生物碱合成的新进展

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烟草生物碱的研究进展

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THANKS!
XX生活即将结束，在此，我要感谢所有教导我的老师和陪伴我一齐成长的同学，他们在我的大学生涯给予了很大的帮助。本论文能够顺利完成，要特别感谢我的导师XXX老师，XXX老师对该论文从选题，构思到最后定稿的各个环节给予细心指引与教导,使我得以最终完成毕业论文设计！最后，我要向百忙之中抽时间对本文进行审阅，评议和参与本人论文答辩的各位老师表示感谢！
探讨环境因素和植物激素对烟草生物碱的合成与代谢的影响机制：寻找调控烟草生物碱的最佳方案
通过研究不同品种和种类的烟草：比较其生物碱的含量和组成差异，为培育低生物碱或高生物碱的烟草品种提供理论依据
加强对吸烟对人体健康的影响机制研究：为开发新的戒烟药物或降低烟草危害提供理论支持
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烟草生物碱的研究展望
总之，随着科学技术的发展和对烟草生物碱研究的深入，我们有望在未来更好地理解和控制烟草生物碱的合成与代谢，为提高烟草品质、保护公众健康和开发新的药物或农作物保护剂做出贡献
烟草生物碱对烟草品质和安全性的影响
对烟草安全性的影响
由于烟草生物碱的毒性，吸烟会对人体健康产生负面影响。其中，尼古丁等生物碱被认为是主要的危害成分。这些生物碱可能会诱导基因突变，增加患癌症的风险，并对心血管系统产生不良影响。因此，对烟草生物碱的合成和代谢过程的理解和控制，也是提高烟草安全性的重要途径
然而，这些生物碱在烟草的生长发育以及烟草制品的品质形成过程中也扮演着重要角色
本文将综述近年来烟草生物碱的研究进展，包括其合成途径、代谢机制以及在烟草品质和安全性方面的影响
烟草生物碱的合成途径
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烟草生物碱的合成途径
烟草生物碱主要是在烟草细胞质中合成的
烟草生物碱的合成途径
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2Байду номын сангаас

四氢异喹啉生物碱jorumycin的全合成研究进展

构环顺序。关键词四氢异喹啉生物碱；Ｒｅｎｉｅｒａｍｙｃｉｎ；Ｊｏｒｕｍｙｃｉｎ；全合成中图分类号：Ｒ９１４文献标识码：Ａ文章编号：１０００ — ９７６０（２Ｏ１４）０２ — ００２ — ０４
然产物中一类非常重要的化合物。它们具有显著的抗肿瘤、抗菌等活性，在化学、生物学、医学等研
究领域受到广泛关注口］。１９７４年，加拿大科学家
２０００年，Ｆｏｎｔａｎａ等从太平洋裸鳃亚目动物Ｊｏｒｕｎｎａｆｕｎｅｂｒｉｓ的皮和黏液中分离得到１个
Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｏｔａｌｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｊｏｒｕｍｙｃｉｎ
ＣＨＥＮＲｕｉ — ｊｉａｏ（ＡｃａｄｅｍｙｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０６７，Ｃｈｉｎａ）
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ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１４，Ｖｏ１．３７，Ｎｏ．１
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博士论坛・
四氢异喹啉生物碱ｊｏｒｕｍｙｃｉｎ的全合成研究进展
■ 年士学６位陈月瑞在。蛟主四（济川要，宁男从大医，事汉学族化天院基，学然１础９产学８陈５物院年瑞有合，蛟９机成山月东化及生相学济于宁专关菏业方２７泽学法０６市学习７）研巨，师野究从县工陈作。小２，０川对８教具年授有９抗。月获肿至理瘤双四氢异喹啉生物碱一－ｊｏｒｕｍｙｃｉｎ。它与之前分离的ｒｅｎｉｅｒａｍｙｃｉｎｓ类生物碱的区别在于Ｃ１位上的侧链由当归酰基变为乙酰基。他们研究发现ｊｏｒｕｍｙｃｉｎ具有很好的抗癌活性，结果见表１。

【最新】生物碱的研究进展

【最新】生物碱的研究进展
生物碱是一类具有生物活性的天然有机化合物，广泛存在于植物、动物和微生物中。

近年来，关于生物碱的研究进展如下：
1. 生物碱的化学合成：传统的生物碱提取方法受到限制，研究人员开始尝试化学合成生物碱。

近年来，许多独特和高效的化学合成方法被开发出来，并且这些方法已成功地制备出多个具有生物活性的生物碱。

2. 生物碱对疾病的治疗作用研究：生物碱在心血管疾病、肿瘤、糖尿病和炎症等疾病的治疗中越来越受到关注。

高通量筛选和分子模拟等先进技术已经用于发现新的生物碱，并且许多生物碱的药理和毒理作用已经得到了深入研究。

3. 生物碱的结构作用研究：生物碱的结构对其生物活性至关重要。

越来越多的研究表明，不同结构的生物碱具有不同的生物活性和药理特性。

因此，通过生物碱结构的修改和优化，可以设计出更有效的药物。

4. 生物碱的生产：生物碱由于其广泛的生物活性和药理作用，已成为一类非常重要的天然药物资源。

为了提高生物碱的生产效率和质量，更多的研究集中于开发新的生产技术和生产策略。

综上所述，生物碱的研究进展涵盖了化学、药理、生产等多个领域。

未来，人们将继续深入研究生物碱的特性和应用，以期开发出更多有效的药物。

海洋生物碱的合成研究进展

宝库。生长在海洋这一特殊环境（盐、压、高高缺
氧、少光照等）缺中的海洋生物，其生长和代谢过在
程中。生并积累了大量具有特殊化学结构并具特产
的合成策略不同，ｓｂ成步骤中ｃ一键合成由Ｉｏｅ合ｃ
重要的手段，关这类化合物合成方面的研究正逐步成为合成化学的一个热点。本文就近年来海洋生物碱有
合成研究的现状和进展进行综述。关键词海洋天然产物；生物碱；成；究进展合研
中图分类号：２２７Ｒ８．７
摘要
海洋生物碱是海洋天然产物的一类重要成分，结构新颖独特，其生物活性广泛，提取产率较低，但限制
了相关产物的临床研究和产业化发展，中采用化学合成的方法进行化合物的全合成是解决药源问题一个其
显著的抗病毒活性，以有效阻止病毒糖蛋白ｇｌ０可ｐ２
与宿主细胞的Ｃ抗原分子选择性结合，而阻止Ｄ从ＨＶ进入宿主细胞，Ｉ抑制ＨＶ的复制。一直以来人们Ｉ对该类化合物的人工合成抱有极大的兴趣。Ｏｅｍｎｖｒａ等以酮酯，１６为起始原料，通过Ｂｇｅｉ合反应ｉｎｌ缩ｉｌ
文献标识码：Ａ
文章编号：０６—０ｌ（０８００２０１０１ｌ２０）５— ３７— ８

生物碱的化学合成及其生物活性研究

生物碱的化学合成及其生物活性研究生物碱是一类含有氮的天然物质，广泛存在于植物、动物和微生物中。

生物碱的结构复杂多样，分子中常含有多个芳环、杂环等基团，具有广泛的生物活性，如镇痛、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等。

因此，生物碱的合成和生物活性研究一直是有机化学和药物化学领域的研究热点。

一、生物碱的化学合成生物碱的化学合成一般采用合成方法或半合成方法。

合成方法是指通过简单的化学反应从易得的化合物出发，构建合成目标分子的整个骨架，进而构建出具有生物活性的生物碱分子。

半合成方法是指从天然物质中提取一种含有感兴趣生物活性基团的物质，然后通过化学修饰进行改造，生成新的生物碱分子。

以下是常见的生物碱合成方法。

1.格氏反应格氏反应是指芳環上存在－N原子和相邻－C=O基团的化合物，通过格氏反应与乙二酰乙酸二乙酯反应，可以合成吗啡等一系列生物碱。

格氏反应其实是一种美妙的选择反应，当反应选区准确，反应条件得当时，格氏反应是一个非常有效的总合成方法。

2.加氢还原加氢还原指加入氢气，通过催化剂作用，还原环上的双键从而生成新的生物碱分子。

通常采用氢气和催化剂铂、钯等在氢气气氛下反应，最终可以得到生物碱分子。

加氢还原方法简单、选区准确，但是有时需要考虑反应温度和压力等因素。

3.马克劳什反应马克劳什反应是将羧酸与异丙酰胺、丁氨酸等反应，生成相应的酰胺，进而形成具有生物活性的生物碱分子。

马克劳什反应的优点是反应条件 mild，易实现实验室生产，而且重要的催化反应。

二、生物碱的生物活性研究生物碱具有广泛的生物活性，因此在药物研究领域受到广泛关注。

对生物碱生物活性的研究不仅可以为药物创新提供理论基础，还可以为药物吸收、分布、代谢、排泄等性质的评价提供重要信息。

1.抗肿瘤活性生物碱是一种重要的抗肿瘤药物，如紫杉醇、长春花生物碱等均具有很好的抗肿瘤活性，受到广泛关注。

近年来，研究人员认为生物碱与乙酰化分子的相互作用可能与抗肿瘤活性密相关。

2.抗病毒活性生物碱具有很好的抗病毒活性，如金黄色葡萄球菌素、紫杉醇等均具有抗病毒作用。

生物碱提取和分离方法的研究新进展

生物碱提取和分离方法的研究新进展之阿布丰王创作摘要: 生物碱是一类具有生理活性的物质,是许多药用植物的重要有效成分之一.如何从天然产物中提取与分离生物碱是生物碱制备的关键环节.它吸引了人们的广泛关注,其提取与分离方法也不竭地改进和发展.本文综述了近年来,分歧的提取和分离方法在生物碱制备中的应用和进展.随着众对生物碱药用价值的认识提高,生物碱的撮与分离方法将更加高效、迅速、完善.关键词:生物碱；提取；分离；研究；进展1.前言生物碱是自然界中广泛存在的一年夜类碱性含氮化合物,具有广泛的生理功能,是许多药用植物的有效成分 ,目前运用于临床的生物碱药品已达80 种之多 ,相当多的生物碱具有抗肿瘤活性、低毒性和本钱低之特性 ,因而引起了人们的广泛关注[1 ].与此同时 ,人们对生物碱的提取和分离方法研究也在不竭地深入和加强.随着各类生物碱的市场需求量的增加 ,经济效益的提高 ,提取分离生物碱的方法也在不竭改进和提高.2.生物碱提取方法的研究进展绝年夜大都生物碱是利用溶剂提取法进行提取.生物碱及其盐类的溶解度与生物碱分子中氮原子的存在形式、极性基团的有无及数目、溶剂种类都有密切关系.极性强的生物碱亲水性较强, 易溶于极性溶剂；弱极性生物碱亲脂性较强,易溶于弱极性溶剂.游离的生物碱年夜多亲脂性较强, 而生物碱盐一般亲水性较强.按极性强弱可将生物碱提取溶剂分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂[2].2. 1 按所用溶剂分歧可分为以下几种方法2. 1. 1 水提取法(以水作溶剂)直接以水作为溶剂 ,采纳最佳的提取工艺来提取生物碱.此法把持简便 ,本钱较低 ,但提取次数多 ,水用量年夜.如蒙药忠论— 5 汤提取[3 ]就是一个很好的例子.2. 1. 2 酸性水溶液提取法对那些碱性较弱不能直接溶解于水的生物碱提取 ,就可采纳偏酸性的水溶液 ,使生物碱与酸作用生成盐而获得提取.2. 1. 3 碱性水溶液提取法对那些化学结构非常共同、化学性质与一般生物碱分歧且在酸性或中性条件下不稳定的生物碱来说 ,可以采纳此法.而原有的乙醇作为溶剂渗漉提取法 ,不单存在本钱高 ,而且存在防火品级高、提取时间长、能耗年夜等诸多问题 ,远不如使用稀NaOH溶液好.2. 1. 4 有机溶剂提取法(1) 乙醇提取法在生物碱的提取中应用较为普遍 ,对游离生物碱及其盐类一般采纳乙醇提取法.(2) 其他有机溶剂法是根据相似相溶原理 ,对分歧性质的生物碱选取最佳的有机溶剂进行提取.可采纳单一有机溶剂进行分步提取 ,用分歧溶剂提取分歧成分;也可采纳混合溶剂、反应溶剂进行提取.2. 2 按提取条件分歧可分为2. 2. 1 煎煮法中药最早、最经常使用的制剂方法之一,将中药粗粉加水加热煮沸, 将中药成分提取出来的方法.此法简便易行, 适用于有效成分能溶于水, 且对加热不敏感的药材, 能够提取出相对较多的有效成分.但含挥发性及有效成分遇热易破坏的中药不宜用此法.2. 2. 2 浸渍法将处置过的药材用适当的溶剂在常温或温热的情况下浸渍获取有效成分.该法一般是在常温下进行, 对热敏性的物质的提取很有利, 把持简单, 但所需时间长, 溶剂用量年夜, 有效成分浸出率低.尤其是水作溶剂时易发霉蜕变.2. 2. 3 热回流提取法本法是加热回流来提取生物碱的一种方法.使用的回流溶剂一般有水、醇及混合溶剂.此法把持简便 ,但效率不够高 ,有时可能不能一次完全提取生物碱 ,要反复回流提取.此方面的文献报道也有一些[4 ].2. 2. 4 索氏提取法此法是利用索氏提取器 ,屡次提取生物碱 ,可以反复利用溶剂 ,提取效率高且把持方便.索氏提取生物碱的方法已广泛为人们所利用[5 ,6].2. 2. 5 超声波提取法本法一般作为生物碱的辅助提取法 ,纯真采纳超声波提取法未几见.像李慧等[7 ]使用超声波辅助浸提北草乌生物碱 ,可以年夜年夜提高生物碱的提取收率 ,缩短浸提时间 ,而且能很好地坚持生物碱的特性和品质.2. 2. 6 膜提取法膜提取分离是一门高新技术 ,它对中草药提取浓缩、生物碱的提取分离及其他有效成分的提取分离具有不存在相转换、把持条件温和、提取分离效率高、不用添加化学试剂、不损坏热敏感物质、可极年夜的减少提取工序的优点 ,具有传统法无可比力的优势[8 ].2. 2. 7 超临界提取法超临界流体提取法有超临界流体萃取法和超临界流体色谱法等方法超临界流体萃取(Super2critical Fluids Extraction , SFE)是20世纪80年代发展起来的一项新的提取分离技术.利用超临界流体(Supercritical Fluids ,SCF)为萃取剂 ,从液体或固体中萃取出待测组分.利用超临界流体是介于气体和液体之间的流体 ,同时具有气体和液体的双重特性.利用其在临界点附近体系温度和压力的微小变动 ,使物质溶解度发生几个数量级的突变特性来实现其对物质的提取分离.通过改变压力或温度来改变 SCF的性质 ,到达选择性地提取各种类型的化合物的目的[9 ].繁多的 SCF 种类中以二氧化碳最为经常使用.超临界二氧化碳(SCF - CO2)具有超临界温度低 ,可在常温下把持 ,对年夜部份物质呈化学惰性 ,有效地防止热敏性和化学不稳定性成分的高温破坏和氧化;无色、无味、无毒 ,不残留于萃取物上 ,无溶剂污染;价廉易得 ,且易制成高纯度气体 ,不容易燃烧 ,使用平安;从提取到分离一步完成 ,把持费用低;选择性好 ,通过调节温度和压力 ,可有针对性地萃取有效成分等特点.因而 SFE(CO2)技术在中草药有效成分的超临界流体萃取中应用较多[10 – 13 ].3.生物碱分离方法的研究新进展经过溶剂提取后的生物碱溶液除生物碱及盐类之外还存在年夜量其他脂溶性或水溶性杂质, 需要进一步纯化处置, 将生物碱成分从中分离出来.通常使用的是有机溶剂萃取、色谱和树脂吸附, 随着新技术如分子印迹、高速逆流色谱的发展和应用,年夜年夜简化了过程、提高了纯化效率.众所周知生物碱的分离方法简直很多 ,既有经典的分离方法 ,如溶剂萃取法、蒸馏法、沉淀法、盐析法、结晶法、膜渗透升华法等 ,也有较为现代、先进的分离方法 ,如色谱分离法.3. 1 色谱法也称层析法, 是一种物理分离方法, 可以用于分离纯化和鉴定中药有效成分.色谱法包括纸色谱、薄层色谱和柱色谱, 其中经常使用吸附柱色谱纯化生物碱成分, 一般使用吸附剂为硅胶和氧化铝.3. 1. 1 硅胶柱色谱分离法主要是利用二氧化硅作为填料,是较为经常使用的柱色谱分离方法.硅胶是中性无色颗粒 ,其性能稳定.硅胶层析柱适用范围广 ,既能用于非极性生物碱也能用于极性生物碱 ,且本钱低 ,把持方便 ,是罕见的生物碱的分离方法.比如董新荣等利用 GF254硅胶自制的硅胶柱 ,对北美黄连中的主要生物碱进行分离 ,可以获得99. 5 %的北美黄连碱.3. 1. 2 氧化铝柱色谱分离法以氧化铝作为填料的层析分离法 ,适合于酸性年夜、活化温度较高的生物碱的分离.比如采纳氧化铝层析方法正向分离非酚性粉防己碱与粉防己若林碱[5 ],其 Rf 值适中 ,展开后放置 10 min以显色剂喷湿润效果为最好且稳定 ,可获得较好的效果.这种柱色谱分离法也是较为经常使用的生物碱分离的方法之一.这是由于许多生物碱极性较小 ,氧化铝对它们吸附较小 ,而杂质常被吸附. 3. 2 年夜孔树脂分离法年夜孔树脂是一类有机高聚物吸附剂,具有年夜孔网状结构和较年夜的比概况积 ,可通过物理吸附从水溶液(或其他溶液)中选择性的吸附有机物.近年来 ,年夜孔树脂在中药成分(如生物碱等)精制纯化等领域中应用越来越广泛[14 - 17 ].用年夜孔树脂分离提取生物碱 ,已有较多的研究[17 ].例如Miller[18 ]应用Amberlite XAD - 4 年夜孔树脂自吗啡溶液中提取吗啡; Payne 考察了Am2berlite XAD - 4 ,XAD - 7 年夜孔树脂对吲哚生物碱的吸附作用; Robert 则应用 Amberlite XAD - 4 ,XAD - 7 年夜孔树脂在罂粟细胞培养中吸附血根碱;Hiroyuki 利用 Amberlite XAD - 4 ,XAD - 7 年夜孔树脂在阿拉伯咖啡细胞培养中富集咖啡因;刘俊红等利用 D - 101 ,DA - 201 ,WID - II三种分歧的年夜孔树脂分离提取延胡索生物碱.这些研究标明 ,年夜孔吸附树脂对生物碱具有良好的吸附效能 ,与传统的分离方法相比 ,具有工艺简单 ,能耗较少 ,制品体积小 ,产物质量稳定且具有良好的生理活性等特点.3. 3 离子交换树脂分离法离子交换树脂对吸附质的作用主要是通过静电引力和范德华力到达分离纯化化合物的目的.随着人们对生物碱的认识和了解 ,离子交换树脂已应用于生物碱的分离提取中.离子交换技术设备简单 ,把持方便 ,生产周期短、能源省、本钱低、产物纯度高、不吸潮、不加辅料就可以成型等特点.而传统的水煮法和水醇法提取分离获得的制剂总是又黑、又年夜、又粗 ,使用极不方便;有机溶剂萃取方法 ,溶剂用量年夜 ,环境污染严重.因而离子交换树脂法在生物碱的提取和分离的研究与生产中的应用日益广泛. 3. 4 高速逆流色谱分离法高速逆流色谱分离法(hight speed countercur2rent chromatography ,简称 HSCCC)是一种新的分离技术 ,它对生物碱的分离和制备具有很年夜的优势 ,特别是对进样量较年夜的样品具有共同的优点 ,其应用前景越来越引人注目.高速逆流色谱分离法具有两年夜突出优点:(1)线圈中固定相不需要载体 ,因而清除气液色谱中由于使用载体而带来的吸附现象;(2)特别运用于制备性的分离 ,每次进样体积较年夜 ,进样量也较多.目前 ,运用高速逆流色谱分离法来分离提纯生物碱的实例也有很多 ,比如袁黎明等利用高速逆流色谱分离苦参中的生物碱 ,分离效果良好;宇敏等人采纳高速逆流色谱对红河青叶胆中总生物碱进行分离 ,一次进样可达 20 mg ,并能获得 3 种生物碱.4.结语生物碱是中药中具有生理活性的重要组分, 快速高效、节省能源、简便易行的提取与分离工艺对中药工业现代化具有重要意义.陪伴着科学技术的不竭进步和发展、各种生物碱共同效能的不竭发掘及其广泛应用,生物碱的提取分离技术也将会获得更加深层的研究和开发.不竭探索和完善的提取与分离技术,将会使生物碱制备向具有绿色、现代化的方向发展,为社会服务,为人类造福.参考文献[1] Lizuka N,Miyamoto K,etal.Inhibitory effect ofcoptidis Rhi2z oma and berberine on the proliferation of human es ophageal cancercell lines.[J],Cancer Letter,2001,48 (1):19 –25[2] 刘成梅, 游海. 天然产物有效成分的分离和应用[M]. 北京: 化学工业出书社, 2003, 14- 17.[3] 王秀兰,白明刚,等.蒙药忠伦- 5汤提取工艺研究[J] .中国民间医药杂志,2001 ,52 :298 - 301[4] 董新荣,曾建国.北美黄连主要生物碱的提取与分离[J] .精细化工中间体,2001 ,3 :33 - 35[5] 李建萍,邸丽芝,许和.粉防己中非酚性生物碱的提取与分离[J] .中草药,2002 ,5 :402[6] 甄攀,杨凤珍.吴茱萸总生物碱提取条件的考察[J] . 中国中药杂志,2000 ,8 :504 – 505[7] 李慧,王剑锋. 北草乌生物碱的超生辅助浸提及含量测定[J] .年夜连民族学院学报,2002 ,4 (1) :1 - 12[8] 隋军,于红,刘丽杰.新工艺技术在中药制剂中应用[J] . 中成药,2001 ,23 (4) :297 - 299[9] 夏开元,阎汝南. 超临界流体萃取技术的原理和应用[J] .中国药学杂志,1992 ,27 (8) :489[10] 卞俊,蔡定国.二氧化碳超临界流体萃取洋金花中东莨碱的研究[J ] . 中国药学杂志,1996 ,31 (10) :588[11] 姜维祖,叶开纲,廖周坤等.超临界 CO2 萃取光茄子中秋水仙碱的研究[J] .中草药,1997 ,28 (3) :147[12] 卞俊,蔡定国,等. 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麦角生物碱合成研究进展

χπ δ χπ δ 含有的开放阅读框架编码
角菌株 × ≤ ≤ 中纯化得到催化机理已阐明≈ 它是一个同型二聚体每个亚基分子量为
2∏ ∀ × 等
≈
编码区有个内含子大小分别为个氨基酸和个内含子所处的位置与在 δ µ α Ω 中的相同 ∀ 但是由 χπ δ 推断出的基因产物 ≤ °⁄ 与
2单加氧酶 √ 2 ¬ ≈
以及 ∆2麦角酸肽合成酶 °≥ ∀ 而从酶的作用机制 !结构和基因水平进行过详细研究的只有在 ⁄ × ≥ 和 °≥ ∀ 前者被认为是第一个关键酶研究麦角生物碱生物合成的调节上有十分重要的意义后者则是麦角肽碱合成的关键酶并且对于揭示麦角肽碱生物合成的机理起很重要的作用≈ ∀ 最近 ×∏ 等≈ 还发现在黑麦麦角菌中麦角生物碱生物合成基因成簇 ∏ 存在的现象 ∀
≈ ƒ ¬ °≥ ∆2 ≥∞ × °≥
2 .1 ∆ ΜΑΤ 合成酶(∆ ΜΑΤΣ) ⁄ × ≥ 首先从麦
他们以 δ µ α Ω 的从 ⁄ × ≥ 基因 ⁄ 为探针麦角胺产生性克隆该基因被命名为
∆2麦角酸肽合成酶 ∆2
麦角生物碱的生物合成途径麦角菌属 Χ 最常见 λαϖ ιχε πσ真菌多达余种
的有黑麦麦角菌麦角菌 Χ. π υρπ υρεα !雀稗麦角菌 Χ . πασπαλ ι !拂子茅麦角菌 Χ. µ ιχροχε π ηαλα和其中以黑麦麦角菌为代表 ∀ 它们 Χ. φ υσ ιφορµ ισ 等的产碱类型有差异 Χ . πασπαλ ι 和 Χ. φ υσ ιφορµ ισ 等主要产生结构较为简单的棒麦角生物碱 √ 或简单的麦角酸衍生物如麦角酰胺

喜树碱的全合成研究进展

2020年12月Dec. 2020第6期Issue 6江西科技师范大学学报Journal of Jiangxi Science & Technology Normal University喜树碱的全合成研究进展王建新桂琳琳2,王晓季"卢，胡冲2卢（1.江西科技师范大学药学院，江西南昌330013；2.江西科技师范大学生命科学学院，江西南昌330013；3.东莞理工学院化学工程与能源技术学院，广东东莞523830）摘要：自喜树碱被提取分离并发现其具有良好的抗肿瘤活性后，喜树碱的全合成研究引起了广泛关注0而近十年来，喜树碱的全合成研究又有了突破性的进展0本文总结了近十年来关于喜树碱的合成路线和方法，为后续喜树碱及其衍生物的结构修饰和新药研发提供借鉴"关键词：喜树碱;抗肿瘤；全合成中图分类号：0625.6文献标识码：A 文章编号:2096-854X (2020)06-0104-05Progress in Total Synthesis of CamptothecinWang Jianxin 1, Gui Linlin 2, Wang Xiaoji 2,3,L , Hu Chong 2卢$ 1 .School of Pharmacy, Jiangxi Science & Technology Normal University, Nanchang 330013,Jiangxi, P.R. China; 2.School of Life Science, Jiangxi Science & Technology Normal University,Nanchang 330013, Jiangxi, P.R. China; 3.College of Chemical Engineering and Engergy Technology,Dongguan University of Technology, Dongguan 523830, Guangdong, P.R. China )Abstract ： Since the extraction of camptothecin and the discovery of its anti-tumor activity, the total synthesis ofcamptothecin has attracted extensive attention by researchers. In the past decade, it has witnessed significant advances in the total synthesis of camptothecin. Herein, we summarize various synthetic routes and methods for synthesizingcamptothecin during the past decade, which is expected to provide a significant reference for the following research onstructural modification of camptothecin and its derivatives, as well as the development research of new drugs.Key words ： Camptothecin; anti-tumor; total synthesis—、前言喜树是我国特有的一种高大落叶乔木，广泛分布于长江流域及南方各省区。

益母草生物碱的研究进展

收稿日期:2022-12-23基金项目:浙江省农业新品种选育重大科技专项(2021C02074)作者简介:周瑜城(2001 ),男,浙江宁波人,本科在读,研究方向为中草药栽培与鉴定,E-mail:charlie_zhou2001@㊂通信作者:王乐然(1989 ),女,山东滕州人,硕士,助理研究员,研究方向为药用植物栽培与品质调控,E-mail:wanglrnjau@;睢宁(1986 ),男,山东临清人,副教授,博士,研究方向为药用植物栽培生理生态,E-mail:suining_leo@㊂文献著录格式:周瑜城,宋文明,陈科宇,等.益母草生物碱的研究进展[J].浙江农业科学,2023,64(5):1230-1235.DOI:10.16178/j.issn.0528-9017.20221301益母草生物碱的研究进展周瑜城1,宋文明2,陈科宇2,杨剑2,方东华2,王乐然1,2∗,睢宁1,2∗(1.浙江中医药大学药学院,浙江杭州㊀311400;2.浙江禾兮中药材股份有限公司绍兴市博士创新站,浙江绍兴㊀312000)㊀㊀摘㊀要:益母草作为传统临床中药材,在全国范围内大面积种植,而生物碱作为益母草的指标性成分,受环境因素制约,难以控制外界因素而系统化掌握益母草生物碱合成,本文综述了活性成分生物碱积累合成及影响因素的研究进展,旨在为科学栽培益母草提供理论依据,充分开发利用益母草资源价值㊂关键词:益母草;生物碱合成;环境因子中图分类号:S567.2㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:0528-9017(2023)05-1230-06㊀㊀益母草为唇形科植物益母草(Leonurusjaponicus Houtt.)的新鲜或干燥地上部分,又名茺蔚㊁坤草,性微寒,味苦㊁辛㊂归肝㊁心包㊁膀胱经㊂具有活血调经,利尿消肿,清热解毒的功效㊂‘中国植物志“中记载我国产益母草属植物共有12种2变型,广泛生长于田埂㊁海滨㊁草地山坡等向阳温暖湿润处[1]㊂野生益母草一般是二年生草本,生长的第一年为营养生长期,即地上部分只长叶,又称为童子期 ;第二年为生殖生长期,即地上部分经过抽茎长叶,开花结果的时期㊂2020版的‘中国药典“已经规定了益母草的地上部分作为药用部位,并将益母草归类到全草入药的药材[2]㊂据统计,我国已上市销售的中成药中,有718个品种将益母草作为原料,全国每年益母草的需求量在4万t 以上,并且还在逐步上升[3]㊂目前益母草在新疆㊁浙江㊁河南㊁广东㊁山东㊁江苏㊁安徽等多地均有种植,我国北方地区和新疆地区的益母草质量水平相对较高[4]㊂浙江省常年种植益母草面积约100hm 2,主要分布地区为义乌㊁莲都㊁诸暨等,单季产鲜益母草80~100kg㊃hm -2,总产量约237t㊂对益母草进行深入研究,选择适宜的栽培种植技术,营造合理的环境条件,综合考虑益母草的药用价值与种植经济成本具有现实意义,旨在利用栽培学原理和植物生理学基础理论为益母草资源的可持续发展提供科学依据㊂1㊀益母草主要化学成分及理化性质益母草主要化学成分有生物碱类㊁二萜类㊁黄酮类㊁苯丙醇苷类㊁环烯醚萜类㊁香豆素类等等,同时含有微量元素锌(Zn)㊁铜(Cu)㊁锰(Mn)㊁铁(Fe )㊁镍(Ni )㊁铅(Pb )㊁砷(As )㊁硒(Se)㊁锗(Ge)㊁铷(Rb)等,其中Fe㊁Mn㊁Zn㊁Rb 含量比较高,生物碱类中的益母草碱和水苏碱作为益母草药材中主要的活性成分[5-6]㊂国家药典中规定本品药材含盐酸水苏碱(C 7H 13NO 2㊃HCl)不得少于0.50%,含盐酸益母草碱(C 14H 21O 5N 3㊃HCl)不得少于0.05%[2]㊂益母草碱几乎不溶于水,熔点238ħ,可溶于戊醇,在自然界中多以其盐的形式存在[7](图1),属于芳香族类生物碱;水苏碱属于结构比较简单的吡咯烷类生物碱,由鸟氨酸生化转化而来,属于季铵型水溶性生物碱㊂两者在临床使用和功效上存在差异,研究表明[8],水苏碱(图2)可能与欧洲益母草镇静和治疗心血管疾病作用相关;而益母草碱属于子宫活性成分,在亚洲益母草中较为普遍,具有活血调经,治疗妇科疾病的作用㊂2㊀益母草生物学特性2.1㊀品种差异㊀㊀益母草的品种较为丰富,目前存在白花益母图1㊀益母草碱图2㊀水苏碱草㊁红花益母草㊁紫花益母草㊁细叶益母草[9]等,不同品种间的生物学性状差异较大,主要体现在株高生长情况㊁盛花期花序长度㊁花蕾期地上部分干重等方面,通过对简单重复序列(ISSR)-PCR扩增多态位点的分析及聚类分析,将来自19个种源地的益母草归为3大类,进行了种质资源的初步划分[10]㊂此外,国外益母草不同产地种质资源间的生物学特性差异也极为显著,株高㊁侧枝与叶片颜色等变异系数变化明显[11]㊂目前对于不同产地益母草的生物碱含量继续进行研究,实验结果表明,由于栽培环境的差异,各地益母草品质参差不齐,不同产地中益母草总生物碱含量受物候影响显著[12]㊂通过比较不同产地益母草的品质差异,得出北方碱性土壤比南方酸性土壤总生物碱平均含量更高,在较为湿润且土壤肥力良好的环境下生长有利于总生物碱积累㊂2.2㊀生育期差异㊀㊀益母草的生育时期主要包括播种期㊁叶期㊁花期㊁采收期等,不同生长时期益母草品质呈现出较大的波动㊂经历低温春化处理的益母草总生物碱含量较低[13],过早播种会导致其抽薹较快,冬季易受到冻害,而过晚播种,则会导致开春后难以抽薹,植株矮小㊂同时花期是生物碱积累转移的重要分界时期[14],蔡晓东等[4]发现,自叶期到果熟期2种生物碱含量随生长期变化逐渐递减,花期和叶期为益母草最佳采收期;适宜采收期的选择也是保证益母草质量的关键环节之一,益母草的产量曲线与水苏碱的含量曲线对应时间不一,苗期时有效成分含量高但产量较低;盛花期时,各部位生物碱均明显降低[15-16]㊂由此可见生育时期的变化,对益母草生物碱的积累合成有紧密的联系㊂2.3㊀器官组织特异性㊀㊀益母草作为全草入药的药材,生物碱在植株体内的分布表现出器官特异性㊂如马登斌等[17]对冀南益母草的研究发现,不论春或夏季,益母草叶中的盐酸水苏碱含量都高于茎中盐酸水苏碱的量;而熊南燕等[18]初步测定童子益母草和干益母草不同部位的生物碱含量,也证明了叶和全草的生物碱含量高于茎;后续研究证实益母草不同部位生物碱的高低顺序为:繁殖部位>叶>茎[19]㊂通过进一步探究发现,益母草整个叶期和花期叶的总生物碱含量始终大于茎和枝,花盛期时各部位生物碱均降低[20],表明益母草生物碱器官分布与生长期的密切关系㊂综合考虑采收成本和有效成分含量,采收选择花期之前,全草入药或叶入药较为合理㊂3㊀益母草水苏碱的合成途径目前对水苏碱的合成途径进行初步的探究,水苏碱的合成途径主要为光合固定碳(图3),通过基础碳代谢生成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP),继而形成丙酮酸,再由三羧酸循环形成α-酮戊二酸,进而通过还原氨化反应形成谷氨酸,谷氨酸在Arg J㊁Arg B㊁Arg C和Arg D作用下经五步酶催化反应组成的循环途径合成鸟氨酸[21-23],最后以希夫碱形成反应合成水苏碱,在整个流程中具有2个关键限速步骤,即还原氨化反应和希夫碱的合成反应㊂随着研究的深入,关键限速反应与关键中间产物对水苏碱合成的机制逐渐明确㊂鸟氨酸㊁谷氨酸㊁α-酮戊二酸㊁丙酮酸之间均为可逆还原反应[24]㊂乔郅钠等[25]利用生物工程手段追踪代谢途径,发现差异基因主要位于三羧酸循环(TCA)中的草酰乙酸节点和α-酮戊二酸代谢节点处,证明通过增强相应酶活性可促进谷氨酸合成,证实了草酰乙酸和α-酮戊二酸在谷氨酸形成中的重要作用㊂而其中鸟氨酸到谷氨酸的还原氨化反应受鸟氨酸转氨酶(OAT)的双向介导作用,氨基酸催化方向取决于每种底物的相对数量[26],点明了氨基酸转化过程中的重要机制㊂同时鸟氨酸是含胺基的氨基酸,作为水苏碱合成的直接底物,易受pH值调控,碱性环境下提高含胺基的氨基酸活性,促进胺化还原反应进程[21],同时也加快了希夫碱的反应进程[27],揭示了水苏碱合成机制的调控因素㊂4㊀不同环境因子对益母草生物碱的影响生态环境是植物生长发育的基础,在药材形成过程中起到决定性作用,适宜的环境对于有效成分的积累起到正向的促进作用[28]㊂而益母草生长环㊀㊀图3㊀水苏碱合成途径境复杂,多项研究[4,12,20,29]表明,不同产地间益母草品质具有明显差异,基于这一出发点,对不同环境因子影响益母草生物碱积累的有关研究进行简单归纳,以寻找环境因子对生物碱合成积累的作用规律,进而指导益母草资源高效的开发利用(图4)㊂图4㊀益母草生物碱合成与环境因子的关系4.1㊀光照㊀㊀光对于药用植物的影响主要表现在生理生化特性和次生代谢产物上㊂生理特性上包括对叶绿素等色素的调节作用[30],目前大部分研究认为,遮阴会导致叶绿素b含量的增加,而使叶绿素a/b降低[31],光还会影响植物体内的酶活性,陆长梅等[32]研究表明,超氧化物歧化酶(SOD)不仅受光活化,其活化程度与光照强度密切相关;而对于生物碱等次生代谢产物,研究发现,适当减弱光照强度虽抑制植物生长发育但反而有利于生物碱的积累,且在黑暗条件下生物碱合成速率变缓[33]㊂针对光照因素对益母草生物碱的影响,张燕[21]的实验表明,早期的益母草光合作用主要表现在促进植物生长和生物量积累,当生物量累积达到一定程度时,才对水苏碱的合成具有明显推动作用㊂因此,光照对益母草水苏碱的积累表现出阶段性和选择性,生长前期侧重影响植物酶活性㊁叶绿素含量等生理生化指标;生物量达到一定程度后则正向促进水苏碱合成㊂4.2㊀水分㊀㊀在众多的环境因素中,水分是限制植物生长最为重要的环境因子之一㊂在适宜生长条件下设置灌溉次数变化的对照实验[34]发现,益母草总生物碱的含量与灌溉次数呈现出负相关的关系,表明水分过多一定程度上不利于生物碱的积累㊂因而对干旱胁迫条件下的机制进行挖掘,李林[35]利用PEG-6000浓度梯度处理模拟自然环境中干旱强度的逐渐增加,发现益母草在干旱胁迫条件下的生物碱积累表现出组织特异性,在干旱胁迫处理过程中,总生物碱含量达到最高值的先后顺序为根>茎>叶,可能存在生物碱由根向叶片转移的现象㊂而水苏碱作为益母草中主要生物碱,Trinchant等[36]研究证明,水苏碱在NaCl胁迫下各组织间含量显著不同,说明其可能具有调节渗透作用进而适应不利环境的作用㊂此外Borna等[37]进一步实验得到伊朗不同地区的益母草样品在干旱胁迫下的影响,发现在某一生态类型中,轻度和重度干旱胁迫下益母草脯氨酸含量增加,且可能与渗透势下降有关㊂所以总结出水分充足不利于益母草生物碱的积累,干旱条件对益母草生物碱的影响表现在首先引起根内外渗透压的差异,影响根部脯氨酸含量变化调节水苏碱的合成,再通过不同组织间的渗透势变化使得茎和叶的生物碱逐渐积累,最后使得总生物碱含量逐渐增加㊂4.3㊀肥料㊀㊀在益母草实际栽培与生长环节中,目前的研究集中在施肥配比与微肥作用对生物碱积累的影响㊂张燕等[38]设置不同氮磷钾施肥配比的实验组别,比较一年生童子益母草的水苏碱和总生物碱含量得出各元素对水苏碱的影响顺序为:氮>磷>钾,且复肥型高于单肥型,单肥型中单施氮肥效果最好㊂更深入的研究表明,氮肥和磷肥的施用一定程度上会增强脲酶的活性,进而影响氮素转化利用,但高氮胁迫下也会抑制希夫碱反应的进行,而氮磷钾肥的最佳配比为:4Nʒ4.5Pʒ3.3K[21,39]㊂此外,沈晓霞等[34]探究了不同种类微量元素对益母草总生物碱的影响,发现低浓度锰肥处理效果最佳,张燕[21]也同样发现,喷施低浓度锰肥可促进益母草碱合成,且推测锰肥的作用机制是影响关键中间产物合成和希夫碱反应影响水苏碱含量㊂关于Mn2+的作用机制,Dismukes等[40]研究结果表明,在光合作用水氧化过程中,至少有2个,也可能有4个Mn离子团簇参与其中,会影响参与水氧化的酶㊂姜兆兴等[41]研究指出,Mn2+参与水的光解,活化三羧酸循环中的多种脱氢酶,提高光合作用的同时促进水苏碱合成㊂Mn2+的作用突出表现在影响光合的进程,控制碳代谢的中间产物及酶的催化活性,最终导致水苏碱的合成受到影响㊂4.4㊀土壤pH值㊀㊀大部分植物在弱酸性土壤中的环境下生长状况较好,而对中药有效成分的累积却存在不同的效果㊂晁志等[42]发现,南方土壤有机质含量较高的地区由于酸性土壤pH值较低,益母草生物碱含量反而不如土壤贫瘠的碱性土地区㊂虽然在高pH值环境下抑制细胞内色素及可溶性蛋白的合成积累会影响益母草生物量积累,但却促进了氨化还原反应进程,使得水苏碱加速合成[24]㊂此外,植物转运Ca2+的运输蛋白受胞质pH值的影响,pH值可能作为Ca2+的第二信使发挥作用,而气孔关闭过程可能由离子通道介导受Ca2+调控[43],那么pH值自然也会影响气孔开放从而调控水苏碱的合成㊂同时pH值对于植物根毛的形成也有密切关系,胞质酸化并不抑制细胞壁的酸化和根毛的起始过程,相反,过高的土壤pH值会在一定程度上抑制根毛的发生,进而影响植物对水分和养分的吸收[44]㊂因此,pH值对于益母草生物碱合成的影响作用既有对于氨化还原反应的直接作用,也有通过调节植物正常生理过程对水苏碱合成产生的间接作用㊂5　结论与讨论益母草作为全国普遍种植的传统药材被中医临床广泛使用,而由于各地环境的多样性造就了生物碱含量的差异,根据不同产地的生态环境条件和产业发展趋势,因地制宜地优化调整益母草规范化栽培种植技术有利于提升益母草的临床疗效㊂而对于如何科学合理地促进益母草中生物碱的积累还存在以下问题:首先,是对生物碱合成路径的掌握并不完全,比如2个关键限速反应对于生物碱合成的具体调节机制尚未清晰;再者,考虑到环境因子对于合成途径的影响方式复杂,比如Mn2+对水苏碱合成途径的复合作用以及氮元素在关键限速反应中的具体作用等等,且益母草中存在其他次生代谢产物对于生物碱合成的干扰;最后,不同产地间的土壤pH 值㊁含水量㊁光照条件及温度变化对生物碱积累的影响往往是多元化的,各因素之间存在相互制约㊁相互促进的错综关系,如何将多个环境因素结合,整体化地掌握生物碱积累的动态变化过程也是研究的难点之一㊂综上针对益母草生物碱的合成机制还需继续深入,环境因子发挥的综合作用也亟待研究,以求形成相对完善的科学理论体系指导益母草栽培,实现稳产㊁优质㊁高效的栽培目标,充分发挥益母草的中药资源价值㊂参考文献:[1]㊀钟恋,汪云伟,杜丹,等.益母草的本草考证[J].中药与临床,2014,5(1):37-39.[2]㊀国家药典委员会.中华人民共和国药典-一部:2020年版[M].北京:中国医药科技出版社,2020.[3]㊀陈田全,叶旭刚,秦智慧.修文县益母草产业发展现状㊁存在问题及对策[J].耕作与栽培,2014(2):38-39,60.[4]㊀蔡晓东,司徒杰.产地及采收期对益母草中有效成分含量的影响[J].辽宁中医杂志,2022,49(1):129-131. 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植物内生真菌生物碱活性成分的研究进展

2009年第29卷有机化学V ol. 29, 2009 第8期, 1182～1191Chinese Journal of Organic ChemistryNo. 8, 1182～1191* E-mail: mym63@sina.comReceived September 23, 2008; revised December 8, 2008; accepted January 16, 2009. 国家自然科学基金(No. 20772075)和教育部科学技术研究重点(No. 208144)资助项目.N o. 8马养民等: 植物内生真菌生物碱活性成分的研究进展1183对人鼻咽表皮肿瘤细胞KB (IC 50为13.0 mg /mL)具有细胞毒活性, 活性可与抗癌药物5-氟尿嘧啶(IC 50为2.5 mg/mL)的活性相媲美. Tan 等[8]还从Quercus variabilis 的一株内生真菌Fusarium sp. IFB-121的发酵物中得到两个脑苷酯化合物4和5. 这两个生物碱其结构上的差别在于分子结构中的X-Y 段. 活性测试显示, 这两个脑苷脂对细菌Bacillus subtilis , Escherichia coli 和Pseudomonas fluorescens 具有抑制活性, 最小抑制浓度分别为3.9, 3.9和1.9 µg /mL, 及7.8, 3.9和7.8 µg /mL. 另外这两个化合物还对黄嘌呤氧化酶具有抑制作用, IC 50 值分别为(43.8±3.6)×10－3和(55.5±1.8)×10－3 mol /L.Lin 等[9]从南海红树Avicennia marina 种子的一株内生真菌No. 2524的发酵物中分离得到两个结构相近的脂肪族的神经酰胺类生物碱6和7, 初步的抗肿瘤实验显示, 这两个化合物对肿瘤细胞系Bel-7402, NCI-4460 和人体正常细胞系L-02 不显示有效的细胞毒性. 1.2 有机胺类生物碱从目前的研究来看, 植物内生真菌来源的这类生物碱相对较少. Guan 等[10]从红树植物Kandelia candel 的茎中分离得到一株内生真菌Streptomyces griseus , 从该菌株的发酵物中首次分离得到三个新的p -amino-acetophenonic acids 8～10. 这三个化合物可能是抗生素levorin [11,12]和trichomycin [13]的前体. Zhang 等[14]从海洋褐藻Colpomenia sinuosa 的一株内生真菌Aspergillusniger EN-13的发酵物中分离得到一个naphtho-quinoneimine 的衍生物11. 抗菌活性显示, 该化合物对白色链珠菌呈现一定的抑制活性, 在20 µg /mL 时抑菌圈的直径为10 mm(滤纸片直径6 mm).1.3 吡咯烷类生物碱2000年, Wagenaar 等[15]从传统药用植物雷公藤Tripterygeum wilfordii 的一株内生真菌Rhinocladiellasp.的发酵物中分离得到四个生物碱cytochalasins A ～D (12～15). 抗肿瘤活性测试显示: 化合物cytochalasin D 对测试的三种肿瘤细胞(卵巢癌细胞A2780S 、结肠癌细胞SW-620、结肠癌细胞HCT 116)的细胞毒活性最强,其它三个化合物同样具有细胞毒活性, 但是活性比cytochalasin D 相对较弱, 选择性也不如cytochalasin D.Maloney 等[16]从一株植物内生真菌Phaeosphaeria ave-naria FA39的发酵物中首次分离得到生物碱phaeosphaeride A (16)和其非对映异构体phaeosphaerideB (17), 其中化合物phaeosphaeride A 能够抑制STAT3(The signal transducer and activator of transcription 3), 而化合物phaeosphaeride B 对STAT3没有活性. Pong-charoen 等[17]从植物Garcinia dulcis 的叶中分离得到一株内生真菌Eutypella scoparia PSU-D44, 从该菌株的发酵物中首次得到了两个新的生物碱scoparasins A (18)和B (19). 抗菌活性显示化合物scoparasins B 对1184有机化学V ol. 29, 2009Microsporum gypseum SH-MU-4具有抑制活性. Zhang 等[18]从海藻Colpomenia sinuosa一株内生真菌Aspergillus niger EN-13的发酵物中首次得到一个新生物碱ergosterimide (20), 这是首次报道由类固醇和马来酰亚胺通过天然Diels-Alder反应获得的生物碱.细胞松弛素是一类广泛存在于真菌代谢物中的真菌毒素, 这些化合物具有一些重要的生物学活性, 包括抑制哺乳动物细胞在组织培养时的分裂, 抑制HIV-1 蛋白酶的活性, 抗菌和抗肿瘤活性等[19]. 1999年, König 等[20]从植物Teucrium scorodonia 的叶中获得一株内生真菌Geniculosporium sp., 从该菌株发酵物中得到一个已知的细胞松弛素cytochalasin F(21). 活性测试显示, 生物碱cytochalasin F能够影响植物的光合作用. 2006年, 彭小伟等[21]从黄花夹竹桃茎的一株内生真菌Rhizoctonia DC. YM38338的发酵物中首次分离得到两个细胞松弛素分别是cytochalasin H (22)和cytochalasin O (23).2000年, Li等[22]从植物Triptergyium wilfordii的树皮中分离得到一株内生真菌Cryptosporiopsis cf. quercina, 从该菌株的发酵物中首次获得了生物碱cryptocin (24), 活性测试显示该化合物对植物病源真菌Pythium ultimum, Phytophthora cinnamoni, Phytophthora citrophthora, Sclerotinia sclerotiorum, Pyricularia oryzae 具有很好的抑制作用, 最小抑制浓度分别为0.78, 0.78, 1.56, 0.78, 0.39, 6.25, 1.56, 1.56 µg/mL.2000年, Ishii等[23]从植物Erigeron annuus一株内生真菌Phoma sp. FL-41510的发酵物中得到了一个对ras-法呢基转移酶具有抑制活性的生物碱TAN-1813 (25). 2002年, Hellwig等[24]从两株植物内生真菌Alternaria spp. P0506和P0535的发酵物中首次分离得到一个对格兰氏阳性菌具有抑制作用的新抗生素altersetin (26)和一个已知的化合物tenuazonic acid (27).N o. 8 马养民等: 植物内生真菌生物碱活性成分的研究进展11851.4 喹啉和异喹啉类生物碱Tan等[25]从植物Cynodon dactylon的树叶中分离得到一株内生真菌Aspergillus fumigatus CY018, 从该菌株的发酵物中首次得到一个新生物碱化合物asperfumoid (28). 该生物碱对白色链珠菌的抑制活性为75 µg/mL. 后来Tan等[26]又从该植物中分离的另一株内生真菌Aspergillus niger IFB-E003中得到一个新的生物碱化合物aspernigerin (29), 该化合物对肿瘤细胞nasopharynyeal epidermoid KB, cervical carcinoma Hela 和human colorectal carcinoma SW1116的抑制浓度分别为22×10－3, 46×10－3和35×10－3 mol/L.喜树碱(Camptothecin, 30)是一种很好的抗肿瘤药物. 获得喜树碱的途径一是从假柴龙树属(Nothapodytes)植物的根部获得, 然而其含量相当少, 尤其是从树龄很长的古树的根获得, 造成对自然资源的破坏; 对于喜树碱的仿生合成, 刘建利[27]作了详细的概述, 但化学合成, 其产率非常低, 不具备商业价值. Puri等[28]从植物Nothapodytes foetida获得一株内生真菌RJMEF001, 从该菌株的发酵物中获得了喜树碱, 为喜树碱的获得开辟了新的途径.Lin等[29]从红树林的两株植物内生真菌No. 1924 和 3893的混合发酵物中, 分离得到一个新的生物碱marinamide (31)和其甲酯32, 这一混合发酵技术的应用可能作为发现新化合物的潜在的途径.生物碱sequoiamonascin D (33)具有抗癌活性, 该化合物首次分离自北美红杉Sequoia sempervirens的一株内生真菌Aspergillus parasiticus的发酵物中[30]. 之后Lin等[31]从来自红树林植物Aegiceras corniculatum的一株青霉属内生真菌JP-1的发酵物中也得到了该化合物. 生物碱peniprequinolone (34)是从智利裸子植物Prumnopitys andinawere的韧皮部一株内生真菌Penicillium janczewskii的发酵物中获得的. 这是首次报道从智利裸子植物的内生真菌得到次生代谢产物[32].1.5 吲哚类生物碱1997年, Ondeyka等[33]从植物Bontia daphnoides中分离得到一株内生真菌Nodulisporium sp. MF5954, 从其发酵物中分离得到nodulisporic acids A (35), 该化合物对苍蝇(Lucilia seracata)和蚊子(Aedes aegypti)的幼虫的LC50值分别为0.3 和0.5 µg/mL, 1999年于该菌株中又分离得到了nodulisporic acids A1 (36)和A2(37), 这两个化合物的活性和nodulisporic acids A的活性相近[34]. 2002年又相继从该菌株的发酵物中分离到了三个新的nodulisporic acids B (38), B1(39), B2(40), 与nodulisporic acids A相比几乎没有活性[35]. 2003年作者又从该菌株的变种MF6222的发酵物中经HPLC分离得到了三个D-环打开的nodulisporic acids C (41), C1(42)和C2 (43). 在10 µg/mL时, 化合物nodulisporic acids C 对跳蚤的毒性最好[36]. 之后又相继从该菌株的变种MF6227,MF6518, MF6265, MF6225中分离得到了化合物nodulisporic acids D (44), D1 (45), D2 (46), D3 (47), E (48), F (49)和A4(50)以及∆23-nodulisporic acid C4(51), ∆23-nodulisporic acid A4(52)[37].Xu等[38]从红树植物Aegiceras corniculatum茎中分离得到一株内生真菌penicillium sp.HKI0459, 从该菌株的发酵物中得到八个新的吲哚三萜类生物碱shearinines D～K (53～60)和三个已知的生物碱shearinine A (61), paspalitrem A (62)和paspaline (63). 化合物shearinines D, E和G对钙激活钾离子通道具有有效的控制作用.1186有机化学V ol. 29, 2009N o. 8马养民等: 植物内生真菌生物碱活性成分的研究进展1187Tan 等[39]从植物Artemisia annua 分离得到一株内生真菌Colletotrichum sp. 从该菌株的发酵物中得到一个新的吲哚生物碱6-isoprenylindole-3-carboxylic acid (64). 生物活性测试显示该化合物对Bacillus subtilis , Staphy-lococcus aureus , Sarcina lutea , Pseudomonas sp.等细菌和植物病原真菌Gaeumannomyces graminis var. tritici , Rhizoctonia cerealis , Helminthosporium sativum , Phy-tophthora capisici 具有一定的抑制作用. Tan 等[40]从植物Imperata cylindrica 分离得到一株内生真菌Chaetomium globosum IFB-E019, 从该菌株的发酵物中得到一个基于cytochalasan 结构的生物碱chaetoglobosin U (65)以及4个结构类似的已知生物碱chaetoglobosins C, E, F (66～68)和penochalasin A (69). 这5个化合物对人鼻咽表皮肿瘤KB 细胞具有抑制活性, 其IC 50值分别为 16.0×10－3, 34.0×10－3, 52.0×10－3, 48.0×10－3和40.0×10－3 mol/L . 其中chaetoglobosin U 的活性与抗癌药物5-氟尿嘧啶(14.0×10－3 mol/L )的活性相当. Tan 等[25]从植物Cynodon dactylon 的树叶分离得到一株内生真菌Aspergillus fumigatus CY018, 从该菌株的发酵物中分离得到一个已知的异戊二烯基的吲哚二酮哌嗪生物碱fumitremorgin C (70). 该化合物对乳腺癌耐药蛋白具有选择性的抑制作用[41].球毛壳甲素A (chaetoglobosin A, 71)是Sekita 等[42]于1983年新发现的抗癌化合物, 是一种细胞分裂抑制剂, 它是通过影响细胞内的收缩蛋白而抑制细胞质的分裂. 张玲琪等[43]首次报道了从云南西双版纳州美登木(Maytenus hookeri )的茎、叶中分离筛选到一株内生真菌Chaetomium globosum 98-M6, 从该菌株的发酵物中得到了chaetoglobosin A.Kralj 等[44]从地中海撒丁岛周围海域的一种绿藻中分离得到一株内生真菌Emericella nidulans var. ac-ristata , 该菌发酵物粗品对6种肿瘤细胞具有细胞毒活性, 随后从该发酵物中得到一个已知生物碱emindole DA (72), 该化合物在浓度为10 µg /mL 时对测试的36种肿瘤细胞中的33种具有细胞毒活性.Xin 等[45]从低等植物Mycale plumose 的一株内生真菌penicillium auratiogriseum 的发酵液中得到了一个已知生物碱 fructigenines A (73). 该化合物对癌细胞tsFT210具有细胞毒活性.生物碱neoechinulin A (74)常从青霉菌和曲霉菌中分离得到, 该化合物具有抑制霍乱弧菌、抗氧化和清除自由基的作用. Wang 等[46]从植物Caragana sinica 的一株内生真菌HB-1的发酵物中分离得到了该化合物. 结构上, 该化合物是由吲哚环的2-C 与一个环肽连接而形成的, 由于连接键含一个不饱和键, 使得整个分子呈现一个大的共轭体系.长春新碱(75)是1962年由长春花中提取出的二聚吲哚类化合物, 主要存在于长春花叶中. 长春新碱是一种1188有机化学 V ol. 29, 2009应用广泛的抗肿瘤药物, 尤其对白血病具有显著疗效, 其通过干扰癌细胞纺锤体形成使细胞有丝分裂停止于中期, 从而阻止癌细胞的扩散[47]. 杨显志等[48]从长春花叶中分离出一株无孢菌群菌株97CY3, 从该菌的发酵液中发现了长春新碱化合物, 经HPLC 分析其含量达到0.205 µg /L . 1.6 吡啶类生物碱Zhan 等[49]从植物Ephedra fasciculata 中的一株内生真菌Fusarium oxysporum EPH2R AA 的发酵物中首次分离得到2个新的N -甲基吡啶类生物碱(－)-6-deoxyoxy- sporidinone (76)和(－)-4,6'-anhydrooxysporidinone (77)和一个已知的N -甲基吡啶生物碱(－)-oxysporidinone (78). 活性测试显示, 这3个化合物对肿瘤细胞NCI-H460 (non-small-cell lung), M IA Pa Ca-2 (pancre-atic), M CF-7 (breast),和SF-268 (CNS glioma)不具有活性.Shao 等[50]从海草互花米草Spartina alterniflora 的一株内生真菌Fusarium sp. F4的发酵物中分离得到吡啶生物碱ilicicolin H (79). 该化合物具有抗真菌活性, 其作用机制在酵母中作用于线粒体, 抑制呼吸链中泛醌位点. 在50 µg/mL 时, 该化合物对大鼠肝细胞线粒体没有显著活性, 对大鼠肝细胞的细胞毒IC 50约为1 mg/mL.Tan 等[51]从植物Cynodon dactylon 树叶一株内生真菌Cladosporium herbarum IFB-E002的发酵物中分离得到了吡啶生物碱aspernigrin A (80). 活性测试显示该化合物对Candida albicans 的最小抑制浓度为75.0 µg /mL. Tan 等[52]还从植物Quercus variabilis 茎中分离得到一株青霉属的内生真菌IFB-E022, 从该菌株的发酵物中首次分离得到3个新的生物碱化合物penicidones A ～C (81～83). 生物碱aspernigrin A 是一个吡啶酰氨类的生物碱, 分子中存在一个大的共轭体系; 生物碱penicidones A ～C 具有相同的γ-吡啶环, 这在其他天然产物中是从未出现的, 从生物合成的角度来说, γ-吡啶环的N 原子可能是在转氨酶的催化下来自培养基中的谷氨酸钠[53]. 抗肿瘤活性显示, 3个化合物对肿瘤细胞SW1116, K562, KB 和Hela 的IC 50值在21.1×10－3和N o. 8马养民等: 植物内生真菌生物碱活性成分的研究进展118990.8×10－3 mol /L 之间.1.7 喹唑啉类生物碱喹唑啉类生物碱是由(邻)氨基苯甲酸和α-氨基酸缩合而成的[54]. Proença Barros 等[55]从植物Murraya pani-culata 树叶获得一株内生真菌Eupenicillium spp. 从该菌株发酵物中得到4个结构新颖的spiroquinazoline 类生物碱alanditrypinone (84), alantryphenone (85), alantryp-inene (86)和alantryleunone (87).Tan 等[56]从植物Adenophora axilliflora 树叶一株内生真菌Chaetomium sp. IFB-E015的发酵物中得到一个具有新颖结构的生物碱chaetominine (88), 该化合物对白血病细胞K562和结肠癌细胞 SW1116的细胞毒活性比抗癌药物5-氟尿嘧啶的活性还强.2 植物内生真菌生物碱活性成分的潜在应用价值及其研究过程中存在的问题和困难2.1 植物内生真菌产生的生物碱可以替代从植物中获得的生物碱植物内生真菌产生的生物碱活性成分中包括大量的已知的活性很好的生物碱, 甚至有些生物碱已经应用于治疗人类的某些疾病, 如紫杉醇就是一个二萜类的生物碱, 该化合物具有独特的抑制微管解聚和稳定微管的作用, 目前发现许多的内生真菌能够产生紫杉醇, 并且某些已经具有商业价值[57]. 另外还有上面提到的长春新碱、喜树碱等. 因为紫杉醇、长春新碱、喜树碱等都是从天然的树木中分离得到, 而它们在这些资源中的含量非常低, 所以迄今为止为了得到大量的这些治疗疾病的化合物, 大量的植物资源被毁坏, 而导致环境的恶化. 而化学合成的产率不高, 而且毒性较大. 因此植物内生真菌产生的生物碱可以有效地满足产生天然化合物的需求, 同时又不破坏有限的植物资源.2.2 植物内生真菌产生的新生物碱可以作为先导化合物开发新型药物从新产生的生物碱可以发现, 它们具有很好的生物活性. 所以它们可以作为先导化合物开发出新的抗肿瘤、抗病毒、抗生素等药物; 同时某些具有抗植物病原菌活性的生物碱还可以开发成新型的天然农药, 以替代目前大量使用的合成农药, 而避免环境的污染.综上, 植物内生真菌产生的生物碱具有非常重要的潜在应用价值.1190有机化学V ol. 29, 20092.3 植物内生真菌生物碱研究过程中存在的问题和困难尽管植物内生真菌可以产生大量的结构新颖、活性多样的生物碱, 但是仍然有许多问题亟待解决. 首先植物内生真菌产生的次生代谢产物种类繁多, 这就使得分离和纯化十分困难; 其次植物内生真菌产生的生物碱含量非常低, 使得其进一步的研究和应用受到限制, 如一些生物碱因其分离所得到的量过少而无法完成结构测定和活性测试研究.3 展望植物内生真菌产生的生物碱不仅结构多样而且具有很强的生物活性. 可以说植物内生真菌已经成为生物碱的重要来源, 但是目前所研究开发的植物内生真菌仅仅是个开始, 还有许许多多的植物内生真菌资源等待我们的开发. 随着时间的推移, 研究的深入, 相信许多能够产生生物碱的内生真菌将被发现, 同时许多结构新颖、活性很强的生物碱也将被发现. 相信植物内生真菌未来必将成为获得活性生物碱的有效途径之一. 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长春花生物碱生物合成途径中关键步骤与代谢调控研究进展

［］ ’ ; 种已得到鉴定。
多灵，或者转化成它波宁—文多灵途径中的中间产物是一种
［D ］可探讨的方法。J 等人将长春花毛状根克隆体 L 8 4 & @ K0 F M ? 9 ? ’通过连续几代增加光周期和减少外源性糖的实验中培养
< 4 & $在毛状根培养中发现洛克新碱和 8 = , 8 4 > > , $ 7 $ & 的联合产量是它波宁的: 倍，它明显地表明了它波宁从 ! ’ . 它波宁文多灵这条途径中流出而转向了洛克新碱和 ? 。< ，而在 8 = , 8 4 > > , $ 7 $ & 4 & $在该实验中还发现了4 @ 2 4 > > $ & 以往的细胞培养及毛状根培养中均未发现。 4 @ 2 4 > > $ & -是文多灵的同功部位甲基化的类似物。它表明在它波宁文多 ? 灵途径中与 A 甲基转移酶相关的酶可能存在，但检测表明 ? 甲基化的前体去乙酰文多灵，从它波宁到并没有文多灵 A ? 文多灵途径中的前两种复合物 ’ 羟基它波宁与 ’ 甲氧它 9 ? 9 ? 波宁也没有检测到。这两种复合物的缺失可能是由于缺乏
［收稿日期］ + " " $ ) " * ) $ D ［基金项目］重庆市科委攻关项目资助（） D ’ % " , #
图$ 长春花吲哚生物碱生物合成途径简化图
注：双箭头线表示多步反应；单线箭头表示单一酶催化的反应；虚线表示不清楚步骤
牛儿醇在
牛儿醇$ 羟化酶 " )
" 限速步骤鉴定［" ］等人认为类萜途径比色胺的形成更有限，推 H 1 < : 2 1$

海鞘抗肿瘤生物碱类物质研究最新进展

海鞘抗肿瘤生物碱类物质研究最新进展摘要：近几年，从世界各地采集的海鞘中发现了许多结构新颖的生物碱类物质，本文主要按化学结构介绍海鞘中抗肿瘤活性成分的研究概况，并涉及有关的生理活性结果。

关键词：海鞘；抗肿瘤；生物碱海鞘(Ascidians)，属于脊索动物门(Chordates)，尾索动物亚门(Urochordata)，海鞘纲(Ascidiacea)。

自20世纪80年代以来，从海鞘中发现了许多具有抗肿瘤、抗病毒、抗微生物以及免疫调节等生理活性的物质，尤其以抗肿瘤活性物质最为引人注目，海鞘化学成分的研究逐渐成为海洋天然产物研究的热点之一。

生物碱是一类重要天然有机化合物，许多生物碱，如秋水仙碱、喜树碱等，已用于临床并取得了很好的疗效，因此生物碱研究一直是天然产物化学的重要研究领域之一。

目前，从世界各地采集的海鞘中已发现许多结构新颖的生物碱类物质，且大多显示出特殊的生理活性，现就近年来发现的具有抗肿瘤活性的海鞘生物碱类物质按结构分类进行综述。

1 吲哚衍生物类生物碱1.1 Pibocin BPibocin B2001年，从远东海鞘Eudistoma sp.中分离到第一种N—O—甲基吲哚类生物碱Pibocin B，即(8)-2-溴—N—O—甲基-6，8-二甲基麦角灵，分子式为C 17H 21N2OBr。

Pibocin B对小鼠艾氏腹水癌细胞有细胞毒作用，ED50值为25 μg/mL［1］。

1.2 N-甲基化-咔啉生物碱2001年，从帕劳群岛Sias Tunnel采集的海鞘Eudistoma gilboverde中分离到3种N-甲基化-咔啉吲哚类生物碱2-methyleudistomin D、2-methyleudistomin J和14-methyleudistomidin C［1］，分子式分别为C 12H 10N2O3Br、C 12H 10N2O3Br和C 16H 18N3OBrS。

这三种化合物作用于人黑色素瘤细胞LOX、卵巢癌细胞OVCAR-3、结肠癌细胞COLO-205和白血病细胞MOLT-4，均表现出一定的抗肿瘤活性，尤以14-methyleudistomidin C活性最强。

生物碱的生物合成及功能研究

生物碱的生物合成及功能研究生物碱是一类有机生物活性化合物，具有广泛的药理活性和生物学功能，广泛分布于植物、昆虫、真菌等生物种类中。

其化学结构多样，但通常都含有环状亚硝基（pyrrolic nitrogen）和/或氮杂环（heterocyclic nitrogen）结构，具有强烈的碱性。

在植物中，生物碱往往作为一种自我保护机制，用来防御外来侵害，如避免被食草动物破坏或抵御各种真菌、病毒和细菌的侵袭。

生物碱的生物合成方式多样，但通常都是通过生化途径在细胞内合成完成的。

在植物中，生物碱的生物合成主要涉及电子供体和电子受体的转移，包括从糖酸、葡萄糖、丙酮酸等原料中通过甲基转移、氧还原、环化等反应形成不同类型的生物碱。

其中，生物碱类对氨基酸的合成为一类重要的生物合成途径。

例如，植物色素类物质芸香素、羟基苄基异喹啉（HBOA）以及同系物甲基紫杉醇（Taxol）等化合物的合成都与氨基酸苏氨酸的代谢有关。

研究表明，生物碱在多种方面都具有重要的生物学意义。

其中，生物碱的药理活性是人们关注的一个热点领域。

已经发现多种生物碱具有抗肿瘤、抗白血病、抗结核、抗病毒等药理活性，并在生物化学药物和中药材开发中得到广泛应用。

此外，生物碱在植物生长和发展、植物与害虫之间的相互作用、植物与微生物之间的互动等方面都发挥着非常重要和多样化的作用。

近年来，生物碱生物合成和功能的研究取得了不小的进展。

例如，研究人员通过对生物碱生物合成的途径及其调控机制的深入了解，已经成功地筛选出多种潜在的生物合成酶和基因，并对其进行了详细的研究和分析。

此外，研究人员还发现了一些新型生物碱合成途径和新型的生物碱分子，为更深入地探究生物碱的生物合成及其功能提供了必要的数据基础。

在未来，生物碱分子及其生物学功能的研究将有很大的发展空间。

随着研究手段的不断更新和技术的不断提高，我们有理由相信，生物碱将会在生化、药学、植物生长发育、农业、生态等方面发挥越来越重要的作用。

药物化学中的生物碱类药物合成研究

药物化学中的生物碱类药物合成研究在中药化学领域中，生物碱类药物合成研究一直是一个备受关注的课题。

生物碱类药物是从天然植物或动物中提取的，具有丰富的药理活性。

他们被广泛应用于传统药物和现代药物研究中。

本文将介绍药物化学中的生物碱类药物合成研究的重要性、方法和进展。

一、引言生物碱类药物是一类含有含氮碱性结构的天然产物，具有广泛的药用活性。

它们在植物和动物的生长与发育中起着重要的作用。

由于其丰富的药理活性和重要的临床应用，研究人员一直致力于开发合成这类药物的方法。

二、生物碱类药物的合成方法2.1 生物转化法生物转化法是一种常见的生物碱类药物合成方法。

通过利用微生物或酶的代谢能力，将一些常见的化合物转化为具有药理活性的生物碱类物质。

这种方法具有高效、环境友好等优点。

2.2 化学合成法化学合成法是合成生物碱类药物的常用方法之一。

通过有机合成的手段，利用已知的化合物或中间体，经过一系列的反应步骤，构建目标化合物的骨架。

这种方法可以灵活地设计药物结构，可以合成大量的结构复杂的生物碱类药物。

三、生物碱类药物合成研究进展3.1 生物碱类药物的合成路线研究近年来，研究人员提出了许多新颖的合成路线，以实现高效、环保的生物碱类药物的合成。

这些新的合成路线结合了生物转化和化学合成的方法，可以合成复杂结构的生物碱类化合物。

3.2 新型催化剂在生物碱类药物合成中的应用催化剂在化学合成中起到至关重要的作用。

在生物碱类药物合成研究中，许多新型催化剂被成功地应用于复杂合成反应中。

这些催化剂能够提高反应的效率和选择性，为合成生物碱类药物提供了新的思路。

四、案例分析4.1 阿托品的合成阿托品是一种药理活性极强的生物碱类药物，广泛用于眼科和神经科学领域。

研究人员通过化学合成的方法成功地合成了阿托品，并取得了显著的突破。

4.2 吗啡的合成吗啡是一种重要的镇痛药物，在临床上有广泛的应用。

通过合成方法成功合成吗啡，并优化了合成路线，提高了产率和选择性。

阿朴菲类生物碱合成-概述说明以及解释

阿朴菲类生物碱合成-概述说明以及解释1.引言1.1 概述阿朴菲类生物碱是一类在天然植物和动物体内广泛存在的次生代谢产物，具有重要的药理活性和生物活性。

这类生物碱在医药领域具有广泛的应用前景，被广泛研究和关注。

阿朴菲类生物碱分子结构独特，含有多个环和官能团，拥有广泛的生物学活性，例如抗肿瘤、抗菌、抗炎、心血管活性等，因此受到了广泛的研究关注。

阿朴菲类生物碱合成的研究已经取得了显著的进展，通过合成或半合成的方法，可以得到丰富的阿朴菲类生物碱样品，从而为进一步研究其生物学活性和药理机制提供了重要的工具和材料。

然而，阿朴菲类生物碱的合成方法在过去十多年中取得了突破性的进展，但仍然存在一些挑战和困难。

这些困难主要包括高度复杂的结构、多步反应的合成路径以及低产率等。

因此，为了克服这些挑战，研究人员一直在寻求新的、高效的合成策略和合成方法。

通过深入研究阿朴菲类生物碱的合成方法，我们可以更好地了解其结构与活性之间的关系，为合成具有更好活性和选择性的生物碱提供理论基础。

此外，阿朴菲类生物碱合成的研究还为新药物的发现和药物开发提供了新思路和新途径。

对于药物研究人员和有机化学家来说，深入探索阿朴菲类生物碱的合成机制和反应途径，有助于为药物研发提供新的方向和策略。

本文将着重介绍阿朴菲类生物碱的定义和特点，以及其合成方法的研究进展和挑战。

通过阐述阿朴菲类生物碱合成的意义和应用，可以更好地理解其在医药领域的潜在价值和发展前景。

最后，本文将对未来阿朴菲类生物碱合成研究的发展方向进行探讨，以期为相关领域的研究工作提供一定的参考和启示。

1.2 文章结构文章结构部分的内容如下：本文将分为引言、正文和结论三个部分。

首先在引言部分，将简要概述阿朴菲类生物碱的研究背景和重要性，并介绍本文的结构。

接着在正文部分，将详细探讨阿朴菲类生物碱的定义、特点以及其合成方法。

其中，2.1节将介绍阿朴菲类生物碱的定义和特点，包括其化学结构特征、生物活性以及生物合成途径等内容。

石松类生物碱成分研究的新进展

1.3 Lycodine型新生物碱
具有强效、低毒、高选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性的石杉碱甲属于lycopodine这一类型。2004年以来新发现的84种石松生物碱中10种为lycopodine型(表3,图4,化合物50-59)。huperzinine C(55)为一具有三环结构的新lycodine型生物碱[39]。Comp lanadine B(58)为lycodine型二聚体,由6-oxo lycodine的C-1与lycodine的C -2相连[27]。
石松类生物碱成分研究的新进展
陈业高;刘怡君;蒋金和;刘波
【摘要】石松生物碱结构多变且具有复杂的多环骨架,该类生物碱奇特的多环结构使其成为化学和生物合成研究的热点之一.我国科学家从民间草药蛇足石杉中分得具有强效、低毒、高选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性的石杉碱甲,引起世界各国科学家的广泛注意.最近的关于石松生物碱的综述是由Ma和Gang于2004年报道的,文章对1994到2004年间石松生物碱的研究进行了概括.其后又有从17种石松类植物中分离到84个新的石松生物碱报道,其中16个是骨架新颖的新生物碱.由此,文章对这些新生物碱的结构分类和生物活性进行了综述.
【正文语种】中文
【中图分类】O629.3
石松类生物碱(Lycopodium alkaloids)是从蕨类植物石松(Lycopodium japonicum)和其近缘植物中分得的结构类似,具有相同生源的一类结构奇特且骨架变化多样的生物碱[1-3]。石松类植物主要是石松科(Lycopodiaceae)和石杉科(Huperziaceae)的蕨类植物。其中,石松科植物共9属,全球广布,我国有6属,为石松属(Lycopod ium)、小石松属(Lycopodiella)、拟小石松属(Pseudo lycopodiella)、垂穗石松属(Palhinhaea)、扁枝石松属(Diphasiastrum)和藤石松属(Lycopodiastrum);石杉科植物共2属,为石杉属(Huperzia)和马尾杉属(Ph legmariurus),广布于热带和亚热带,在我国主产西南、华南、东北、西北和华东地区[4-5]。石松类植物中的许多种为民间传统植物药,多用于治疗风湿疼痛、肌肉痉挛、跌打损伤、疮痈肿毒、灭虱、虫,并治毒蛇咬伤[6]。重要药用植物有蛇足石杉(Huperzia serra ta=Lycopodium serratum)、石松、垂穗石松(Palhnhaea cernua=Lycopodium cernuum)、藤石松(Lycopod iastrum casuarinoides=Lycopodium casuarinoides)和金丝条马尾杉(Phlegm ariurus fargesii=Lycopodium fargesii)等。石松类植物特征成分为生物碱和serrratene型三萜[7-8]。上世纪八十年代,我国科学家从蛇足石杉中分得具有强效、低毒、高选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性的生物碱石杉碱甲(huperzine A,1a,图1),引起世界各国科学家的广泛注意[2,9]。临床试验研究表明石杉碱甲对治疗重症肌无力和早老性痴呆有显著疗效,被国际上列为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂之一,是近年来广为瞩目的天然药物成分。为了寻找新的活性成分,国内外学者对石松类生物碱的合成、活性、石杉碱甲结构改造和活性、蛇足石杉和类似植物等成分的分离鉴定进行了大量研究,发表了多篇高水平学术论文。其中植物化学成分的分离鉴定得到了许多结构奇特且具有较好活性的生物碱,也使石松类生物碱的研究成为国际天然药物化学界一道靓丽的风景线。加拿大著名化学家Ayer等总结了1994年以前发表的120个石松类生物碱[1],我国马晓强等总结了1994-2004年之间发表的83个新石松类生物碱[2]。2004年至今,国内外对石松类植物的研究又发现新的生物碱84个,其中新奇骨架生物碱16个。由此,本文对这些新结构生物碱的结构和活性研究进展进行综述。

七步合成生物碱

七步，合成生物碱生物碱millingtonine是由日本科学家Yamasaki团队于1996年从印度软木树中分离得到的，分离出来时便是一对非对映异构体混合物，具有全新的骨架。

从结构来看，抛开糖苷，其余碳环骨架可以看作是两个从莽草酸衍生的C6C2单元通过一个从鸟氨酸衍生的C4N单元连接在一起形成的（Scheme1）。

但目前还没有可能的生源合成假说报道，包括在分离文献中，也没有提及这样一个C4N单元插入到两个C6C2单元的机理。

全合成生物碱millingtonine，只需7步Scheme1.图片来源：Wiley2012年，Ley、Kirschning和Baxendale曾经合作完成了millingtonine的全合成，从已知化合物出发，总共用了12步，以6.2%的总收率制备了毫克级的最终产品。

但是，这一路线中几乎每一步的中间体都极易发生重排反应，给合成造成了诸多不便。

如果能从生源合成假说中得到启发，则有可能发展一种全新的、步骤经济性的合成策略来高效地合成生物碱millingtonine。

英国爱丁堡大学化学系的Andrew wrence团队正是基于这样的考虑，从生源合成假说中得到启发，利用仿生合成的策略，7步高效地完成了millingtonin的全合成，并且合成出了可能的天然产物dia-Millingtonin，以预测甚至指导天然产物的分离。

（Total Synthesis of Millingtonine.Angew.Chem.Int.Ed.,2016,DOI:10.1002/anie.201602869）全合成生物碱millingtonine，只需7步Scheme2.图片来源：Wiley在Lawrence的设想中，从简单的二胺化合物2出发，经由不同的官能团化，则可以实现一系列天然产物的合成。

例如二胺化合物2从途径1出发，氧化脱芳构化形成亚胺化合物8，水解得到化合物3，分子内Michael再二聚就可以得到rengyolone(4)、incarviditone(5)、incarvilleatone(6)等天然产物。