皮褐变严重，出现腐烂现象；对照组的龙眼表皮褐变严重，有掉果及腐烂现象；而对照组的荔枝果实出现褐变、发霉现象.可见酪氨酸酶抑制剂可以很好地延缓果蔬褐变的发生.随着人口数量的不断增长及生活质量的不断提高,粮食短缺所带来的威胁也越来越严重,粮食产量受到自然灾害及病虫害的极大挑战.农药是控制病虫害、提高粮食产量的最有效手段之一.然而由于农药的广泛应用使得害虫的抗药性不断上升,农药本身的毒性亦不断上升,这对自然环境以及人类自身都构成了极大的威胁.面对这一严峻形势,研制新型、无公害、对环境友好的低毒高效杀虫剂已成为农业工业的第一目标,现有的农药品种远远不能满足粮食生产的需要,仍然需要大力加强农药新品种的研究与开发[47].早在1993年著名昆虫毒理学家张宗炳等[48]指出:探索新杀虫药剂的一条最有希望的途径是生物途径,其中酪氨酸酶抑制剂可列入首选.酪氨酸酶在昆虫的正常发育过程中具有重要的生理功能.它主要参与表皮的硬化、黑化过程;参与对外来侵染物的免疫防御反应;参与伤口愈合反应[49-51].在昆虫表皮硬化过程中,酪氨酸酶催化单酚羟化为二酚,然后氧化成醌,醌与表皮层中的角蛋白及几丁质相互作用,互相交联在一起,形成角质,高度硬化的角质可以阻断微生物和异物的入侵,形成保护昆虫的第一道屏障.此外,酪氨酸酶还可产生具有细胞毒杀作用的氧自由基和具有潜在细胞毒杀作用的半醌及三羟酚,进一步增强寄主的防御能力.在较高等的无脊椎动物如节肢动物中,酪氨酸酶除了参与角质的硬化和黑化外,还参与其他2种重要的生理过程,即防御反应(节肢动物免疫)和伤口愈合.对于小颗粒异物如细菌,宿主可通过吞噬作用加以消灭.当入侵的异物太大(如寄生虫),宿主便通过黑色素包被作用来抵抗和消灭寄生虫,而酪氨酸酶在这个过程中起重要作用.由于这些过程可能是害虫形成防御体系的重要反应,因此酪氨酸酶有可能作为害虫控制中的一个作用靶标.天然酪氨酸酶抑制剂将成为继几丁质酶抑制剂后的一类新的环境友好型的害虫生物调控剂.本实验室设计的酪氨酸酶抑制剂3,4-二羟基苯甲酸庚酯对于菜青虫(Pieris rapae L.)具有杀灭作用,将质量浓度分别为0，2.5，5，10，20,40 mg/mL的酪氨酸酶抑制剂和菜青虫饲料混合均匀，制成内吸型杀虫剂配方,对菜青虫喂养持续3 d,在第3天观察效果(图3)发现,5 mg/mL的质量浓度就可以有效抑制菜青虫幼虫的生长,这主要是通过抑制昆虫幼虫生长过程中的表皮糅化来达成的,可见这种质量浓度饲喂的幼虫大小明显小于对照组,而10 mg/mL的质量浓度以上,则可以完全杀灭菜青虫幼虫,说明了酪氨酸酶抑制剂可以有效抑制农业常见害虫幼虫的生长,在高浓度作用下,能够有效杀灭害虫幼虫,具有较好的研究价值和应用前景．Dong等[52]克隆了小菜蛾中的多酚氧化酶(PPO)并通过real-time PCR研究发现PPO存在于小菜蛾的不同发育阶段.Bhonwong等[53]比较了过表达PPO、抑制PPO表达以及正常的马铃薯叶喂养棉铃虫及甜菜夜蛾的生长情况,结果证实了PPO 在抑制棉铃虫及甜菜夜蛾的生长发育中起到重要的作用.Pan等[54]合成了系列的3,4-二羟基烷基酯,该系列化合物可以有效地抑制酪氨酸酶活力,并且发现其能使小菜蛾的生长明显受到抑制,进一步研究发现该系列化合物能使小菜蛾中PPO基因表达下降,从而抑制其生长.此外,曲酸[55]、缩氨基硫脲类化合物[56]、苯胺类席夫碱[57]以及α-巯基-β-取代苯基丙烯酸[58]等化合物对昆虫酚氧化酶具有很好的抑制作用,这为研究开发新型的“昆虫生命活动干扰剂”进行了有益探索.酪氨酸酶是合成黑色素的关键酶,其代谢产生的黑色素能够有效提高细菌对抗紫外线以及其他电离辐射作用[59].蔡信之等[60]甚至将高表达酪氨酸酶的基因转入苏云金芽胞杆菌中，用以增强细菌的抗紫外线以及抗辐射能力.因此,筛选出能够抑制微生物的酪氨酸酶活性便显得尤为重要.Basavegowda等[61]通过对青蒿素提取物进行纳米金属离子处理后,发现其不仅能够有效抑制酪氨酸酶,还能够表现出良好的抑菌活性.田敏等[62]通过对环境微生物进行筛选,以链霉菌X59为鉴定菌的黑色素生物合成抑制剂筛选模型,从4 000余种微生物中筛选出一株活性化合物产生菌,其代谢产物能够有效抑制黑色素的生物合成.黄晓冬等[63]研究了红树植物桐花树叶片多酚提取物能够抑制酪氨酸酶活性并对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有明显的抑制活性;鲁卫斌等[64]的研究表明直接从马铃薯中提取的酪氨酸酶用于处理羊毛,具有一定的抗菌功效,并且对金黄色葡萄球菌的抑菌率能达到76.32%.Xia等[65]的研究表明,5-羟基-4-乙酰基-2,3-萘二羧酸酐萘酚-呋喃能够有效地抑制酪氨酸酶活性,同时抑制细菌的生长.王聪慧等[66]的综述中也提到,茶多酚作为一种天然化合物,能够有效地抑制酪氨酸酶活性,同时具有很好的抑菌功效,对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、痢疾杆菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等均有明显的抑制作用;也有前人研究证实丁香酚能够在抑制酪氨酸酶活性的同时,对黄曲霉、烟曲霉、产黄青霉、桔青霉、粘红酵母的生长均有不同程度的抑制作用,是一种良好的天然防腐剂.张丽娟等[67]研究了3-羟基苯甲酸对酪氨酸酶的抑制机理以及几种常见腐败菌的抑制作用,证明了3-羟基苯甲酸具有很好的抑制酪氨酸酶及细菌生长的作用.陈祥仁等[68]研究了3,4-二羟基氰苯对于酪氨酸酶稳态酶活力以及酶促反应的迟滞时间有影响,同时能够很好地抑制大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌3种细菌和真菌白色假丝酵母的生长.本文中研究了酪氨酸酶抑制剂对细菌的抑制作用,研究结果如图4所示.4-苯基丁醇对克雷伯氏肺炎菌(图4(a))、根癌农杆菌(图4(b))和沙门氏菌(图4(c))均有一定的抑制作用并呈浓度依赖效应.3-羟基苯甲醛对克雷伯氏肺炎菌(图4(d))、根癌农杆菌(图4(e))和沙门氏菌(图4(f))有一定的抑制作用,但效果不如4-苯基丁醇明显.综上,酪氨酸酶抑制剂可以很好地应用于生物抗菌中.目前,酪氨酸酶抑制剂已经在医疗、农业抗虫、食品保鲜等多方面得到了广泛的应用,但就其在黑色素合成信号通路的作用、抑制农业害虫及微生物的生长以及食品的防褐变保鲜中的具体作用机制仍需进一步研究.【相关文献】[1] 陈清西,宋康康.酪氨酸酶的研究进展[J].厦门大学学报(自然科学版),2006,45(5):731-737.[2] 陈清西,林建峰,宋康康.酪氨酸酶抑制剂的研究进展[J].厦门大学学报(自然科学版),2007,46(2):274-282.[3] LEE H 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甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展
甲磺酸伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展摘要:近年来，许多国内外文献报道，甲磺酸伊马替尼在除白血病，胃肠间质道肿瘤(Gist)显示出卓越的治疗作用之外，在其他的恶性肿瘤如乳腺癌、肺小细胞肺癌、神经母细胞瘤、生殖细胞肿瘤和卵巢癌等均显示出良好的抗肿瘤效果。
甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶的抑制剂，能特异性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞。
此外，经干细胞因子受体(C-kit)和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)途径激活的酪氨酸激酶也可被甲磺酸伊马替尼所抑制。
本文将系统综述伊马替尼抗肿瘤作用的研究进展。
关键词:甲磺酸伊马替尼；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤甲磺酸伊马替尼是新型抗癌药的经典药物之一，同时也为分子靶向药的代表药物之一，它对特定的分子靶标具有很高的选择性，且其针对的分子靶标正是恶性肿瘤细胞建立和维持其恶性表型的原因，正因如此，它以卓越的疗效拯救了千万生命。
下面将对甲磺酸伊马替尼抑制剂抗肿瘤作用的研究进展作出综述。
1 甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的作用机制甲磺酸伊马替尼是经过人工设计的口服信号转导抑制剂，甲磺酸伊马替尼抗肿瘤的机制可依据其主要作用的分子靶标分为三种：Bcr-Abl阳性细胞系细胞，血小板衍生生长因子受体类和干细胞因子受体类，三种分子靶标在众多恶性肿瘤中均有异常高表达。
Bcr-Abl融合基因是由位于9号染色体长臂远端上的原癌基因Abl易位至第22号染色体Bcr基因的断裂点形成的, 其编码的蛋白以P210为主, 与正常Abl蛋白相比, 具有较强的酪氨酸激酶活性,通过改变细胞基质的磷酸化和自身磷酸化活动，调控如两面神激酶(JAK)/信号传导及转录激活蛋白(STAT)/Pim激酶、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及大鼠肉瘤蛋白（RAS）/RAF蛋白/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号转导通路的活化，从而促使细胞进入有丝分裂、下调细胞对凋亡信号的反应、延长细胞存活,导致恶性肿瘤的发生[1]。
小分子抗肿瘤药物的研究和研发进展
小分子抗肿瘤药物的研究和研发进展随着人类对肿瘤疾病认识的不断深入，小分子抗肿瘤药物研究已成为当前关注的热点和重点。
它们通过特异性地干扰癌细胞内的信号转导、代谢或其它病理生理过程，达到抑制癌细胞生长和扩散的效果。
本文将介绍小分子抗肿瘤药物的研究背景、研发进展及未来发展方向。
1. 研究背景肿瘤疾病一直是人类致死率最高的疾病之一。
传统的肿瘤治疗方式包括手术、放化疗等，但是这些治疗方法存在着一定的局限性。
因此，寻找新的治疗方法是当前的一项重要任务。
小分子抗肿瘤药物的发现为肿瘤治疗提供了一种全新的选择。
小分子药物是指分子量在500道尔顿以下的有机化合物，具有优良的药物代谢和耐受性，容易被肿瘤组织摄取，从而发挥治疗作用。
近年来，小分子药物在肿瘤治疗方面的应用得到不断地拓展，目前已经有多个小分子抗肿瘤药物已经被批准上市，如Gefitinib、Erlotinib等。
2.1 抗癌机理小分子抗肿瘤药物的研究首先需要了解其抗癌机理。
目前，小分子抗肿瘤药物的作用机制主要包括以下几种类型：（1）酪氨酸激酶抑制剂：它们能够选择性地抑制肿瘤细胞内的酪氨酸激酶，从而影响信号传导途径，抑制癌细胞的增殖和生长。
（2）血管生成抑制剂：它们能够抑制肿瘤细胞与周围血管的联系，降低肿瘤细胞生长所需的营养物质和氧气供应。
（3）修饰作用剂：它们通过作用于肿瘤细胞的蛋白，改变蛋白的修饰状态，从而影响肿瘤细胞生长和增殖。
（4）信号途径抑制剂：它们通过干扰肿瘤细胞内信号转导途径，抑制癌细胞增殖和扩散。
在小分子抗肿瘤药物的研发过程中，首先需要寻找合适的靶点，然后设计药物分子。
研究人员需要通过计算机辅助方法、高通量筛选等手段，从大量的小分子化合物中筛选出候选药物。
接下来，需要进行药物合成、药物代谢动力学、毒理学等方面的研究，最终得到具有良好抗癌效果的小分子抗肿瘤药物。
2.3 应用状况目前已经有多个小分子抗肿瘤药物在临床应用中证明其疗效和安全性。
其中最为成功的代表是Gefitinib和Erlotinib等基于酪氨酸激酶抑制剂的药物。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
4-苯胺基喹唑啉类PTK抑制剂
4-苯胺基喹 唑啉类化合物是目前选择性最好、活性较高的一类 小分子 PTK 抑制剂, 该类化合物的主要作用 靶标为 EGFR。已 经上市和处于临床研究的这类药物大都为 6-烷氧基-4取代的喹 唑啉衍生物。 构效关系研究表明，将苯胺3位上的氢替换为卤素原子可以明显 提高化合物的活性; 在喹唑啉环的 6、7位连接给电子基团对活 性有利,其中取代基为烷氧基时活性更好;在喹唑啉环的 7位氧原 子处连有含氮原子或氧原子的杂环可提高化合物的活性。
蛋白质酪氨酸激酶抑制作用机制:
酪氨酸激酶细胞内的激酶结 合域为一个高度保守的催化 核心区域。 12 个亚基折叠 成通过一个“铰链”来连接 的“双叶”结构。 ATP的腺嘌呤环通过形成氢键 与激酶“铰链”区域结合, 核糖和磷酸基通过一个亲水 通道延伸到溶剂中. 所有酪氨酸激酶均含有一个 起始端DFG序列、终止端APE 序列的环状活化区域,它对调 节酪氨酸激酶的催化活性非 常重要. 这个环状活化区域有多种构 象,
谢谢！
PTK分类
2.膜受体型：目前已知的约有60个受体酪氨酸激酶根据其细
胞外区域结构的不同可被分为20多个亚家族，它们在不同的细 胞活动中起着关键的作用
蛋白酪氨酸激酶
蛋白酪氨酸激酶功能的失调 则会引发生物体内的一系列 疾病。已有的资料表明，超 过50%的原癌基因和癌基因 产物都具有蛋白酪氨酸激酶 活性，它们的异常表达将导 致细胞增殖调节发生紊乱， 进而导致肿瘤发生。 此外，酪氨酸基酶的异常表 达还与肿瘤的侵袭和转移、 肿瘤新生血管的生成、肿瘤 的化疗抗性密切相关。因此， 以酪氨酸激酶为靶点进行药 物研发成为国际上抗肿瘤药 物研究的热点。
对 ABL 酪氨酸激酶的抑 制作用 主要表现在对慢 性粒细胞白血病 ( CM L) 细胞有抗增殖活性
格列卫耐药性的研究
格列卫耐药性的研究格列卫为酪氨酸激酶抑制剂，为慢性粒细胞白血病的靶向治疗药物，因其良好效果越来越多的应用于临床中。
但是随着应用的广泛开展，其耐药性也逐渐显现出来，尤其是对于加速期及急变期的慢粒患者。
因此格列卫耐药机制及其逆转策略为当前研究热点，现就该机制做一综述。
标签：格列卫Ghvec；耐药性Drug resistance格列卫是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，自1999年末Dr Druker在美國第41届血液学年会上报告了他应用该药治疗慢性粒细胞性白血病（CML）的结果后，越来越受到各界学者的重视，并得到普遍认可，成为第一个用于临床治疗恶性肿瘤的信号转导抑制剂。
该药于2001年5月在美国获得FDA认证，2002年在我国上市。
1 格列卫治疗机制格列卫能够直接与bcr-abl上的c-abl[1]、c-KIT[2]（干细胞因子）和PDGFR[3]（血小板源性生长因子受体）3种酪氨酸激酶的ATP位点特异性结合，阻断ATP 与这3种蛋白分子的结合，阻碍其磷酸化过程，从而阻碍这3种蛋白分子诱导的细胞增生、凋亡所需的能量传递，特异性地阻止CML细胞的信号传导。
2 格列卫耐药标准以格列卫标准剂量（400mg/d）为准，下列之一均可视为耐药[4]：①用药3个月未达CHR；②用药3个月ph+细胞仍>95%，或用药6个月仍>35%；③血液学达CHR，用标量维持中又不符合CHR；④已取得CCR，维持治疗中又不符合CCR；⑤已取得CCR，但分子水平bcr-abl/abl比值>0.045%。
Hochhaus[4]等对350例患者进行临床研究，在格列卫治疗（400mg/d～600mg/d）治疗4w无血液学反应或反而疾病进展为原发耐药；达到CHR（完全血液学缓解）或PHR（部分血液学缓解）持续≥4w，外周血中原始粒细胞>10%，或原始粒细胞+早幼粒细胞>30%或嗜碱性粒细胞>20%为复发继发耐药。
酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用
oi:10.3969/j.issn.1008-4118.2012.02.41酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤治疗中的应用刘聪,纪晓(莒南县人民医院,山东莒南276600)关键词:酪氨酸激酶抑制；分子靶向；药物疗法中图分类号：R730.54文献标识码：A文章编号：1008-4118（2012）02-0072-02酪氨酸激酶抑制剂以肿瘤细胞生长因子为靶点，有针对性的阻断这些因子的信号转导通路，从而达到抑制肿瘤生长、转移的目的，已在胃肠间质瘤、慢性粒细胞性白血病（CML）、乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等治疗中显示出高效、低毒等特点[1]。
本文旨在对近年来应用较频繁且疗效确切的酪氨酸激酶抑制剂从理论到临床应用综述如下。
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
酪氨酸激酶抑制剂，抑制细胞内与靶点相关联的酪氨酸激酶的磷酸化作用，从而阻止靶点功能。
常见的有生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。
1生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR），是一种糖蛋白的跨膜受体，也称HER,共四个，分别叫HER-1、HER-2、HER-3、HER-4、一旦特异性配体（EGF）结合上去，就能通过相应的酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体，从而激发了细胞内的信号转导连锁反应使DNA合成、细胞生长和存活。
EGFR在相当一部分肿瘤中都有不同程度表达，其中HER-2为人类表皮生长因子受体，其过度表达见于20%~30%乳腺癌[2]，还可见于卵巢癌、肺腺癌[3]、胰腺癌、胃癌[4]、大肠癌。
其他如血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等。
2Bcr-Abl染色体慢性粒细胞白血病患者95%左右均有第9号染色体ab1和22号染色体bcr长臂的异位，被称之为Ph1染色体。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展一、概要随着肿瘤发病机制的深入研究和抗肿瘤作用靶点的不断发现，蛋白酪氨酸激酶（PTK）作为信号转导中的关键酶，已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。
PTK在细胞内的信号转导中扮演着至关重要的角色，与肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡密切相关。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究与开发，对于提高肿瘤治疗效果、改善肿瘤患者生活质量具有重要意义。
本文综述了近年来新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展。
我们介绍了PTK的分类及其作用机制，包括受体型和非受体型PTK在细胞信号转导中的作用。
我们详细阐述了PTK抑制剂的设计原理与策略，包括基于结构的小分子抑制剂、抗体药物以及多肽类药物等。
我们还介绍了PTK抑制剂在临床应用中的现状，包括已上市药物的疗效及安全性评价，以及正在研发的药物的临床试验进展。
通过对新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的深入研究，我们发现这类药物具有显著的抗肿瘤活性，并且在临床上已经取得了一定的疗效。
目前仍存在一些问题，如耐药性、副作用等，需要进一步研究和解决。
未来的研究方向将集中在优化药物结构、提高治疗效果、降低副作用等方面，以期开发出更加安全、有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展迅速，为肿瘤治疗提供了新的思路和手段。
随着科学技术的不断进步和临床应用的不断推广，相信这类药物将在未来肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。
1. 肿瘤治疗的挑战与现状作为一种复杂的生物学现象，一直是医学界面临的重大挑战。
尽管医学技术和治疗手段不断进步，肿瘤的治疗仍然面临着诸多难题。
肿瘤的异质性使得每一个病例都具有其独特的生物学特征，这为制定统一的治疗方案带来了极大的困难。
肿瘤细胞的快速增殖和侵袭性转移，使得传统的手术、放疗和化疗等手段往往难以彻底清除肿瘤细胞，且在治疗过程中容易产生耐药性。
许多抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的也会对正常细胞造成损伤，导致患者的生活质量下降。
酪氨酸激酶抑制剂的研究新进展[1]
![酪氨酸激酶抑制剂的研究新进展[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/ec6af8cca1c7aa00b52acb1c.png)
抑制剂的合理药物设计中[29]。 根据这个药效团模
型, 酪氨酸激酶中的 A T P 作用位点可以分成以下 5 个区域。
(1) 腺嘌呤区域
这个区域是强烈的疏水区域。 在 EGFR 激酶
中, A T P 腺嘌呤环的 N 1 和 N 6 这两个氮原子和关
图 2 化合物 SU 2101 和 CGP 59326
Abstract P ro tein ty ro sine k ina ses p lay an im po rtan t ro le in signa l t ran sduct ion p a thw ay s in regu la t2 ing a num ber of cellu la r funct ion s. T y ro sine k ina ses a re a t t ract ive a s ta rget s in the resea rch of therap eu t ic agen t s, no t on ly aga in st cancer, bu t a lso aga in st m any o ther d isea ses. T he p rog ress in ty ro sine k ina se in2 h ib ito r ha s been review ed, includ ing the chem ica l st ructu res and the p ha rm acop ho re m odels.
关键词 酪氨酸激酶 抑制剂 A T P 药效团模型 中图分类号: Q 55517 文献标识码: A 文章编号: 10052281X (2002) 0520355205
Progress in Tyros ine K ina se Inh ib itor
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酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展小分子抑制剂作为生命科学领域和干细胞研究、药物研究等诸多领域的有效研究工具，其作用越来越被人们认可。
现在介绍对抗肿瘤的络氨酸激酶小分子抑制剂的相关研究进展。
与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。
其过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。
因此，现在科研人员努力致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR 受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。
另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，有些在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行的一些研究，也取得一些有意义的结果。
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因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。
目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。
从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。
从目前的各方面收集的科研结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。
以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效。
但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。
因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。
无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。
关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；信号通路；小分子抑制剂库下面整理了络氨酸酶小分子抑制剂的药物研发最热门靶点相关信息供您参考2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.4)、ALk(见1.5)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。
1.1.Bcr-Abl抑制剂Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。
我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。
由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。
1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。
针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。
值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。
1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。
2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFRβ单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD；2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation 买下III期anti-PDGF药物Fovista，用于治疗湿性AMD。
1.4 EGFR/HER2/HER3抑制剂EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。
第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变，AZD9291、CO-1686引起全球的关注，目前都已经获得FDA突破性药物资格。
我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变，目前已经申报临床。
1.5 ALK抑制剂ALK通过基因融合而激活致癌，70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合，6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。
FDA批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。
第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met，能够克服克唑替尼耐药性，ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。
国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。
新药研发企业靶点主要适应症状态克唑替尼Pfizer ALK/c-Met抑制剂ALK阳性NSCLC2011年上市Certinib Novartis ALK抑制剂ALK阳性NSCLC2014年上市Alectinib Chugai Pharma/Roche ALK抑制剂ALK阳性NSCLC2014年上市AP26113Ariad Pharma ALK抑制剂ALK阳性NSCLC PhaseⅡASP3026Pfizer ALK抑制剂肿瘤PhaseⅠ另外还收集了肿瘤信号网络中的两条热门的相关的信号通路PI3K/Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK，介绍如下：PI3K/Akt/mTOR抑制剂PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。
PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。
针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。
已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。
国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（PI3K/mTOR双靶点抑制剂）、广州必贝特的BEBT-908（PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。
新药研发企业靶点主要适应症状态Tesirolimus Pfizer mTOR抑制剂肾癌2007年上市Everolimus Novartis mTOR抑制剂肾癌、乳腺癌2009年上市Idelaisib Gilead Sciences PI3Kδ抑制剂CLL、SLL、NHL2014年上市Duvelisib Infinty/AbbVie PI3Kδ/γ抑制剂CLL、NHL PhaseⅢRidaforolimus Merck mTOR抑制剂实体瘤PhaseⅢPictilisib Genentech PI3K抑制剂乳腺癌、NSCLC PhaseⅡBuparlisib Novartis PI3K抑制剂乳腺癌PhaseⅡBYL719Novartis PI3Kα抑制剂实体瘤PhaseⅡDactolisib Novartis PI3K/mTOR抑制剂实体瘤PhaseⅡApitolisib Genentech PI3K抑制剂乳腺癌、前列腺癌PhaseⅡSAR245409Sanofi PI3K/mTOR抑制剂卵巢癌PhaseⅡPF-05212384Pfizer PI3K/mTOR抑制剂结直肠癌PhaseⅡPF-04691502Pfizer PI3K/mTOR抑制剂实体瘤PhaseⅡCopanlisib Bayer PI3Kα/β抑制剂NHL PhaseⅡAZD5363AstraZeneca AKt抑制剂乳腺癌PhaseⅡMK-2206Merck AKt抑制剂实体瘤PhaseⅡIpatasertib Genentech AKt抑制剂三阴性乳腺癌PhaseⅡAZD2014AstraZeneca mTOR抑制剂实体瘤PhaseⅡMLN0128Takeda mTOR抑制剂乳腺癌PhaseⅡCC-223Celgene mTOR抑制剂肿瘤PhaseⅠ/ⅡSAR245408Sanofi PI3K抑制剂实体瘤PhaseⅠ/ⅡBGT226Novartis PI3K/mTOR抑制剂实体瘤PhaseⅠ/Ⅱ失败GS-9820Gilead Sciences PI3Kδ/γ抑制剂CLL、NHL PhaseⅠb GDC-0032Genentech PI3K抑制剂乳腺癌PhaseⅠTaselisib Genentech PI3K抑制剂乳腺癌PhaseⅠGDC-0084Genentech PI3K抑制剂神经胶质瘤PhaseⅠSAR260301Sanofi PI3Kβ抑制剂淋巴瘤PhaseⅠAMG319Amgen PI3Kδ抑制剂血癌PhaseⅠAZD8186AstraZeneca PI3Kβ抑制剂实体瘤PhaseⅠAZD6482AstraZeneca PI3Kβ抑制剂血栓PhaseⅠ失败AZD8055AstraZeneca mTOR抑制剂肿瘤PhaseⅠ失败GDC-0349Genentech mTOR抑制剂肿瘤PhaseⅠ失败GSK2636771GlaxoSmithKline PI3Kβ抑制剂实体瘤PhaseⅠGSK2269557GlaxoSmithKline PI3Kδ抑制剂慢性阻塞性肺病PhaseⅠGSK2126458GlaxoSmithKline PI3K/mTOR抑制剂实体瘤、IPF PhaseⅠGSK2141795GlaxoSmithKline AKt抑制剂肿瘤PhaseⅠGSK2110183GlaxoSmithKline AKt抑制剂多发性骨髓瘤PhaseⅠMLN1117Takeda PI3Kα抑制剂肿瘤PhaseⅠGSK1059615GlaxoSmithKline PI3K/mTOR抑制剂肿瘤PhaseⅠ失败GSK690693GlaxoSmithKline AKt抑制剂血癌PhaseⅠ失败OSI-027Astellas mTOR抑制剂肿瘤PhaseⅠ失败Raf/MEK/ERK抑制剂Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路，Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三个成员，MEK有MEK1、MEK2两个成员，开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。